Efectos del alirocumab sobre la función endotelial y la aterosclerosis coronaria en el infarto de miocardio
Investigadores pertenecientes a instituciones médicas de Suiza, Dinamarca y Austria realizaron un subestudio del ensayo clínico randomizado PACMAN-AMI y publicaron sus resultados y conclusiones en la edición de mayo de 2024 de Atherosclerosis tendiente a analizar los efectos del anticuerpo monoclonal alirocumab sobre la función endotelial y la aterosclerosis coronaria en pacientes con infarto agudo de miocardio*.
Durante la segunda jornada del Congreso ACC22 el Dr. Lorenz Raber presentó los resultados del estudio PACMAN-AMI estudio aleatorizado que buscó determinar el efecto de la adición de alirocumab al tratamiento con estatinas de alta intensidad en las características de las placas coronarias de las arterias no responsables del infarto evaluadas mediante imágenes intracoronarias multimodales seriadas.
Para introducir el tema objetivo de su estudio, los autores manifestaron que el endotelio vascular juega un papel clave en la patogénesis de la aterosclerosis y que su deterioro precede al desarrollo de alteraciones ateroscleróticas estructurales que posteriormente se manifiestan con la enfermedad cardiovascular.
La dilatación mediada por flujo (FMD por sus siglas en inglés de flow mediated dilation) permite evaluar la función dependiente del endotelio vascular sistémico y se considera el “estándar de oro” para la evaluación no invasiva de la función endotelial.
La dilatación mediada por flujo de la arteria braquial es un proceso endotelio-dependiente, que refleja la relajación del conducto arterial como resultado de la tensión de cizalladura aplicada en la pared vascular por el aumento del flujo sanguíneo.
El valor pronóstico de la FMD para los resultados cardiovasculares se ha demostrado en varios metaanálisis con una reducción del riesgo cardiovascular relativo agrupado del 8 al 13 % por cada aumento del 1 % en la FMD.
Por otro lado, las estatinas, además de reducir el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), tienen efectos pleiotrópicos, que incluyen propiedades antiinflamatorias y efectos positivos sobre la función endotelial.
Como tal, se ha demostrado en varios estudios en sujetos con mayor riesgo de enfermedad aterosclerótica manifiesta, que la FMD mejora con la terapia con estatinas, relacionado con una mayor biodisponibilidad del óxido nítrico.
Los inhibidores de PCSK9 reducen el colesterol LDL mediante la regulación positiva de los receptores hepáticos de colesterol LDL y mejoran los resultados cardiovasculares.
PCSK9 es una proteína enzimática presente en la sangre con actividad endoproteasa.
Tiene un papel muy importante en la regulación del metabolismo del colesterol.
El nombre es un acrónimo de su denominación en inglés, es decir proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9
El conjunto de evidencias sobre los posibles efectos pleiotrópicos de la PCSK9, especialmente su participación en los procesos inflamatorios y oxidativos, está aumentando.
Algunos estudios pequeños observaron una mejora de la FMD después del tratamiento a corto plazo con inhibidores de PCSK9 en pacientes con síndromes coronarios crónicos (SCC), diabetes mellitus y la hipercolesterolemia familiar.
Sin embargo, nunca se ha investigado el efecto de la inhibición de PCSK9 sobre la FMD entre los pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM).
Además, se desconoce la asociación entre la FMD de la arteria braquial y la extensión de la aterosclerosis coronaria según las imágenes intracoronarias y la regresión/progresión de la aterosclerosis.
Por lo tanto, como un subestudio preespecificado del ensayo controlado aleatorizado PACMAN-AMI (anticuerpo PCSK9 AliroCuMab sobre la aterosclerosis coronaria en pacientes con infarto agudo de miocardio), el objetivo de los autores fue evaluar el efecto del inhibidor de PCSK9 alirocumab agregado a la terapia con estatinas de alta intensidad con rosuvastatina sobre la FMD, así como la asociación entre la FMD y la extensión y estabilidad de la aterosclerosis coronaria en imágenes intracoronarias multimodales y la regresión/progresión de la aterosclerosis en pacientes con IAM a lo largo de 1 año.
Alirocumab es un medicamento indicado en el tratamiento de las hiperlipemias.
Es un anticuerpo monoclonal que actúa uniéndose a la proteína PCSK9.
Pertenece a un nuevo grupo de medicamentos hipolipemiantes llamados inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9
Sintetizando lo expresado hasta aquí, es dable subrayar que se desconocen los efectos de los inhibidores de la proteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) sobre la función endotelial evaluada mediante dilatación mediada por flujo (FMD) en pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM).
Por lo tanto, el objetivo fue investigar los efectos del inhibidor de PCSK9 alirocumab agregado a estatinas de alta intensidad sobre la FMD y su asociación con la aterosclerosis coronaria en arterias no relacionadas con el infarto mediante ecografía intravascular intracoronaria (IVUS por sus siglas en inglés de intracoronary intravascular ultrasound), espectroscopia de infrarrojo cercano (NIRS por sus siglas en inglés de near-infrared spectroscopy) y tomografía de coherencia óptica (OCT por sus siglas en inglés de optical coherence tomography).
Se trató de un subestudio preespecificado entre pacientes reclutados en el Hospital Universitario de Berna, Suiza, para el ensayo PACMAN-AMI, aleatorizado, controlado y doble ciego, que comparó los efectos de alirocumab 150 mg quincenal frente a placebo añadido a rosuvastatina.
Se midió la FMD de la arteria braquial a las 4 y 52 semanas, y se obtuvieron imágenes intracoronarias al inicio y a las 52 semanas.
Así, PACMAN-AMI FMD representó el estudio preespecificado más grande para evaluar los efectos de la terapia intensiva de reducción de lípidos con el inhibidor de PCSK9 alirocumab agregado a la terapia de estatinas de alta intensidad con rosuvastatina sobre FMD.
Los autores admitieron que hasta donde supieron, fue el primer ensayo realizado en una población con IAM y el primer estudio para investigar la asociación entre FMD y la extensión y estabilidad de la aterosclerosis coronaria evaluada con imágenes intracoronarias multimodales en dos arterias coronarias no relacionadas con el infarto.
Los hallazgos sobresalientes del estudio pudieron resumirse de la siguiente manera:
1) En una población con IAM, 52 semanas de terapia médica preventiva secundaria llevaron a una mejora significativa en la función endotelial evaluada por FMD.
Sin embargo, la adición de un inhibidor de PCSK9 a la terapia de estatinas de alta intensidad no resultó en efectos beneficiosos adicionales sobre FMD.
2) Hubo una asociación significativa entre la carga de placa coronaria evaluada por IVUS intracoronaria y la FMD de la arteria braquial al inicio, y una tendencia hacia una asociación entre los cambios en la carga de placa y la FMD a lo largo de 52 semanas.
3) No se observaron asociaciones significativas entre la FMD y la carga lipídica coronaria evaluada por NIRS o el espesor de la capa fibrosa evaluada por OCT al inicio y los respectivos cambios a lo largo de 52 semanas.
Asimismo, la inflamación es un factor importante en la formación, progresión y vulnerabilidad de la placa aterosclerótica y sus eventos cardiovasculares asociados
Se ha demostrado que la reducción de la inflamación mediante el inhibidor de interleucina 1 canakinumab reduce con éxito los eventos cardiovasculares posteriores al infarto de miocardio, aunque a costa de una mayor incidencia de infecciones fatales o sepsis.
Por lo tanto, los agentes que mitigan los procesos inflamatorios en la pared arterial son un objetivo de tratamiento interesante y prometedor en las enfermedades cardiovasculares.
La inflamación vascular crónica induce disfunción endotelial, y, dado que la evidencia de estudios in vitro, murinos y humanos limitados sobre los posibles efectos pleiotrópicos independientes del LDL-C de PCSK9 en los procesos inflamatorios y oxidativos está aumentando, se investigaron los efectos de los inhibidores de PCSK9 en la función endotelial evaluada por FMD.
Los autores no observaron ninguna mejora de FMD en el grupo de tratamiento con alirocumab en comparación con el grupo de tratamiento con placebo.
Sin embargo, a diferencia de las estatinas, el papel clínico de los inhibidores de PCSK9 en la patogénesis de la aterosclerosis, más allá de su papel clave en el metabolismo de los lípidos, aún queda por determinar.
Por ejemplo, los inhibidores de PCSK9 no tienen efecto sobre el marcador inflamatorio proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCR-as o hs-CRP por sus siglas en inglés).
En consonancia con esta observación previa, en el presente estudio a las 52 semanas los valores de PCR-as fueron similares en ambos grupos.
En consonancia con la evidencia observacional previa sobre pacientes con CCS (por sus siglas en inglés de chronic coronary syndromes) y la hipercolesterolemia familiar, se observó una mejoría de la FMD a lo largo de 52 semanas de terapia médica de prevención secundaria que incluía rosuvastatina de alta intensidad en todos los pacientes.
Sin embargo, el efecto beneficioso no estuvo relacionado con el tratamiento con inhibidores de PCSK9, ya que la rosuvastatina sola mostró una mejoría similar de la FMD en el grupo de control.
En consonancia con estos hallazgos, otros pequeños estudios observacionales mostraron que el tratamiento con alirocumab, añadido a la terapia máxima tolerada para reducir los lípidos, no mejoró la FMD en pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida y colesterol LDL elevado.
Esto contrastó con los hallazgos de un pequeño ensayo clínico aleatorizado realizado por Sposito et al., donde se observó una mayor mejoría en la FMD después de 4 meses de tratamiento con el inhibidor de PCSK9 evolocumab añadido a la terapia de base del transportador de sodio-glucosa-2 con empagliflozina (n = 55) en comparación con empagliflozina sola (n = 55) entre pacientes con diabetes mellitus tipo 2.
En otro ensayo clínico randomizado de Rehberger et al., pacientes al menos 6 meses después de un infarto de miocardio, <55 años de edad con niveles elevados de Lp(a) fueron asignados aleatoriamente para recibir placebo (n = 31), evolocumab (n = 34) o alirocumab (n = 35) durante 6 meses.
Se observó una mejoría significativa en la FMD a los 6 meses para evolocumab, pero no para los pacientes tratados con alirocumab o placebo.
Estas diferencias con los resultados del estudio aquí comentado pueden explicarse por varios factores.
En primer lugar, hubo una gran variación en la FMD inicial (Sposito et al., 2,6%, Rehberger y col., 11,0%, PACMAN-AMI, 4,4%) posiblemente representando poblaciones de pacientes con diversos grados de disfunción endotelial basal.
En segundo lugar, en los otros estudios, el 100% de los pacientes se sometieron a una fase de 2 o 4 meses de preinclusión con aumento gradual de la dosis de estatinas, tras la cual los pacientes permanecieron en un régimen de estatinas estable durante todo el período del estudio.
Es importante destacar que más de la mitad de los pacientes recibieron terapia con estatinas de intensidad baja o moderada, que incluía simvastatina o dosis más pequeñas de rosuvastatina.
Por el contrario, en el estudio PACMAN-AMI, solo se utilizó rosuvastatina de alta intensidad de 20 mg y el 87 % de los pacientes recibieron estatinas antes de su inclusión en el estudio, es decir, se inició una estatina de alta intensidad al mismo tiempo que el inhibidor de PCSK9 y el efecto combinado de rosuvastatina de alta intensidad iniciada y alirocumab frente a rosuvastatina se evaluó a las 52 semanas, mientras que los otros midieron los efectos de los inhibidores de PCSK9 añadidos a un régimen de estatinas establecido, en su mayoría de baja intensidad.
Por lo tanto, parece posible que en el estudio PACMAN-AMI, el inicio de rosuvastatina en el momento de la inclusión en el estudio indujera sus efectos establecidos sobre la FMD, y puede haber atenuado un posible beneficio adicional del alirocumab sobre la FMD.
Curiosamente, en el estudio de Rehberger et al. y en el ensayo suizo-dinamarqués-austríaco, no hubo una mejoría significativa en la FMD relacionada con alirocumab, a diferencia de los estudios sobre evolocumab, que informaron consistentemente una mejora en la FMD.
Sin embargo, dado que alirocumab y evolocumab son anticuerpos monoclonales completamente humanos que comparten el mismo mecanismo de acción y propiedades farmacodinámicas/cinéticas similares, y demostraron efectos consistentes en los resultados clínicos y aterosclerosis coronaria evaluada mediante imágenes intracoronarias, parece poco probable que las discrepancias en los efectos sobre la FMD estén relacionadas con el tipo de inhibidor de PCSK9.
Es posible que se expliquen más bien por las diferencias en la población de pacientes, el diseño del estudio, el momento de la evaluación de la FMD, la medicación concomitante y la duración del tratamiento.
Por ello, se justifica la realización de más investigaciones mediante estudios adecuadamente diseñados y potenciados sobre los efectos de los inhibidores de PCSK9 en la función endotelial en diferentes poblaciones de pacientes.
El estudio INTENSITY-HIGH (NCT03355027) está investigando actualmente los efectos de la inhibición de PCSK9 sobre la inflamación vascular y la FMD en la enfermedad cardiovascular estable.
PACMAN-AMI FMD representó el primer estudio prospectivo preespecificado para investigar la asociación entre FMD y la extensión y estabilidad de la aterosclerosis coronaria con el uso de imágenes intracoronarias multimodales utilizando IVUS, OCT y NIRS en una población con IAM.
Los hallazgos comentados más arriba indicaron una asociación entre FMD de la arteria braquial a las 4 semanas y la carga de placa coronaria no relacionada con la IRA (por sus siglas en inglés de infarct related arteries) antes del inicio del tratamiento, pero no entre FMD y la extensión de los depósitos de lípidos o el espesor mínimo de la capa fibrosa.
A lo largo de 52 semanas de terapia médica preventiva secundaria, la FMD mejoró de manera similar tanto en el grupo de alirocumab como en el de placebo, mientras que se observó una regresión y estabilización de la placa coronaria más pronunciada con alirocumab agregado a rosuvastatina en comparación con placebo.
En consecuencia, los cambios en la FMD y los parámetros de imágenes intracoronarias desde el inicio hasta las 52 semanas no se asociaron significativamente, pero se observó una tendencia hacia una asociación entre los cambios en el PAV (por sus siglas en inglés de percent atheroma volume -porcentaje de volumen de ateroma-) y la FMD.
Estos hallazgos son novedosos y carecen de evidencia previa comparable.
No se han obtenido resultados concluyentes con respecto a la asociación entre el C-LDL y la función endotelial en pacientes con inhibidores de PCSK9 y estatinas solas.
Si bien algunos estudios informaron una asociación lineal significativa entre la reducción de LDL-C y la mejora de FMD en el tratamiento con inhibidores de PCSK9 (r = 0,39-0,69), otros no encontraron asociación entre los valores absolutos o los cambios en FMD y LDL-C.
En el estudio que se comenta en la NOTICIA DEL DÍA, no se encontró una asociación significativa entre el colesterol LDL basal y la FMD (gradiente = −0,41, p = 0,80), ni cambios en el colesterol LDL y la FMD a lo largo de 52 semanas (gradiente = −0,70, p = 0,50).
Los resultados del ensayo de los autores sugieren que se puede lograr una mejoría de la función endotelial durante un año después del IAM mediante una terapia médica preventiva secundaria basada en las guías, que incluya una estatina de alta intensidad.
Sin embargo, no se observó un beneficio adicional directo en la FMD al agregar el inhibidor de PCSK9 alirocumab a la rosuvastatina.
En consonancia con estos hallazgos, no se observó una mejoría general en la hemodinámica coronaria con alirocumab frente a placebo en pacientes no obstructivos sin IRA, según se evaluó mediante la relación de flujo cuantitativa, en otro subestudio del ensayo PACMAN-AMI.
Por el contrario, con respecto a los cambios morfológicos a nivel de la arteria coronaria, la inhibición de PCSK9 junto con la terapia con estatinas indujo una regresión más pronunciada en la carga de placa y estenosis angiográfica, junto con la estabilización de la placa en comparación con el placebo.
Los efectos funcionales y morfológicos adicionales de los inhibidores de PCSK9 en la evolución de la aterosclerosis deberían ser objeto de futuros estudios.
Los resultados de este estudio deben analizarse a la luz de varias limitaciones.
1) La población de estudio para este subestudio fue monocéntrica y consiste en el 80% de los pacientes enrolados en el Hospital Universitario de Berna Inselspital.
Sin embargo, las características de los pacientes enrolados y excluidos enrolados en el Hospital Universitario de Berna fueron similares.
2) La FMD no se midió antes del inicio de los fármacos del estudio, ya que la medición de la FMD antes de la ICP primaria no habría sido factible y podría haber estado confundida por los efectos agudos del IM, reperfusión, PCI, e inició la medicación y, por lo tanto, no fue una medición basal válida.
A las 4 semanas, se pasó la fase aguda del IAM y se administró medicación concomitante en dosis estables, por lo que representa un entorno apropiado para la evaluación basal de la FMD.
Sin embargo, este punto temporal ya representa los efectos entre grupos de dos dosis de alirocumab.
Sin embargo, el criterio de valoración principal fue independiente del punto temporal de 4 semanas.
3) No se obtuvieron biomarcadores de la función endotelial como el óxido nítrico.
Concluyendo, en los pacientes con IAM, la mejoría de la función endotelial evaluada por la FMD de la arteria braquial se logró a lo largo de 1 año con un tratamiento médico preventivo secundario basado en las guías, incluida una estatina de alta intensidad.
Sin embargo, la adición del inhibidor de PCSK9 alirocumab no dio lugar a una mayor mejoría de la función endotelial.
La FMD se relacionó significativamente de forma inversa con la carga de placa intracoronaria no IRA antes del inicio del tratamiento, pero no con la reserva de lípidos ni con el grosor de la capa fibrosa.
139/173 pacientes completaron el subestudio.
No hubo diferencias en la FMD a las 52 semanas en el grupo de alirocumab (n = 68, 5,44 ± 2,24%) frente al grupo placebo (n = 71, 5,45 ± 2,19%) (diferencia = −0,21%, IC del 95%: −0,77 a 0,35, p = 0,47).
La FMD mejoró a lo largo de las 52 semanas en ambos grupos de manera similar ( p < 0,001).
Hubo una asociación significativa entre la FMD de 4 semanas y la carga de placa inicial (IVUS) (n = 139, pendiente = −1,00, p = 0,006), pero no con el conjunto de lípidos (NIRS) (n = 139, gradiente = −7,36, p = 0,32), o el espesor de la capa fibrosa (OCT) (n = 81, gradiente = −1,57, p = 0,62).
PACMAN-AMI FMD representó el estudio preespecificado más grande para evaluar los efectos de la terapia intensiva de reducción de lípidos con el inhibidor de PCSK9 alirocumab agregado a la terapia de estatinas de alta intensidad con rosuvastatina sobre FMD.
Fue el primer ensayo realizado en una población con IAM y el primer estudio para investigar la asociación entre FMD y la extensión y estabilidad de la aterosclerosis coronaria evaluada con imágenes intracoronarias multimodales en dos arterias coronarias no relacionadas con el infarto.
Los hallazgos sobresalientes del estudio pueden resumirse de la siguiente manera:
1) En una población con IAM, 52 semanas de terapia médica preventiva secundaria llevaron a una mejora significativa en la función endotelial evaluada por FMD.
Sin embargo, la adición de un inhibidor de PCSK9 a la terapia de estatinas de alta intensidad no resultó en efectos beneficiosos adicionales sobre FMD.
2) Hubo una asociación significativa entre la carga de placa coronaria evaluada por IVUS intracoronaria y la FMD de la arteria braquial al inicio, y una tendencia hacia una asociación entre los cambios en la carga de placa y la FMD a lo largo de 52 semanas.
3) No se observaron asociaciones significativas entre la FMD y la carga lipídica coronaria evaluada por NIRS o el espesor de la capa fibrosa evaluada por OCT al inicio y los respectivos cambios a lo largo de 52 semanas.
La inflamación es un factor importante en la formación, progresión y vulnerabilidad de la placa aterosclerótica y sus eventos cardiovasculares asociados
Se ha demostrado que la reducción de la inflamación mediante el inhibidor de interleucina 1 canakinumab reduce con éxito los eventos cardiovasculares posteriores al infarto de miocardio, aunque a costa de una mayor incidencia de infecciones fatales o sepsis.
Por lo tanto, los agentes que mitigan los procesos inflamatorios en la pared arterial son un objetivo de tratamiento interesante y prometedor en las enfermedades cardiovasculares.
La inflamación vascular crónica induce disfunción endotelial, y, dado que la evidencia de estudios in vitro, murinos y humanos limitados sobre los posibles efectos pleiotrópicos independientes del LDL-C de PCSK9 en los procesos inflamatorios y oxidativos está aumentando, se investigaron los efectos de los inhibidores de PCSK9 en la función endotelial evaluada por FMD.
No se observó ninguna mejora de FMD en el grupo de tratamiento con alirocumab en comparación con el grupo de tratamiento con placebo.
Sin embargo, a diferencia de las estatinas, el papel clínico de los inhibidores de PCSK9 en la patogénesis de la aterosclerosis, más allá de su papel clave en el metabolismo de los lípidos, aún queda por determinar.
Por ejemplo, los inhibidores de PCSK9 no tienen efecto sobre el marcador inflamatorio proteína C reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP).
En consonancia con esta observación previa, los valores de PCR-as fueron similares en ambos grupos a las 52 semanas en el presente estudio.
En consonancia con la evidencia observacional previa sobre pacientes con SCC y la hipercolesterolemia familiar, se observó una mejoría de la FMD a lo largo de 52 semanas de terapia médica de prevención secundaria que incluía rosuvastatina de alta intensidad en todos los pacientes.
Sin embargo, el efecto beneficioso no estuvo relacionado con el tratamiento con inhibidores de PCSK9, ya que la rosuvastatina sola mostró una mejoría similar de la FMD en el grupo de control.
En consonancia con estos hallazgos, otros pequeños estudios observacionales mostraron que el tratamiento con alirocumab, añadido a la terapia máxima tolerada para reducir los lípidos, no mejoró la FMD en pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida y colesterol LDL elevado.
Esto contrasta con los hallazgos de un pequeño ensayo clínico aleatorizado realizado por Sposito et al., donde se observó una mayor mejoría en la FMD después de 4 meses de tratamiento con el inhibidor de PCSK9 evolocumab añadido a la terapia de base del transportador de sodio-glucosa-2 con empagliflozina (n = 55) en comparación con empagliflozina sola (n = 55) entre pacientes con diabetes mellitus tipo 2.
En otro RCT de Rehberger et al., pacientes al menos 6 meses después de un infarto de miocardio, <55 años de edad con niveles elevados de Lp(a) fueron asignados aleatoriamente para recibir placebo (n = 31), evolocumab (n = 34) o alirocumab (n = 35) durante 6 meses.
Se observó una mejoría significativa en la FMD a los 6 meses para evolocumab, pero no para los pacientes tratados con alirocumab o placebo.
Estas diferencias con los resultados del estudio pueden explicarse por varios factores.
En primer lugar, hubo una gran variación en la FMD inicial (Sposito et al., 2,6%, Rehberger y col., 11,0%, PACMAN-AMI, 4,4%) posiblemente representando poblaciones de pacientes con diversos grados de disfunción endotelial basal.
En segundo lugar, en los otros estudios, el 100% de los pacientes se sometieron a una 2 o 4 meses fase de preinclusión con aumento gradual de la dosis de estatinas, tras la cual los pacientes permanecieron en un régimen de estatinas estable durante todo el período del estudio.
Es importante destacar que más de la mitad de los pacientes recibieron terapia con estatinas de intensidad baja o moderada, que incluía simvastatina o dosis más pequeñas de rosuvastatina.
Por el contrario, en el estudio PACMAN-AMI, solo se utilizó rosuvastatina de alta intensidad de 20 mg y el 87 % de los pacientes no habían recibido estatinas antes de su inclusión en el estudio, es decir, se inició una estatina de alta intensidad al mismo tiempo que el inhibidor de PCSK9 y el efecto combinado de rosuvastatina de alta intensidad iniciada y alirocumab frente a rosuvastatina se evaluó a las 52 semanas, mientras que los otros midieron los efectos de los inhibidores de PCSK9 añadidos a un régimen de estatinas establecido, en su mayoría de baja intensidad.
Por lo tanto, parece posible que en el estudio PACMAN-AMI, el inicio de rosuvastatina en el momento de la inclusión en el estudio indujera sus efectos establecidos sobre la FMD, y puede haber atenuado un posible beneficio adicional del alirocumab sobre la FMD.
Curiosamente, en el estudio de Rehberger et al. y en este ensayo, no hubo una mejoría significativa en la FMD relacionada con alirocumab, a diferencia de los estudios sobre evolocumab, que informaron consistentemente una mejora en la FMD.
Sin embargo, dado que alirocumab y evolocumab son anticuerpos monoclonales completamente humanos que comparten el mismo mecanismo de acción y propiedades farmacodinámicas/cinéticas similares, y demostraron efectos consistentes en los resultados clínicos y aterosclerosis coronaria evaluada mediante imágenes intracoronarias, parece poco probable que las discrepancias en los efectos sobre la FMD estén relacionadas con el tipo de inhibidor de PCSK9.
Es posible que se expliquen más bien por las diferencias en la población de pacientes, el diseño del estudio, el momento de la evaluación de la FMD, la medicación concomitante y la duración del tratamiento.
Se justifica la realización de más investigaciones mediante estudios adecuadamente diseñados y potenciados sobre los efectos de los inhibidores de PCSK9 en la función endotelial en diferentes poblaciones de pacientes.
El estudio INTENSITY-HIGH (NCT03355027) está investigando actualmente los efectos de la inhibición de PCSK9 sobre la inflamación vascular y la FMD en la enfermedad cardiovascular estable.
PACMAN-AMI FMD representó el primer estudio prospectivo preespecificado para investigar la asociación entre FMD y la extensión y estabilidad de la aterosclerosis coronaria con el uso de imágenes intracoronarias multimodales utilizando IVUS, OCT y NIRS en una población con IAM.
Los hallazgos observados indican una asociación entre FMD de la arteria braquial a las 4 semanas y la carga de placa coronaria no relacionada con la IRA antes del inicio del tratamiento, pero no entre FMD y la extensión de los depósitos de lípidos o el espesor mínimo de la capa fibrosa.
A lo largo de 52 semanas de terapia médica preventiva secundaria, la FMD mejoró de manera similar tanto en el grupo de alirocumab como en el de placebo, mientras que se observó una regresión y estabilización de la placa coronaria más pronunciada con alirocumab agregado a rosuvastatina en comparación con placebo.
En consecuencia, los cambios en la FMD y los parámetros de imágenes intracoronarias desde el inicio hasta las 52 semanas no se asociaron significativamente, pero se observó una tendencia hacia una asociación entre los cambios en el PAV y la FMD.
Estos hallazgos son novedosos y carecen de evidencia previa comparable.
No se han obtenido resultados concluyentes con respecto a la asociación entre el C-LDL y la función endotelial en pacientes con inhibidores de PCSK9 y estatinas solas.
Si bien algunos estudios informaron una asociación lineal significativa entre la reducción de LDL-C y la mejora de FMD en el tratamiento con inhibidores de PCSK9 (r = 0,39-0,69), otros no encontraron asociación entre los valores absolutos o los cambios en FMD y LDL-C.
En este estudio, no se encontró una asociación significativa entre el colesterol LDL basal y la FMD (gradiente = −0,41, p = 0,80), ni cambios en el colesterol LDL y la FMD a lo largo de 52 semanas (gradiente = −0,70, p = 0,50).
Los resultados de este ensayo sugirieron que se puede lograr una mejoría de la función endotelial durante un año después del IAM mediante una terapia médica preventiva secundaria basada en las guías, que incluya una estatina de alta intensidad.
Sin embargo, los autores no observaron un beneficio adicional directo en la FMD al agregar el inhibidor de PCSK9 alirocumab a la rosuvastatina.
En consonancia con estos hallazgos, no se observó una mejoría general en la hemodinámica coronaria con alirocumab frente a placebo en pacientes no obstructivos sin IRA, según se evaluó mediante la relación de flujo cuantitativa, en otro subestudio del ensayo PACMAN-AMI.
Por el contrario, con respecto a los cambios morfológicos a nivel coronario, la inhibición de PCSK9 junto con la terapia con estatinas induce una regresión más pronunciada en la carga de placa y estenosis angiográfica, junto con la estabilización de la placa en comparación con el placebo.
Los efectos funcionales y morfológicos adicionales de los inhibidores de PCSK9 en la evolución de la aterosclerosis deberían ser objeto de futuros estudios.
Los resultados de este estudio deben analizarse a la luz de varias limitaciones.
1) La población de estudio para este subestudio fue monocéntrica y consistió en el 80% de los pacientes enrolados en el Hospital Universitario de Berna Inselspital.
Sin embargo, las características de los pacientes enrolados y excluidos enrolados en el Hospital Universitario de Berna fueron similares.
2) La FMD no se midió antes del inicio de los fármacos del estudio, ya que la medición de la FMD antes de la ICP primaria no habría sido factible y podría haber estado confundida por los efectos agudos del IM, reperfusión, PCI, e inició la medicación y, por lo tanto, no fue una medición basal válida.
A las 4 semanas, se pasó la fase aguda del IAM y se administró medicación concomitante en dosis estables, por lo que representa un entorno apropiado para la evaluación basal de la FMD.
Sin embargo, este punto temporal ya representa los efectos entre grupos de dos dosis de alirocumab.
Sin embargo, el criterio de valoración principal fue independiente del punto temporal de 4 semanas.
3) No se obtuvieron biomarcadores de la función endotelial como el óxido nítrico.
Concluyendo, en los pacientes con IAM, la mejoría de la función endotelial evaluada por la FMD de la arteria braquial se logró a lo largo de 1 año con un tratamiento médico preventivo secundario basado en las guías, incluida una estatina de alta intensidad.
Sin embargo, la adición del inhibidor de PCSK9 alirocumab no dio lugar a una mayor mejoría de la función endotelial.
La FMD se relacionó significativamente de forma inversa con la carga de placa intracoronaria no IRA antes del inicio del tratamiento, pero no con la reserva de lípidos ni con el grosor de la capa fibrosa.
* Rexhaj E, Bär S, Soria R, Ueki Y, Häner JD, Otsuka T, Kavaliauskaite R, Siontis GC, Stortecky S, Shibutani H, Spirk D, Engstrøm T, Lang I, Morf L, Ambühl M, Windecker S, Losdat S, Koskinas KC, Räber L; PACMAN-AMI Investigators. Effects of alirocumab on endothelial function and coronary atherosclerosis in myocardial infarction: A PACMAN-AMI randomized clinical trial substudy. Atherosclerosis. 2024 May;392:117504. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2024.117504. Epub 2024 Mar 6. PMID: 38513436.
