Eficacia de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 y los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón 1 en la diabetes tipo 2
Investigadores chinos realizaron un metaanálisis tendiente a demostrar la eficacia de prescribir un tratamiento de primera línea con inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 y agonistas del receptor del péptido similar al glucagón 1 en una población diabética tipo 2 con bajo riesgo de enfermedad cardiovascular.
Vale recordar que que los los inhibidores del SGLT2, que también se denominan «flozinas», son un grupo de medicamentos que reducen los niveles de azúcar en sangre al impedir que los riñones reabsorban el azúcar creado por el organismo y al hacer que el azúcar sobrante se elimine a través de la orina.
Por su lado, los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón 1 son una familia de fármacos antihiperglucemiantes que han demostrado una reducción potente de la HbA1c, con bajo riesgo de hipoglucemia, que reducen el peso y con beneficios cardiovasculares y renales demostrados
Introduciendo el tema, los autores sostienen que la epidemia de diabetes plantea una importante carga económica y sanitaria para la sociedad y los pacientes, y su prevalencia aumenta a nivel mundial.
La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es el tipo predominante de diabetes y se prevé que su prevalencia mundial alcance los 439 millones de pacientes en 2030.
Recientemente, se han desarrollado dos nuevos fármacos antidiabéticos, los inhibidores del cotransportador 2 de sodio-glucosa (iSGLT2) y los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1RA) a los que se hizo referencia..
Varios ECA grandes han demostrado un beneficio convincente de los AR-SGLT2 y GLP1-RAs en el control de la glucemia y la reducción de eventos cardiovasculares en pacientes con DM2 con alto riesgo de ECV.
El RESULTADO EMPA-REG (Empagliflozina, ensayo de eventos de resultados cardiovasculares en pacientes con diabetes mellitus tipo 2) demostró que la empagliflozina redujo significativamente la combinación de muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular no mortal en pacientes con DM2 con alto riesgo cardiovascular. .
Otro ensayo del programa CANVAS (Estudio de evaluación cardiovascular CANagliflozin cardio Vascular) también demostró que canagliflozina redujo significativamente los eventos cardiovasculares en comparación con el placebo en pacientes con DM2 con enfermedades cardiovasculares de alto riesgo.
REWIND (Researching Cardiovascular Events With a Weekly Incretin in Diabetes) ilustró que dulaglutida redujo el peso corporal y el resultado compuesto primario del criterio de valoración compuesto de infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal o muerte por causas cardiovasculares en pacientes con DM2 y enfermedad cardiovascular arteriosclerótica previa. (ASCVD) o factores de riesgo para ASCVD.
Sin embargo, existe cierta incertidumbre con respecto a la eficacia de los AR SGLT2i y GLP-1 como tratamiento de primera línea para poblaciones diabéticas con bajo riesgo de enfermedad cardiovascular.
Por lo tanto, el objetivo de este estudio fue investigar la eficacia y seguridad de los SGLT2i y GLP-1RA como agentes de primera línea en el tratamiento de pacientes con DM2 que tienen un riesgo bajo de enfermedad cardiovascular.
El beneficio del uso de primera línea de inhibidores del transporte de glucosa 2 dependientes de sodio (SGLT2i) y agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1RA) en la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) con bajo riesgo de enfermedades cardiovasculares no está claro.
Se realizaron búsquedas en las bases de datos PubMed, EMBASE y Cochrane Library para identificar ensayos controlados aleatorios elegibles.
Se utilizó el odds ratio (OR) y la diferencia de medias (DM) y el correspondiente intervalo de confianza (IC) del 95% para evaluar la variable dicotómica y continua, respectivamente.
Se incluyeron trece estudios que involucraron a 2.885 pacientes DM2 con bajo riesgo de enfermedades cardiovasculares.
En comparación con el placebo, el uso de primera línea de iSGLT2 redujo significativamente los niveles de hemoglobina glicosilada tipo A1C (HbA1c) (DM: -0,72), el peso (DM: -1,32) y los niveles de glucosa plasmática en ayunas (FPG) (DM: -27,05).
En comparación con la metformina, los iSGLT2 redujeron el peso corporal (DM: -1,50) y la glucemia (DM: -10,13) de manera más efectiva, con una reducción similar para la HbA1c (DM: -0,05).
No se encontró ningún aumento significativo de los efectos adversos en la seguridad de los iSGLT2, incluida nasofaringitis (OR: 1,07), infección del tracto urinario (OR: 2,31), diarrea (OR: 1,18) e hipoglucemia (OR: 1,06).
Los GLP-1RA redujeron significativamente los niveles de HbA1c (DM: -1,13), peso (DM: -2,12) y FPG (MD: -31,44) como tratamiento de primera línea en comparación con el placebo.
Los GLP-1RA aumentaron significativamente la aparición de diarrea (OR: 2,18), hipoglucemia (OR: 3,10), vómitos (OR: 8,22) y náuseas (OR: 4,41).
En pacientes con DM2 y bajo riesgo cardiovascular, el tratamiento de primera línea con SGLT2i y GLP-1RA condujo a reducciones significativas en la HbA1c, el peso corporal y los niveles de FPG (fasting plasma glucose).
SGLT2i superó a la metformina en la reducción del peso corporal y los niveles de glucemia, pero ambos fueron igualmente eficaces en la reducción de los niveles de HbA1c.
Los resultados de seguridad no mostraron diferencias significativas entre SGLT2i y placebo en nasofaringitis, diarrea o hipoglucemia, aunque con un riesgo límite mayor de infecciones del tracto urinario.
Por el contrario, los GLP-1RA aumentaron el riesgo de diarrea, hipoglucemia, vómitos y náuseas.
Hasta donde se sabe, este metaanálisis es el primero en evaluar los efectos y la seguridad de los iSGLT2 y GLP-1 como tratamiento de primera línea para la DM2 con bajo riesgo cardiovascular.
Los ensayos SUSTAIN 9 (Semaglutida una vez por semana como complemento a la terapia con iSGLT-2 en DM2) y SURPASS-1 (Eficacia y seguridad de un nuevo agonista dual del receptor GIP y GLP-1, Tirzepatida en pacientes con diabetes tipo 2) demostraron que ambos los SGLT2i y GLP-1RA redujeron los niveles de HbA1c y de peso corporal en comparación con el placebo en pacientes con antecedentes de tratamiento médico para la diabetes.
Araki et al. descubrieron que la empagliflozina tenía un efecto más fuerte que la metformina para reducir la glucemia y el peso corporal, mientras que su capacidad para reducir la HbA1c fue similar.
Fonseca et al. informaron que una dosis diaria de 300 mg de ipragliflozina y metformina fue tan efectiva como empagliflozina y metformina para reducir la HbA1c, la glucemia en ayunas y el peso corporal.
Sin embargo, una dosis diaria de 50 mg de ipragliflozina y metformina fue comparable sólo en la reducción de estos parámetros.
Los hallazgos de este estudio sugieren que los SGLT2i y GLP-1RA son tratamientos eficaces de primera línea para pacientes con DM2 que tienen un bajo riesgo de enfermedad cardiovascular.
Específicamente, se observaron reducciones significativas en los niveles de HbA1c, peso corporal y FPG con el uso de estos medicamentos.
La eficacia de los iSGLT2 para reducir la HbA1c fue similar a la de la metformina, pero fue superior para reducir el peso corporal y la glucemia.
Sin embargo, dado el número limitado de estudios incluidos en este análisis, se justifican más ensayos controlados aleatorios para evaluar la eficacia de los iSGLT2 y la metformina como tratamientos de primera línea en una población con DM2 con bajo riesgo de enfermedad cardiovascular.
Esta comparación reveló que los efectos de los SGLT2i y GLP-1RA como tratamientos de primera línea en pacientes con DM2 con bajo riesgo de enfermedad cardiovascular fueron comparables a los observados en estudios de tratamiento que no son de primera línea.
El ensayo SUSTAIN-9 demostró una asociación entre el uso de SGLT2i y las infecciones del tracto genital y urinario.
Un gran estudio poblacional también informó un riesgo tres veces mayor de infecciones genitales asociadas con el uso de SGLT2i, particularmente en la población de edad avanzada.
Sin embargo, este estudio encontró una asociación casi significativa entre el uso de SGLT2i y un mayor riesgo de infección del tracto urinario (OR: 2,31; IC del 95 %: 1,00, 5,34).
Este resultado indica un riesgo potencial de infección del tracto urinario con SGLT2i de primera línea en pacientes con DM2 con bajo riesgo de enfermedad cardiovascular.
Además, los iSGLT2 se han asociado con lesión renal aguda, cetoacidosis diabética, amputación de extremidades inferiores y fracturas, pero este estudio careció de datos suficientes para analizar estos resultados y se necesitan para ello más investigaciones.
Las discrepancias en el tipo y la dosis de SGLT2i o GLP-1RA entre los estudios pueden haber influido en los resultados.
En los resultados relacionados con SGLT2i, el ensayo de Sykes et al. emplearon una dosis de remogliflozina de 50 mg, mientras que los otros ECA emplearon dapagliflozina de 5 mg.
El análisis de sensibilidad mostró que el OR combinado pasó de -0,72 [IC del 95 % (-0,85, -0,59)] a -0,71 [IC del 95 % (-0,86, -0,57)] al excluir el estudio de Sykes et al., lo que indica un resultado estable.
Además, no se observó evidencia de heterogeneidad en los resultados combinados de SGLT2i.
En cuanto a los resultados relacionados con los GLP-RA, el estudio abarcó cinco clases de fármacos.
Todos ellos eran análogos humanos, a excepción de la exenatida.
El análisis de sensibilidad realizado mediante la exclusión del estudio que incluía exenatida mostró coherencia con los resultados principales (datos no mostrados).
Un excelente informe revisó los estudios clínicos comparativos de GLP-1 RA y demostró que todos los agentes de GLP-1 RA son eficaces para reducir los niveles de HA1C en pacientes con DM2.
Sin embargo, existen diferencias en el alcance del efecto sobre HA1C y el peso.
Por ejemplo, el ensayo LEAD-6 demostró que la liraglutida redujo el HA1C más que la exenatida dos veces al día, mientras que los efectos sobre la pérdida de peso general fueron similares.
Los estudios anteriores de los autores también demostraron que los AR GLP-1 similares a los humanos son más efectivos para reducir el MACE en pacientes con DM2 e insuficiencia cardíaca.
Por lo tanto, diferentes tipos y dosis de AR GLP1 pueden contribuir a los resultados de heterogeneidad.
Sin embargo, el número limitado de estudios sugirió la necesidad a realizar un análisis de subgrupos, lo que requiere más estudios.
El ensayo Peptide InnOvatioN for the Early diabetEs tReatment (PIONEER) mostró que los GLP-1RA causaron una tasa general de náuseas del 15 al 20% y se asociaron con eventos adversos gastrointestinales, pero estos fueron temporales y dependientes de la dosis.
Estos resultados están en línea con los hallazgos del estudio de los autores.
Sin embargo, el grupo de semaglutida del ensayo PIONEER8 no se asoció con eventos de hipoglucemia, lo que contradice los resultados de este último.
Se necesitan estudios adicionales para confirmar los resultados.
Se han estudiado ampliamente los mecanismos que contribuyen a los efectos beneficiosos de los SGLT2i y GLP-1RA en pacientes con DM2.
Brevemente, SGLT2i inhibe los receptores SGLT en el túbulo proximal, lo que inhibe la reabsorción de glucosa de la orina primaria, lo que produce glucosuria y una disminución de la HbA1c y los niveles de glucosa en ayunas.
Los efectos hipoglucemiantes de los iSGLT2 no dependen de la secreción de insulina, lo que minimiza el riesgo de hipoglucemia.
La pérdida de calorías inducida por la glucosuria conduce a una reducción del tejido adiposo subcutáneo y visceral, lo que resulta en una pérdida de peso permanente o a largo plazo.
Por otro lado, los GLP-1RA activan receptores en el páncreas, que estimulan la secreción de insulina dependiente de glucosa de las células β pancreáticas al tiempo que inhiben la secreción de glucagón de las células α pancreáticas.
Además, los GLP-1Ras estimulan los receptores de GLP-1 en el estómago, que inhiben el vaciado gástrico, ralentizan la motilidad gastrointestinal y promueven la saciedad y la disminución del apetito, lo que en última instancia conduce a la pérdida de peso.
Sin embargo, como se evidencia en varios estudios y de acuerdo con los resultados de este metaanálisis, en experimentos con GLP-1RA se han informado eventos gastrointestinales adversos como náuseas, vómitos y diarrea.
Esta reacción adversa está relacionada con alteraciones de la motilidad gastrointestinal y retraso en el vaciado gástrico, pero tiene una duración transitoria.
Dado el importante efecto cardioprotector de los SGLT2i y GLP-1RA, las guías de la ADA establecen que a todos los pacientes diabéticos con enfermedad cardiovascular confirmada o subclínica se les debe prescribir un GLP-1RA o un SGLT2i con beneficio cardiovascular comprobado, independientemente del nivel de HbA1c del paciente o de la presencia de otros medicamentos para reducir la glucosa.
Se ha demostrado que los SGLT2i y GLP-1RA tienen efectos reductores de la glucosa en pacientes diabéticos tratados, y el estudio actual demuestra que también tienen reducciones significativas en HbA1c, FPG y peso en pacientes con DM2 que nunca han recibido hipoglucemiantes.
El curso natural de la DM2 generalmente requiere el uso de múltiples agentes antihiperglucemiantes para lograr objetivos terapéuticos, y la disponibilidad de nuevos fármacos ha aumentado la diversidad de regímenes farmacológicos.
Este estudio encontró que SGLT2i tuvo un desempeño similar a la metformina para reducir los niveles de HbA1c cuando se usó como tratamiento de primera línea para la DM2 con bajo riesgo de enfermedad cardiovascular, pero fue más beneficioso para reducir el peso corporal y los niveles de glucemia sin efectos secundarios significativos.
Por lo tanto, la terapia con iSGLT2 podría considerarse potencialmente como tratamiento de primera línea para la DM2 con bajo riesgo de enfermedad cardiovascular en el futuro.
Además, un estudio demostró una mayor eficacia del uso de primera línea de SGLT2i en comparación con una estrategia de primera línea con metformina en términos de esperanza de vida y años de vida ajustados por calidad.
Sin embargo, los altos costos de los medicamentos de primera línea SGLT2i y GLP-1RA los hacen desventajosos en la población estadounidense.
Un análisis de umbral sugirió que sus costos deberían reducirse al menos entre un 70% y un 90% para alcanzar un umbral rentable de disposición a pagar de 150 000 dólares por año de vida ajustado por calidad.
Además, los resultados de seguridad de los GLP-1RA siguen siendo cuestionables.
Se necesitan grandes ensayos prospectivos para validar aún más el pronóstico cardiovascular superior y la seguridad de los SGLT2i y GLP-1RA para ampliar su aplicabilidad en pacientes diabéticos con bajo riesgo de enfermedad cardiovascular.
Este es el primer metaanálisis que evalúa los efectos de SGLT2i y GLP-1RA como agentes terapéuticos de primera línea en pacientes con DM2 con bajo riesgo de enfermedad cardiovascular.
Sin embargo, este metaanálisis tiene algunas limitaciones.
En primer lugar, aunque se definieron los criterios de inclusión para pacientes que nunca habían recibido medicamentos antidiabéticos como aquellos que no habían recibido ningún medicamento antidiabético durante al menos tres meses (12 semanas), podría haber cierta heterogeneidad.
En segundo lugar, cabe destacar que hubo una heterogeneidad significativa en los pacientes con bajo riesgo de enfermedad cardiovascular (definidos como aquellos sin enfermedades cardiovasculares graves) en los estudios incluidos.
Entre los 14 ensayos incluidos, cuatro excluyeron a pacientes con insuficiencia cardíaca, mientras que los nueve artículos restantes excluyeron a pacientes con insuficiencia cardíaca, eventos cardíacos (p. ej., infarto de miocardio, angina inestable, procedimiento de revascularización, accidente cerebrovascular) o enfermedades cardiovasculares.
Esta heterogeneidad impidió interpretar mejor los resultados y su generalización.
En general, el riesgo cardiovascular bajo se define típicamente como la ausencia de enfermedad cardiovascular y un riesgo de eventos cardiovasculares a 10 años según la puntuación de Framingham inferior al 20%.
Por lo tanto, es evidente que se necesitan estudios más completos que proporcionen datos detallados sobre el riesgo cardiovascular para lograr una clasificación más precisa y refinada del riesgo cardiovascular en futuras investigaciones sobre medicamentos para la diabetes.
En conclusión, este metaanálisis mostró que el uso de primera línea de SGLT2i y GLP-1RA en pacientes con DM2 con bajo riesgo de enfermedad cardiovascular redujo significativamente los niveles de HbA1c, peso corporal y FPG en pacientes con DM2 en comparación con el placebo.
Además, SGLT2i supera a la metformina en la reducción del peso corporal y los niveles de FPG.
Sin embargo, los GLP-1RA se asociaron con una mayor incidencia de diarrea, hipoglucemia, vómitos y náuseas.
A pesar de los resultados positivos, debido al número limitado de estudios incluidos, se necesitan más ensayos controlados aleatorios para investigar la seguridad y eficacia de los iSGLT2 y GLP-1 como opciones de tratamiento de primera línea para pacientes con DM2 con bajo riesgo de enfermedad cardiovascular, particularmente cuando en comparación con metformina.
* Deng R, Mei K, Song T, Huang J, Wu Y, Yu P, Yan Z, Liu X. First-line treatment with sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors and glucagon-like peptide-1 receptor agonists in type 2 diabetic population at low risk of cardiovascular disease: a meta-analysis. Front Endocrinol (Lausanne). 2024 Jan 29;15:1289643. doi: 10.3389/fendo.2024.1289643. PMID: 38348420; PMCID: PMC10860745.
