Eficacia y seguridad de esaxerenona en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda
Investigadores japoneses realizaron un estudio multicéntrico abierto, prospectivo e intervencionista que fue publicado en la edición de marzo de 2024 de Advances in Therapy cuyo objetivo fue analizar la eficacia y seguridad de esaxerenona en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda (ESES-LVH)*.
Prologando el tema, señalan que la hipertrofia ventricular izquierda (HVI) se asocia con un alto riesgo de eventos cardiovasculares importantes, incluida cardiopatía isquémica, arritmia fatal y muerte súbita.
La hipertensión es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de HVI, y hasta el 60% de los pacientes con hipertensión tienen HVI concomitante.
La reversión de la HVI con fármacos antihipertensivos reduce significativamente el riesgo de eventos cardiovasculares.
La hipertrofia cardíaca es un factor pronóstico en pacientes con hipertensión, y la atenuación de la hipertrofia con un tratamiento antihipertensivo sostenido es importante para retrasar la progresión a insuficiencia cardíaca.
En el ensayo SPRINT, la reducción intensiva de la presión arterial (PA) (PA sistólica [PAS] < 120 mmHg) redujo la aparición de nueva HVI en comparación con la reducción estándar (PAS objetivo < 140 mmHg) y también aumentó la tasa de regresión de la HVI en los pacientes. con antecedentes de HVI.
Por tanto, el tratamiento antihipertensivo destinado a alcanzar el objetivo de PA conduce a la regresión de la masa ventricular izquierda (LVM por sus siglas en inglés).
Entre las clases de fármacos antihipertensivos, se ha descubierto que los inhibidores del sistema renina-angiotensina (RASis) y los bloqueadores de los canales de calcio (BCC) son los más eficaces en la regresión de la HVI (reducción del índice LVM [IMVI]: diuréticos en un 8%; bloqueadores β , 6%; BCC, 11%; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina [ECA], 10%; bloqueadores de los receptores de angiotensina [BRA], 13%); como tal, RASis y BCC se recomiendan como opción de tratamiento de primera línea para la hipertensión complicada por hipertrofia cardíaca en las Guías para el tratamiento de la hipertensión de la Sociedad Japonesa de Hipertensión (JSH por sus siglas en inglés).
Sin embargo, la evidencia sobre la regresión de la HVI con el uso concomitante de fármacos antihipertensivos es escasa y no se menciona el uso concomitante de fármacos antihipertensivos, incluida la combinación de RASi y CCB, en la guía JSH.
Entre las guías japonesas, estadounidenses y europeas, sólo la guía europea recomienda el uso de RASi en combinación con BCC o diuréticos según los resultados de un metaanálisis que no mostró diferencias significativas en la reducción del riesgo de insuficiencia cardíaca entre las clases de fármacos antihipertensivos, aunque solo los BCC fueron inferiores en la prevención de la insuficiencia cardíaca.
Teniendo en cuenta estos antecedentes, es importante presentar nuevas opciones de tratamiento para pacientes hipertensos con hipertrofia cardíaca distintas de los fármacos antihipertensivos existentes y mostrar el efecto de combinar la nueva opción de tratamiento con RASi o BCC.
La evidencia muestra que el bloqueo de los receptores de mineralocorticoides (MR) es beneficioso en pacientes hipertensos con diferentes características, independientemente de sus niveles reales de aldosterona periférica.
Además, se ha demostrado que los bloqueadores de RM esteroides (MRB), espironolactona y eplerenona, contribuyen a la cardioprotección en la hipertrofia cardíaca y la insuficiencia cardíaca más allá de sus efectos antihipertensivos.
Por tanto, los MRB se reconocen como agentes antihipertensivos con propiedades cardioprotectoras.
Sin embargo, los MRB esteroides existentes tienen algunas limitaciones, incluidos los efectos adversos relacionados con las hormonas, como la ginecomastia y las anomalías menstruales con la espironolactona.
Además, la eplerenona está contraindicada en pacientes con hipertensión con insuficiencia renal moderada o grave y en aquellos con albuminuria asociada a diabetes mellitus debido al riesgo de hiperpotasemia.
Esaxerenona, un MRB no esteroideo selectivo, tiene efectos antihipertensivos favorables en pacientes con hipertensión con diversas características de fondo y tiene buenos efectos renoprotectores, incluida la reducción y remisión de la albuminuria en pacientes hipertensos con enfermedad renal diabética.
También se espera que esaxerenona ejerza efectos cardioprotectores en términos de regresión de la hipertrofia cardíaca a través de su mecanismo de acción.
Hasta la fecha, sin embargo, no hay evidencia clínica suficiente para respaldar sus efectos antihipertensivos y cardioprotectores en pacientes hipertensos con enfermedad cardíaca, aunque se ha validado en algunos estudios clínicos retrospectivos y no clínicos.
En el presente estudio, se investigaron los efectos antihipertensivos y regresivos de la HVI de esaxerenona y su seguridad en pacientes hipertensos con hipertrofia cardíaca que tuvieron una respuesta inadecuada a RASis o BCC.
A diferencia del efecto antihipertensivo de la esaxerenona, hay poca evidencia de su efecto cardioprotector.
Investigaron la eficacia y seguridad de esaxerenona en pacientes con hipertensión no controlada e hipertrofia ventricular izquierda que toman un inhibidor del sistema renina-angiotensina (RASi) o un bloqueador de los canales de calcio (BCC).
Este fue un estudio exploratorio multicéntrico, abierto con un período de tratamiento de 24 semanas.
Esaxerenona se administró por vía oral a una dosis inicial de 2,5 mg/día (dosis máxima: 5 mg/día). Los criterios de valoración principales fueron el cambio en la presión arterial sistólica (PA)/PA diastólica en casa por la mañana y y el cambio porcentual en el índice de masa ventricular izquierda (IMVI) desde el inicio hasta el final del tratamiento (EOT).
Los criterios de valoración secundarios clave incluyeron el cambio desde el inicio en la PA a la hora de acostarse en el hogar y en la oficina, la tasa de logro de la PA objetivo y la seguridad.
En total, se inscribieron 60 pacientes. La PA sistólica/diastólica matutina en casa disminuyó significativamente desde el inicio hasta el final del estudio en la población total (- 11,5/- 4,7 mmHg, p < 0,001) y en las subcohortes RASi y CCB (todas p < 0,01).
Se mostraron reducciones significativas en la PA a la hora de acostarse en el hogar y en la oficina en la población total y en ambas subcohortes.
El IMVI también disminuyó significativamente desde el inicio hasta el final del período en la población total (-9,9 g/m2 , -8,5%, ambos p <0,001) y en ambas subcohortes (todos p <0,05).
La incidencia de eventos adversos emergentes del tratamiento (EAET) y de EAAT relacionados con medicamentos fue del 35,0 % y el 3,3 %, respectivamente; la mayoría fueron leves o moderadas.
No se identificaron nuevos problemas de seguridad.
El estudio ESES-LVH evaluó la eficacia y seguridad del MRB no esteroideo esaxerenona en pacientes hipertensos no controlados con HVI que toman un RASi o un BCC.
Los hallazgos de este estudio se suman a la evidencia de los efectos cardioprotectores de esaxerenona en pacientes con hipertrofia cardíaca independientemente del uso concomitante de RASi o BCC.
Esaxerenona redujo significativamente el criterio de valoración principal de PAS/PAD matinal en casa desde el inicio hasta el final del período en la población total (− 11,5/− 4,7 mmHg, p < 0,001) y en las subcohortes RASi y CCB (− 11,6/ − 6,6 mmHg y − 11,5/ − 3,8 mmHg, respectivamente; todos p < 0,01).
Se observaron reducciones significativas similares en la población total y en ambas subcohortes en la PAS/PAD antes de acostarse en el hogar y en el consultorio, lo que indica que la esaxerenona exhibiría un efecto antihipertensivo consistente en esta población de pacientes y que estos efectos serían independientes del uso concomitante de RASis o BCC.
La reducción de la PAS/PAD matinal en casa en este estudio fue comparable a la del estudio EX-DKD en pacientes hipertensos con enfermedad renal diabética tratados con RASi solo o RASi más CCB (- 11,6/- 5,2 mmHg).
Además, el cambio en la PAS/PAD en el consultorio en este estudio (- 15,1/ – 6,5 mmHg) también fue similar al mostrado en los estudios de fase 3 de esaxerenona en pacientes hipertensos tratados con RASi con disfunción renal moderada (- 17,8/ – 8,1 mmHg ) y con diabetes tipo 2 asociada con microalbuminuria (- 13,7/- 6,2 mmHg).
Junto con el hecho de que la reducción de la PAS/PAD en el consultorio en la semana 12 en el estudio de fase 3 a largo plazo en pacientes con hipertensión esencial (con RASi − 16,8/− 9,6 mmHg y con CCB − 14,8/− 8,2 mmHg) también fue comparable al del estudio ESES-LVH, la esaxerenona puede tener un efecto antihipertensivo favorable en pacientes hipertensos con diversas complicaciones, incluida la hipertrofia cardíaca.
Aunque este estudio no incluyó un control con placebo, su efecto antihipertensivo ya ha sido confirmado en dos ensayos clínicos controlados con placebo.
Además, como en estudios clínicos previos de esaxerenona y otros MRB, PAC y PRA, indicadores de inhibición de la actividad de MR, aumentaron con la reducción de la PA en este estudio.
Con base en estos resultados, se dedujo que el efecto antihipertensivo del placebo no fue el factor principal en la reducción de la PA.
Esaxerenona también redujo significativamente el criterio de valoración principal de IMVI desde el inicio hasta el final del período en la población total (- 9,9 g/m 2 , p < 0,001) y en las subcohortes RASi y CCB (- 13,9 g/m 2 y – 8,2 g/m 2 , respectivamente; todos p < 0,05).
Durante el período de estudio de 24 semanas, el cambio y el cambio porcentual en el IMVI disminuyeron significativamente desde el inicio de manera dependiente del tiempo, con un cambio porcentual en el IMVI de −6,5%, −9,1% y −8,5% (todos p < 0,01 ). para la Semana 12, Semana 24 y EOT, respectivamente.
Esta disminución similar dependiente del tiempo también se observó en ambas subcohortes.
Este efecto reductor sobre el IMVI es consistente con el resultado de un estudio retrospectivo previo, el único estudio que evaluó el efecto cardioprotector de esaxerenona durante 6 meses mediante ecocardiografía en pacientes hipertensos con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (ICFEp).
También se informó la regresión de la HVI con los otros BMR esteroides.
En un estudio aleatorizado de hipertrofia ventricular izquierda 4E, controlado con placebo en pacientes con HVI e hipertensión, el tratamiento de 9 meses con eplerenona y eplerenona/enalapril redujo significativamente la LVM desde el inicio (- 14,5 g, – 27,2 g, respectivamente).
Esta reducción con eplerenona/enalapril fue comparable a la reducción de 24 semanas en la subcohorte RASi de este estudio (-23,6 g).
También se ha demostrado que la espironolactona reduce el IMVI frente al tratamiento sin espironolactona (- 9,5 g/m 2 frente a – 5,5 g/m 2 ) en un estudio de cohorte retrospectivo emparejado por puntuación de propensión para pacientes hipertensos con HFpEF.
Según los metaanálisis que evalúan el efecto sobre la LVM de las clases de fármacos antihipertensivos, los BRA, los inhibidores de la ECA y los BCC tienen el efecto regresivo de la LVM más fuerte entre los BRA, los inhibidores de la ECA, los BCC, los betabloqueantes y los diuréticos.
Aunque los MRB no se compararon en estos metaanálisis, los estudios que examinaron el efecto de olmesartán en combinación con azelnidipino o amlodipino en pacientes hipertensos japoneses con un IMVI inicial de 123 g/m 2 mostraron una reducción del IMVI que oscilaba entre -3,0 y 6,5 g/m. 2 a los 6 meses.
En comparación con el cambio de − 13,9 g/m 2 (valor inicial 127,9 g/m 2 ) en la subcohorte RASi y − 8,2 g/m 2 (valor inicial 113,9 g/m 2 ) en la subcohorte CCB en este estudio, es posible que la esaxerenona también puede ejercer efectos reductores del IMVI comparables a los de los BRA y los BCC.
Sin embargo, esto será necesario aclararlo en futuros estudios comparativos.
Los siguientes mecanismos pueden subyacer a la marcada reducción del IMVI por esaxerenona:
(1) a través de la reducción de la PA,
(2) los efectos pleiotrópicos de la modulación neurohormonal y
(3) los efectos directos sobre el miocardio.
Aunque la reducción de la PA es el mecanismo principal, un informe anterior que comparó los efectos reductores de la PA y el IMVI de la esaxerenona antes y después de su administración sugirió que el efecto reductor del IMVI de la esaxerenona también podría ejercerse mediante un mecanismo independiente de su efecto antihipertensivo.
De hecho, en el presente estudio, el efecto antihipertensivo de la esaxerenona alcanzó un estado estacionario aproximadamente a las 6 semanas, mientras que el efecto reductor del IMVI persistió hasta las 24 semanas.
Esta observación es consistente con el estudio de hipertrofia ventricular izquierda 4E, en el que el efecto de la eplerenona (sola o en combinación con enalapril) sobre el cambio en la PA y su efecto sobre la reducción de la MVI no se movió en paralelo.
Teniendo en cuenta estos resultados y el hecho de que el efecto reductor del IMVI de la esaxerenona estuvo acompañado por una disminución del BNP plasmático, asumimos efectos pleiotrópicos a través de la modulación neurohormonal y/o efectos directos de la esaxerenona sobre el miocardio.
Recientemente, se descubrió que la esaxerenona reduce la inflamación cardíaca y el estrés oxidativo en ratas con alto contenido de sal, lo que conduce a una mejora de la remodelación cardíaca y la reducción de la fibrosis.
Futuros estudios clínicos y básicos para dilucidar los mecanismos cardioprotectores de la esaxerenona proporcionarán conocimientos más profundos.
En este estudio, el valor medio basal de FEVI de los pacientes estuvo 62,8% dentro del rango normal; sin embargo, la FEVI tendió a aumentar aún más con el tratamiento con esaxerenona y aumentó significativamente en la subcohorte RASi.
Los informes anteriores de esaxerenona en pacientes hipertensos con HFpEF han mostrado un aumento significativo de la FEVI a los 6 meses.
Además, esaxerenona previno el deterioro de la FEVI, así como el empeoramiento del acortamiento fraccional y el volumen sistólico en ratas con lesión miocárdica inducida por sal.
Por tanto, la esaxerenona puede tener un efecto favorable sobre la función sistólica del ventrículo izquierdo.
Con respecto a los parámetros recomendados para evaluar la función diastólica del ventrículo izquierdo, los valores medios iniciales, excepto LAVI, estaban en el rango normal (E/e′ de 9,7, TRV de 2,2 m/s y LAVI de 41,9 ml/m 2 ).
LAVI tendió a disminuir en este estudio, pero no significativamente; E/A y E/e′ también tendieron a disminuir, con disminuciones significativas en E/A en la población total y la subcohorte RASi y en E/e′ en la población total y la subcohorte CCB; no se observó ningún cambio en TRV.
Se ha informado que esaxerenona reduce significativamente E/e′ en pacientes hipertensos con HFpEF, y un metaanálisis de MRB esteroides también encontró reducciones significativas en E/A, E/e′ y LAVI para pacientes con HFpEF.
Esaxerenona podría contribuir a la prevención de la disfunción sistólica y diastólica del ventrículo izquierdo y la transición a HFpEF en pacientes con HVI.
Los pacientes hipertensos con enfermedades cardíacas no se incluyeron en los estudios de fase 3 de esaxerenona y la información de seguridad fue limitada en esta población.
ESES-LVH fue el primer estudio que siguió a esta población de pacientes durante 24 semanas, especialmente durante las primeras 12 semanas, cuando se controlaron el potasio sérico, la TFGe y la presión arterial cada 2 semanas.
En el presente estudio, la incidencia de TEAE y TEAE relacionados con fármacos fue del 35,0% y el 3,3%, respectivamente, y fueron similares a los informados en una serie de estudios de fase 3 de esaxerenona que incluyeron pacientes hipertensos con hipertensión esencial. insuficiencia renal moderada, diabetes tipo 2 con albuminuria y aldosteronismo primario.
Además, no se identificaron nuevos problemas de seguridad en comparación con estos estudios anteriores. Con respecto a la elevación del potasio sérico, un efecto adverso bien conocido de los MRB, el aumento del potasio en sangre se produjo como un TEAE en dos (3,3%) pacientes y fue uno de los TEAE más frecuentes.
Todos los eventos de aumento de potasio en sangre fueron TEAE relacionados con el fármaco, uno de los cuales condujo a la interrupción del tratamiento.
La incidencia de niveles séricos de potasio ≥ 5,5 mEq/l (5,0%) fue similar a la informada en estudios previos de esaxerenona (3,0% -12,1% en pacientes hipertensos con hipertensión esencial, disfunción renal moderada y diabetes tipo 2 con albuminuria.
Aunque el tratamiento con un RASi es uno de los factores de riesgo de elevación del potasio sérico durante la administración de esaxerenona, no hubo diferencias en el cambio temporal de los niveles séricos de potasio ni en la incidencia del aumento del potasio en sangre entre las subcohortes de RASi y CCB.
El cambio en el curso del tiempo y el cambio medio en eGFRcreat fueron similares a los hallazgos en estudios previos de esaxerenona en pacientes hipertensos con diversas complicaciones.
Estos resultados sugieren que la esaxerenona se puede administrar de forma segura en pacientes hipertensos con diversas complicaciones, incluida la hipertrofia cardíaca.
El presente estudio tuvo algunas limitaciones.
Primero, debido a la pandemia de COVID-19 y las lluvias torrenciales en el área de las instituciones participantes, el tamaño de la muestra fue pequeño ya que se pudo inscribir aproximadamente la mitad de la población objetivo inicial.
Por lo tanto, el poder estadístico en las subcohortes RASi y CCB puede haber sido insuficiente.
En segundo lugar, este estudio tuvo un diseño de un solo brazo, sin un brazo de placebo o un comparador activo; como tal, la reducción observada en la PA y el IMVI podría ser atribuible en parte al efecto placebo o a factores ajenos al tratamiento farmacológico.
Sin embargo, aunque aún no se ha abordado el efecto reductor del IMVI, ensayos clínicos controlados previos de esaxerenona confirmaron la importante acción antihipertensiva del fármaco.
Debido a que se trató de un estudio exploratorio, no se ajustó la multiplicidad y no se realizaron comparaciones entre las subcohortes RASi y CCB.
Los hallazgos de este estudio pueden usarse como base para futuros estudios clínicos con un diseño de comparación activa.
Además, en el futuro también se justifican análisis multivariados para identificar factores que afectan la eficacia y seguridad de esaxerenona.
En tercer lugar, como Japón es el único país que ha aprobado la esaxerenona como agente antihipertensivo hasta la fecha, el presente estudio sobre esaxerenona sólo pudo realizarse en Japón, y la generalización de nuestros hallazgos a poblaciones no asiáticas debe interpretarse con precaución.
Concluyendo, en pacientes hipertensos con hipertrofia cardíaca que tuvieron una respuesta inadecuada a RASi o BCC, la esaxerenona demostró claramente efectos consistentes de reducción de la PA y regresivos de la HVI independientemente del uso concomitante de RASi o BCC.
Además, la esaxerenona se puede utilizar de forma segura en estos pacientes sin elevación clínicamente relevante del potasio sérico ni reducción del eGFRcreat.
Por lo tanto, la esaxerenona puede ser una opción de tratamiento antihipertensivo adecuada acompañada de efectos cardioprotectores para pacientes hipertensos con HVI.
* Yamamoto E, Usuku H, Sueta D, Suzuki S, Nakamura T, Matsui K, Matsushita K, Iwasaki T, Sakaino N, Sakanashi T, Hirayama K, Kurokawa H, Kikuta K, Yamamoto N, Sato K, Tokitsu T, Taguchi T, Shiosakai K, Sugimoto K, Tsujita K; ESES-LVH investigators. Efficacy and Safety of Esaxerenone in Hypertensive Patients with Left Ventricular Hypertrophy (ESES-LVH) Study: A Multicenter, Open-Label, Prospective, Interventional Study. Adv Ther. 2024 Mar;41(3):1284-1303. doi: 10.1007/s12325-024-02780-6. Epub 2024 Feb 4. PMID: 38310194; PMCID: PMC10879332.
