Efectos del oseltamivir en la FA
Investigadores japoneses mediante análisis electrofarmacológicos in vivo e in vitro realizaron estudios traslacionales sobre la acción antifibrilación auricular del oseltamivir y publicaron sus resultados en la edición del 29 de abril de 2021 de Frontiers in Pharmacology que comentaremos hoy en la NOTICIA DEL DÍA*.
Dado que se sabe que los fármacos anti-fibrilación auricular (FA) existentes bloquean los canales iónicos tanto auriculares como ventriculares, los efectos adversos fueron inducidos en gran medida por su bloqueo de los canales iónicos en el ventrículo, que a menudo puede reducir sus beneficios terapéuticos para las arritmias auriculares.
El fármaco anti-FA ideal debería mejorar selectivamente la fisiopatología en las aurículas sin afectar el perfil electrofisiológico de los ventrículos.
El oseltamivir es un profármaco de carboxilato de oseltamivir, que se ha utilizado para el tratamiento de pacientes con infección por el virus de la influenza.
Se ha demostrado que 30 mg / kg, i.v. de oseltamivir retrasan la conducción auricular y ventricular, así como la repolarización ventricular en perros anestesiados con halotano, que 3 y 30 mg / kg, i.v. de oseltamivir no indujeron torsade de pointes en perros con bloqueo auriculoventricular crónico, y que 100 μM de oseltamivir prolongaron el tiempo de conducción auricular así como el período refractario efectivo en los corazones aislados de cobayas.
Además, en un estudio previo que utilizó corazones de conejo perfundidos con solución de Langendorff, 100 μM de oseltamivir suprimieron la aparición de FA inducida por estimulación en ráfaga con ACh e isoproterenol pretratamiento.
Sin embargo, esos hallazgos básicos conocidos no serían suficientes para hacer que el desarrollo clínico del oseltamivir como anti fármaco AF válido.
Para facilitar su aplicación clínica, los autores realizaron los siguientes estudios traslacionales:
– Inicialmente, evaluaron los efectos antiarrítmicos del oseltamivir en perros modelo de FA persistente, que se prepararon mediante taquicardia auricular con bloqueo auriculoventricular crónico durante> 6 semanas, induciendo remodelación estructural y eléctrica que permite mantener la FA. Se administró oseltamivir en dosis intravenosas de 3 (n = 6) y 30 mg / kg (n = 7) en estado consciente a los perros.
– A continuación, examinaron los efectos electrofisiológicos del oseltamivir por vía intravenosa en dosis de 0,3, 3 y 30 mg / kg en el atrio de perros intactos anestesiados con halotano, (n = 4) que han demostrado ser capaces de imitar las respuestas electrofarmacológicas inducidas por fármacos en sujetos humanos.
Estos resultados in vivo se compararon con los del fármaco pilsicainida de clase Ic clínicamente disponible, ya que tanto la pilsicainida como la flecainida se recomiendan para el tratamiento de la FA en la Guía JCS / JHRS 2020 sobre farmacoterapia de las arritmias cardíacas en Japón.
– Finalmente, estudiaron los efectos del oseltamivir in vitro de 10-1.000 μM en cada uno de los canales IK, ACh, IKur, IKr, INa e ICaL para aclarar qué combinación de la acción inhibidora puede desempeñar un papel fundamental para suprimir la FA utilizando líneas celulares que expresan de manera estable Kir3.1 / 3.4, KV1.5, hERG, NaV1.5 o CaV1.2 , respectivamente (n = 3 para IK, ACh e IKr o n = 6 para IKr, INa e ICaL).
Sintetizando, el oseltamivir en dosis de 3 y 30 mg / kg terminó la fibrilación auricular en 1 de cada 6 y en 6 de cada 7 perros modelo de fibrilación auricular, respectivamente, sin inducir ninguna arritmia ventricular letal.
Sus 3 y 30 mg / kg retrasaron la conducción interauricular de forma dependiente de la frecuencia, mientras que prolongaron el período refractario efectivo auricular de forma inversa dependiente de la frecuencia en los perros intactos.
El ensayo actual indicó que los valores de CI50 para IK, ACh e IKr eran 160 y 231 µM, respectivamente, pero 1.000 µM inhibían INa, ICaL e IKur en un 22, 19 y 13%, respectivamente.
La extensión del bloqueo de INa se incrementó a una frecuencia de latido más rápida y un potencial de membrana en reposo más despolarizado.
El oseltamivir eliminó eficazmente la fibrilación auricular persistente, que puede deberse en gran medida a la prolongación del período refractario efectivo auricular y al tiempo de conducción interauricular inducido por las inhibiciones de IK, ACh e IKr junto con la supresión de INa.
Por tanto, el oseltamivir puede ejercer una poderosa acción anti-fibrilación auricular a través de su propiedad ideal de bloqueo multicanal; y se convertiría en un compuesto semilla prometedor para desarrollar fármacos antifibriladores auriculares eficaces y seguros.
* Kambayashi R, Izumi-Nakaseko H, Goto A, Tsurudome K, Ohshiro H, Izumi T, Hagiwara-Nagasawa M, Chiba K, Nishiyama R, Oyama S, Nunoi Y, Takei Y, Matsumoto A, Sugiyama A. Translational Studies on Anti-Atrial Fibrillatory Action of Oseltamivir by its in vivo and in vitro Electropharmacological Analyses. Front Pharmacol. 2021 Apr 29;12:593021. doi: 10.3389/fphar.2021.593021. PMID: 33995006; PMCID: PMC8118603.
