Revisión sistemática y metaanálisis sobre efectos de la trimetazidina sobre la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida y resultados clínicos asociados

 Investigadores holandeses realizaron un metaanálisis para evaluar los efectos de la trimetazidina en pacientes con Insuficiencia cardíaca con Fey reducida (ICFEr) y publicaron 

sus resultados y conclusiones en la edición del 8 de mayo de 2024 del Open Heart*.

Las mismas serán hoy tratadas en la NOTICIA DEL DÍA

Para introducir el tema, los autores señalan que la insuficiencia cardíaca (IC) es una afección común, incapacitante y letal, con importantes implicaciones sociales, incluida una alta carga de morbilidad y los costos médicos asociados.

Agregan que un análisis reciente demostró que el riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca a lo largo de la vida ha aumentado a uno de cada cuatro individuos y, con una población que envejece, se espera que la prevalencia de la insuficiencia cardíaca aumente aún más. 

Si bien se han logrado avances considerables en su tratamiento en las últimas décadas, el riesgo residual sigue siendo inaceptablemente alto para la IC con fracción de eyección preservada (ICFEp), que representa la mitad de todos los casos nuevos de IC. 

La situación es aún más apremiante, ya que las opciones terapéuticas son limitadas y, por tanto, son necesarios nuevos tratamientos adicionales. ¹

Actualmente, el tratamiento médico en la IC se centra en la sobreactivación neurohormonal, un mecanismo compensatorio para mantener la homeostasis hemodinámica a corto plazo, pero que se vuelve perjudicial a largo plazo.

La hipótesis del agotamiento de energía amplía esta visión en la insuficiencia cardíaca, sugiriendo que el corazón que falla experimenta un déficit de energía debido a una capacidad oxidativa mitocondrial deteriorada.

Las investigaciones han encontrado un estado de energía miocárdica alterado tanto en la HFrEF como en la HFpEF.

Por lo tanto, surge la hipótesis que los medicamentos que modificaran el metabolismo cardíaco pudieran ser beneficiosos. 

La trimetazidina, un fármaco que se utiliza actualmente para el tratamiento de la angina de pecho, inhibe parcialmente la β-oxidación de los ácidos grasos mitocondriales.

Por lo tanto, aumenta concomitantemente la oxidación de la glucosa, lo que mejora la producción de energía en el corazón. 

Como resultado, se pueden producir más unidades de ATP por mol de oxígeno, mejorando la eficiencia mitocondrial.

Varios ensayos pequeños han sugerido efectos clínicos positivos de la trimetazidina. 

Además, está disponible a bajo costo y tiene un perfil farmacológico favorable.

Los efectos secundarios, como los temblores, se reconocen fácilmente y desaparecen al suspender su uso. 

Su seguridad ha sido probada en ancianos y en pacientes con insuficiencia renal, hasta una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) de 30 ml/min/1,73 m 2 . 

Con simples ajustes de dosis, se puede utilizar en rangos de eGFR incluso más bajos.

Además, si bien el aumento de la dosis de la medicación actual para la IC con frecuencia se ve obstaculizada por sus efectos (secundarios) hemodinámicos, tales efectos no existen con la trimetazidina. 

Por tanto, podría servir como un interesante coadyuvante terapéutico en la IC.

Revisiones sistemáticas anteriores han explorado su uso en la insuficiencia cardíaca, pero hasta ahora han ignorado en su mayoría la literatura no inglesa. 

Además, las revisiones pueden estar fechadas y/o haber evaluado solo un subgrupo o criterio de valoración clínico en particular.

En esta revisión sistemática, el objetivo de los autores de los Países Bajos fue resumir exhaustivamente toda la evidencia clínica disponible sobre el tratamiento con trimetazidina en la insuficiencia cardíaca, centrándose en la mortalidad (cardiovascular), las hospitalizaciones debidas a su causa, la capacidad funcional (clase funcional de la New York Heart Association (NYHA), la distancia de caminata de 6 minutos). , 6MWD), ls calidad de vida (QoL) y la seguridad/tolerabilidad.

En consecuencia se realizaron búsquedas en Medline/PubMed, Embase, Cochrane CENTRAL y ClinicalTrials.gov para identificar estudios relevantes.

De 213 registros, se incluyeron 28 estudios (que contienen 2552 pacientes únicos), que aleatorizaron casi exclusivamente a pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (ICFEr). 

Los estudios fueron relativamente pequeños (tamaño medio del estudio: N=58) y de corta duración (seguimiento medio: 6 meses), y la mayoría (68%) fueron abiertos.

Se encontró que la trimetazidina en la IC-FEr disminuyó significativamente la mortalidad cardiovascular (OR 0,33; IC del 95%: 0,21 a 0,53) y las hospitalizaciones por IC (OR 0,42; IC del 95%: 0,29 a 0,60). 

Además, mejoró la clase funcional (New York Heart Association) (diferencia de medias: −0,44 (IC del 95 %: −0,49 a −0,39), la distancia de caminata de 6 minutos (diferencia de medias: +109 m (IC del 95 %: 105 a 114 m) y la calidad de vida (diferencia de medias estandarizada: +0,52 (IC del 95%: 0,32 a 0,71). 

Se observó un patrón similar de efectos tanto para la miocardiopatía isquémica como para la no isquémica.

Hasta donde se sabe, esta fue la revisión sistemática más completa del efecto de la trimetazidina en la insuficiencia cardíaca en criterios de valoración clínicamente relevantes. 

Casi todos los estudios se realizaron en pacientes con HFrEF. 

Se descubrió que la trimetazidina en la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida fue bien tolerada y se asoció con una merma significativa de la mortalidad cardiovascular, las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca y una mejora en la clase funcional de la NYHA, la 6MWD y la calidad de vida. 

Fue beneficiosa tanto en pacientes con miocardiopatía isquémica como no isquémica. 

Su efecto clínico en la HFpEF fue neutral.

En el pasado, revisiones sistemáticas han examinado los efectos de la trimetazidina en la insuficiencia cardíaca.

Sin embargo, hubo un enfoque en criterios de valoración sustitutos (p. ej., biomarcadores de FEVI o IC/péptido natriurético tipo pro b N-terminal o NT-proBNP), y se incluyeron como máximo 11 estudios centrados en criterios de valoración clínicamente relevantes. 

Con los 28 estudios incluidos en esta revisión sistemática, se reunieron entre 2 y 3 veces la cantidad de evidencia clínica disponible anteriormente, y 15 estudios no se incluyeron en revisiones sistemáticas anteriores. 

Esto fue en parte el resultado de la inclusión de literatura no inglesa y estudios más recientes (incluido un nuevo estudio sobre HFpEF). 

Como resultado, la solidez de los hallazgos mejoró en todos los criterios de valoración clínicos estudiados.

Con excepción de dos, todos los estudios se centraron en el efecto de la trimetazidina en la HFrEF. 

Además de eso, los dos estudios sin HFrEF fueron neutrales.

Como los datos de los participantes individuales de los estudios seleccionados no estaban disponibles y faltaba información granular sobre las características de los pacientes (p. ej., edad, sexo, diabetes, función renal crónica, obesidad), algunos de los análisis de subgrupos predefinidos no fueron factibles. 

Por tanto, es prudente sacar conclusiones teniendo en cuenta estas limitaciones.

Es tranquilizador que los cinco parámetros clínicos apunten en la misma dirección, lo que sugiere un beneficio clínico de la trimetazidina en la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida. 

No obstante, hay algunas notas críticas que hacer.

En primer lugar, las conclusiones se basan en una colección de pequeños estudios con un seguimiento breve, en su mayoría de diseño abierto. 

Las recomendaciones de las guías para las intervenciones médicas en la insuficiencia cardíaca generalmente se basan en los hallazgos de más de un ECA grande que reclutó a un par de miles de pacientes con un seguimiento de varios años.

Es importante señalar que el tratamiento de base para la insuficiencia cardíaca utilizado en la mayoría de los estudios incluidos se limitó principalmente a betabloqueantes e inhibidores de la ECA únicamente. 

El efecto real de la trimetazidina puede ser menor en comparación con la terapia de base «moderna» para la insuficiencia cardíaca.

Un estudio mecanicista reciente cuestionó la importancia de la oxidación de la glucosa sobre la oxidación de los ácidos grasos.

Watson et al demostraron que la energía miocárdica en pacientes con HFrEF no isquémica era mejor con la infusión de intralípidos en comparación con las infusiones de glucosa/insulina. 

Otro estudio mecanicista ha demostrado que existe una diferencia sustancial en la (in)flexibilidad del combustible miocárdico en la HFrEF versus la HFrEF, lo que puede explicar el mayor efecto clínico de la trimetazidina en la HFrEF que en la HFpEF.

En conjunto, si bien las observaciones del ensayo parecen prometedoras, aún sería demasiado pronto para utilizar de forma rutinaria la trimetazidina como tratamiento complementario de la insuficiencia cardíaca en la práctica clínica. 

Además, lo más probable es que los tamaños del efecto estén tremendamente sobreestimados. 

Un HR de ~0,8 ya puede ser clínicamente relevante y puede ser más realista que el OR estimado actualmente de 0,33 en mortalidad cardiovascular, entre otros. 

Además, la heterogeneidad en los metaanálisis de todos los criterios de valoración clínicos de interés, excepto las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca, fue de grande a muy grande. 

Las correlaciones negativas entre los valores iniciales y el tamaño del efecto pueden sugerir un «efecto techo» (efecto menor en pacientes menos enfermos); sin embargo, las diferencias en los valores iniciales explican sólo parcialmente la heterogeneidad. 

La suma de resultados de estudios heterogéneos conlleva una mayor incertidumbre. 

Por lo tanto, aunque los autores se inclinan a estar de acuerdo con el efecto direccional consistente de la trimetazidina en los diferentes criterios de valoración clínicos, deben abordarse los tamaños del efecto observados en estos análisis con precaución e incluso escepticismo.

No se encontraron pruebas de sesgo de publicación. 

La asimetría en el gráfico en embudo sobre la mortalidad no es preocupante, ya que sugiere que pueden faltar estudios con efectos de tratamiento aún más pronunciados. 

De manera similar, separar los estudios con bajo riesgo de sesgo versus algunos con cierta preocupación/alto no afectó las conclusiones generales. 

Si se observó una interacción, el efecto de la trimetazidina fue aún más pronunciado en los estudios con bajo riesgo de sesgo (es decir, mortalidad) o aún permaneció significativo (es decir, 6MWD). 

Se observaron patrones similares al separar los estudios en miocardiopatía isquémica versus no isquémica. 

Cabe señalar que, con el bajo número de estudios sobre miocardiopatía no isquémica, no se pudo evaluar formalmente la interacción para determinar la mortalidad y la 6MWD, y el efecto de la trimetazidina puede verse atenuado para la clase funcional de la NYHA (aunque aún mejora significativamente). 

El análisis de exclusión en caso de valores atípicos (6MWD, QoL) tampoco alteró los resultados. 

Manifiestan que los hallazgos son suficientemente sólidos después de realizar varios análisis de sensibilidad.

En conclusión, la trimetazidina podría ofrecer beneficios clínicos en la HFrEF, tanto en la miocardiopatía isquémica como en la no isquémica, mientras que los datos para la HFpEF y la miocardiopatía hipertrófica son limitados. 

Sin embargo, esta observación se basó en múltiples ensayos clínicos pequeños, en su mayoría estudios abiertos. 

Por lo tanto, todavía no es posible recomendar el uso rutinario de trimetazidina. 

Dado su perfil farmacológico favorable y su costo relativamente bajo, los autores sugieren un gran ECA de fase III pragmático (todos los interesados) en la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección para evaluar si la trimetazidina tiene un papel en el tratamiento médico de la insuficiencia cardíaca.

• Nassiri S, Van de Bovenkamp AA, Remmelzwaal S, Sorea O, de Man F, Handoko ML. Effects of trimetazidine on heart failure with reduced ejection fraction and associated clinical outcomes: a systematic review and meta-analysis. Open Heart. 2024 May 8;11(1):e002579. doi: 10.1136/openhrt-2023-002579. PMID: 38719498; PMCID: PMC11086535.

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