Eficacia y seguridad de la hidroxicloroquina en pacientes con miocardiopatía inflamatoria crónica
Investigadores chinos de la Provincia de Wuhan realizaron un estudio aleatorizado multicéntrico (ensayo HYPIC) cuyo propósito fue analizar la eficacia y seguridad de la prescripción de hidroxicloroqueina como tratamiento de la miocardiopatía inflamatoria crónica y publicaron sus observaciones en la edición del 8 de agosto de 2025 del BMC Medicine*.
La NOTICIA DEL DÍA hoy se ocupará de reseñarlas.
Los autores indicaron como escenario, que la miocarditis es una enfermedad miocárdica inflamatoria primaria caracterizada por la infiltración de células inflamatorias intersticiales y la destrucción de células miocárdicas.
La miocarditis fulminante (FM por sus siglas en inglés de fulminant myocarditis), que comprende aproximadamente el 10% de los pacientes diagnosticados con miocarditis aguda, es la forma más grave de miocarditis, caracterizada por inicio agudo, progresión rápida a shock cardiogénico, insuficiencia circulatoria o muerte súbita, con alta mortalidad hospitalaria y mal pronóstico a largo plazo.
Aproximadamente el 24% de los pacientes con FM progresaron a miocardiopatía inflamatoria crónica (infl-CMP por sus siglas en inglés de chronic inflammatory cardiomyopathy), una consecuencia a largo plazo de la miocarditis crónica.
Esta afección se caracteriza por dilatación ventricular izquierda, niveles plasmáticos elevados de troponina y péptido natriurético tipo B N-terminal (NT-proBNP), o un fenotipo hipocinético no dilatado.
Debido al estado inflamatorio persistente o crónico del tejido miocárdico, los pacientes con infl-CMP crónico suelen presentar síntomas y signos de insuficiencia cardíaca crónica, a menudo acompañados de lesión miocárdica y arritmia.
La fisiopatología implica sobreinflamación y estrés oxidativo, que son críticos en la génesis y progresión de enfermedades cardiovasculares como infl-CMP.
Marcadores inflamatorios como proteína C reactiva, interleucinas y factor de necrosis tumoral alfa cumplen importantes funciones diagnósticas y pronósticas.
Biomarcadores como BNP, NT-proBNP y ST2 son vitales para predecir resultados en insuficiencia cardíaca avanzada, proporcionando información sobre la progresión de la enfermedad y supervivencia del paciente.
El diagnóstico de infl-CMP se basa principalmente en evidencia histológica de biopsia miocárdica endocárdica.
Histológicamente, infl-CMP se caracteriza por fibrosis miocárdica focal o difusa con infiltración de células inflamatorias.
Estudios clínicos y básicos sobre infl-CMP crónico son actualmente limitados e insuficientes para satisfacer las necesidades clínicas.
Aunque los resultados clínicos de varios estudios han sugerido un efecto terapéutico de los inmunosupresores (incluidos los glucocorticoides y la azatioprina), las opciones terapéuticas para el infl-CMP siguen siendo limitadas, en particular para los que resultan de la FM.
Las opciones de tratamiento limitadas y la necesidad de terapias más efectivas se enfatizan en las recomendaciones de los expertos, que solicitan ensayos clínicos de alta calidad para evaluar mejor los beneficios y los riesgos de los nuevos enfoques de tratamiento.
La hidroxicloroquina (HCQ), un derivado del compuesto aromático heterocíclico quinolina, se ha utilizado clínicamente durante más de 60 años.
Aunque la HCQ se desarrolló originalmente para tratar la malaria, sus efectos inmunomoduladores se descubrieron accidentalmente, lo que condujo a su posterior uso generalizado en el tratamiento de enfermedades reumáticas, como el lupus eritematoso sistémico y la artritis reumatoide.
Además, se han revelado efectos antivirales, metabólicos, cardiovasculares, antineoplásicos y antitrombóticos adicionales de la HCQ.
Sus efectos en el sistema inmunitario se han confirmado sistemáticamente, incluyendo la inhibición de las señales del receptor tipo Toll, la inhibición de los receptores de linfocitos, la interferencia con la acidificación lisosomal y la presentación de antígenos, la unión y estabilización del ADN, y la reducción de las citocinas proinflamatorias producidas por los macrófagos [especialmente interleucina (IL)−1, IL-6 y factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa].
Por lo tanto, se especuló que la HCQ podría tener efectos terapéuticos en pacientes con infl-CMP crónico.
Con base en los antecedentes anteriores, los autores llevaron a cabo un ensayo clínico controlado aleatorizado multicéntrico de fase II (el estudio HYPIC) para evaluar la eficacia y seguridad de HCQ combinada con prednisolona (PDN), en comparación con la monoterapia con PDN, en el tratamiento de pacientes con infl-CMP crónico después de FM.
El objetivo principal del ensayo HYPIC fue evaluar el efecto de HCQ combinada con PDN en resultados cardiovasculares compuestos, incluyendo muerte cardiovascular o trasplante cardíaco, hospitalización por insuficiencia cardíaca o recurrencia de miocarditis, uso de marcapasos permanente o implante de desfibrilador automático implantable (DAI) después de 12 meses de tratamiento.
El segundo objetivo se centró en mejorar indicadores clínicos importantes, incluyendo la función cardíaca, la lesión miocárdica y los niveles de inflamación.
Este estudio proporcionó evidencia adicional y opciones para el tratamiento de pacientes con infl-CMP después de FM y llena aún más el vacío en el campo del tratamiento con HCQ para infl-CMP.
En forma resumida y reiterando lo señalado más arriba, la miocardiopatía inflamatoria crónica (MCPC-infl) es una secuela a largo plazo causada por la cronicidad de la miocarditis aguda, especialmente la miocarditis fulminante (FM).
La hidroxicloroquina (HCQ) puede beneficiar a estos pacientes al inhibir la respuesta inflamatoria excesiva.
En este ensayo multicéntrico aleatorizado, se evaluó la eficacia y seguridad de la HCQ en pacientes con infl-CMP crónico tras una FM.
El resultado principal del ensayo fue una combinación de los resultados cardiovasculares: tiempo hasta la muerte cardiovascular o trasplante cardíaco, hospitalización por insuficiencia cardíaca o recurrencia de miocarditis, marcapasos permanente o implante de desfibrilador automático implantable.
Los resultados secundarios fueron los cambios en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), el diámetro diastólico interno del ventrículo izquierdo (DIVDI), los niveles plasmáticos de troponina cardíaca I de alta sensibilidad (hs-cTnI), la fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral (NT-proBNP), la proteína C reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP) y la velocidad de sedimentación globular (VSG) desde el inicio hasta los 12 meses.
Cincuenta pacientes fueron aleatorizados para recibir HCQ combinada con prednisolona (PDN) o monoterapia con PDN durante 12 meses.
En comparación con la monoterapia con PDN, la HCQ combinada con PDN redujo el resultado compuesto primario [cociente de riesgo [HR] = 0,28; intervalo de confianza [IC] del 95 % = 0,11-0,71] y mostró cambios significativos en el aumento de la FEVI y la disminución de LVIDd, hs-cTnI, NT-proBNP y hs-CRP en pacientes con infl-CMP.
No se registraron eventos adversos graves relacionados con el fármaco en ninguno de los grupos, lo que indica un perfil de seguridad aceptable.
Además, la HCQ combinada con PDN redujo significativamente los niveles plasmáticos de 16 citocinas a niveles comparables a los de los controles sanos.
Al plantear el debate acerca de las observaciones mencionadas, los autores remarcaron que en este ensayo clínico multicéntrico, abierto, ciego para el evaluador y aleatorizado, evaluaron la eficacia y la seguridad de la HCQ combinada con terapia con PDN en los resultados clínicos de pacientes con infl-CMP crónico después de FM.
En comparación con el grupo de monoterapia con PDN, los resultados cardiovasculares compuestos de tiempo hasta la muerte cardiovascular o trasplante cardíaco, hospitalización por insuficiencia cardíaca o recurrencia de miocarditis e implante de marcapasos permanente o CDI, así como indicadores clínicos importantes (FEVI, LVIDd, hs-cTnI, NT-proBNP y hs-CRP), mejoraron a los 12 meses en el grupo de pacientes con HCQ.
La magnitud de estos beneficios es clínica y estadísticamente significativa.
Además, según los resultados de la proteómica Olink, 16 proteínas inflamatorias plasmáticas en pacientes con infl-CMP crónico después de FM disminuyeron significativamente a niveles normales después de 12 meses de tratamiento con HCQ y PDN (solo dos disminuyeron en el grupo de monoterapia con PDN).
De manera similar, la incidencia de eventos adversos fue comparable entre los dos grupos.
Hasta donde se sabe, el estudio HYPIC fue el primer ensayo clínico que demostró estos importantes beneficios de la HCQ combinada con la terapia con PDN en los resultados clínicos de pacientes con infl-CMP crónico tras la FM, lo que sugirió que estos pacientes podrían beneficiarse significativamente de la administración de HCQ.
Estos hallazgos resaltaron el potencial de la HCQ combinada con PDN como una estrategia terapéutica eficaz para el manejo del infl-CMP crónico tras la FM, ofreciendo una alternativa prometedora a las opciones de tratamiento existentes.
Estudios previos han demostrado que el 47% de los pacientes con miocarditis aguda o fulminante no recuperan la FEVI normal después de 2 años de tratamiento estándar para la insuficiencia cardíaca.
Una proporción sustancial de pacientes con miocarditis finalmente desarrollan infl-CMP crónico.
Los pacientes con infl-CMP crónico tienen un pronóstico malo, con una tasa de supervivencia a 5 años de solo 52,7%–70,3%, y requieren urgentemente un tratamiento estandarizado y efectivo.
Estudios controlados aleatorizados y metaanálisis han confirmado la efectividad de los glucocorticoides en el tratamiento de pacientes con infl-CMP crónico, pero los glucocorticoides combinados con otros inmunosupresores (como la azatioprina) pueden tener mejores efectos terapéuticos sobre el infl-CMP crónico.
El estudio TIMIC, el primer estudio aleatorio prospectivo de infl-CMP crónico, reveló los beneficios de la terapia inmunosupresora (prednisona y azatioprina) en términos de eficacia a corto plazo y pronóstico a largo plazo en pacientes con infl-CMP no viral.
Otro estudio prospectivo de 114 pacientes con miocarditis crónica o infl-CMP mostró la efectividad y los efectos beneficiosos de la terapia inmunosupresora, que mejoró la FEVI durante un período de tiempo prolongado.
Un metaanálisis que resumió 16 estudios también concluyó que los pacientes con infl-CMP crónico que recibieron tratamiento inmunomodulador habían mejorado la FEVI en comparación con el grupo control (HR, 16,65; IC del 95 %, 4,55–28,74; P = 0,007).
Un estudio clínico con 31 pacientes mostró que la metilprednisolona mejoró parcialmente la función cardíaca y la infiltración inflamatoria en pacientes con miocarditis crónica.
Sin embargo, los datos clínicos existentes sobre los tratamientos para la infl-CMP crónica, en particular más allá de los inmunosupresores convencionales, siguen siendo escasos y a menudo derivan de estudios pequeños u observacionales, lo que destaca la necesidad de ensayos aleatorios sólidos como el presente estudio.
La HCQ se ha utilizado ampliamente en el tratamiento de la malaria y las enfermedades reumáticas como un potente agente antiinflamatorio e inmunomodulador y también es el fármaco más común utilizado para aliviar las enfermedades inflamatorias agudas y crónicas.
Múltiples estudios han demostrado que el uso de HCQ está asociado con un riesgo reducido de enfermedad cardiovascular en pacientes con enfermedades reumáticas.
La HCQ también puede tener efectos terapéuticos en la diabetes, dislipidemia, enfermedades de la coagulación, enfermedades infecciosas, enfermedad cardíaca coronaria, artritis y tumores malignos.
El estudio HYPIC demostró la eficacia y seguridad de la HCQ combinada con la terapia PDN para tratar a pacientes con infl-CMP crónico después de FM.
Similar a los resultados de azatioprina combinada con tratamiento inmunosupresor de prednisona en el estudio TIMIC, encontraron que HCQ combinado con tratamiento con PDN redujo significativamente la incidencia de resultados cardiovasculares compuestos y mejoró la función cardíaca en pacientes con infl-CMP crónico después de 1 año.
Además, el estudio HYPIC sugirió que HCQ con tratamiento con PDN redujo significativamente los niveles de hs-cTnI, NT-proBNP y hs-CRP.
Curiosamente, se ha informado que los pacientes con insuficiencia cardíaca con ≥ 2 hospitalizaciones previas debido a insuficiencia cardíaca tuvieron peores pronósticos.
También encontraron que los pacientes con infl-CMP crónico que tenían ≥ 2 hospitalizaciones previas por insuficiencia cardíaca mostraron una mayor incidencia de resultados cardiovasculares compuestos y una menor tasa de recuperación de la FEVI, lo que destaca la necesidad de prestar especial atención a los pacientes con antecedentes de hospitalizaciones frecuentes por insuficiencia cardíaca.
La HCQ puede tener efectos secundarios, incluyendo trastornos gastrointestinales, erupciones cutáneas, retinopatía y arritmia.
Sin embargo, la mayoría de los expertos creen que este fármaco antiinflamatorio probado y eficaz es seguro y tranquilizador.
Otro ensayo de fase I de HCQ mostró la seguridad y tolerabilidad de la droga.
Un ensayo controlado aleatorio también mostró que la HCQ combinada con inhibición de RAAS redujo significativamente la proteinuria en pacientes con nefropatía por IgA con 6 meses sin evidencia de eventos adversos.
Además, un estudio demostró que la HCQ no afecta la repolarización ventricular a concentraciones plasmáticas de hasta 200 ng/mL, lo que indica que puede no aumentar el riesgo de arritmias inducidas por QTcF (intervalo QT corregido por la fórmula de Fridericia).
En este estudio chino, dentro del grupo de HCQ combinado con PDN, tres pacientes experimentaron trastornos de la conducción: dos requirieron marcapasos permanentes por bloqueo auriculoventricular de alto grado, mientras que uno se recuperó espontáneamente.
En el grupo de monoterapia con PDN, cuatro pacientes necesitaron marcapasos por bloqueo auriculoventricular de alto grado y otro requirió un desfibrilador automático implantable (DAI) por taquicardia ventricular sostenida.
Se evaluó sistemáticamente la seguridad y las reacciones adversas comunes asociadas al tratamiento con HCQ.
Cabe destacar que la incidencia de eventos adversos al año fue similar entre los pacientes del grupo de HCQ combinada con terapia con PDN (prednisolona) y los del grupo de monoterapia con PDN, y no se presentaron eventos adversos graves relacionados con el tratamiento con ellas lo que indicó la posible seguridad del plan de tratamiento.
Aunque la HCQ es un fármaco bien conocido en la práctica clínica, su mecanismo de acción exacto apenas se está empezando a comprender.
Un estudio de cohorte sugirió que la HCQ podría inhibir el eje IL-1β-GM-CSF en el tratamiento de la fiebre reumática aguda.
En pacientes con infarto de miocardio, el uso de HCQ redujo significativamente la IL-6 en comparación con placebo.
Hallazgos recientes del modelo de ratón de miocarditis autoinmune experimental sugirieron que la HCQ podría ser terapéuticamente beneficiosa.
Al inhibir la expresión de CXCL16 y vías relacionadas, la HCQ puede mejorar la función cardíaca y reducir la inflamación, lo que respalda su posible eficacia en el infl-CMP crónico.
Estos resultados sugirieron que la HCQ puede ejercer efectos terapéuticos sobre las enfermedades inflamatorias al regular múltiples factores inflamatorios.
En el estudio HYPIC, los autores descubrieron que la HCQ combinada con la terapia con PDN redujo significativamente 16 proteínas inflamatorias plasmáticas a niveles normales, mientras que la monoterapia con PDN solo redujo 2 de estas 16 proteínas inflamatorias.
Los resultados revelaron que la HCQ podría tener efectos terapéuticos sobre el infl-CMP crónico a través de múltiples vías, incluida la inhibición de la quimiotaxis de los linfocitos, la regulación de la migración de los leucocitos, la inhibición de la actividad de las citocinas y las interacciones entre los receptores de citocinas y las citocinas.
El ensayo clínico de fase II ha alcanzado su criterio de valoración clínico principal predefinido, lo que indica que se han recopilado suficientes datos para validar la hipótesis de investigación.
Dada la observación de efectos significativos y tendencias claras, planearon iniciar un ensayo clínico de fase III multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo más riguroso para verificar la fiabilidad de los resultados y eliminar posibles sesgos.
Tras la revisión y aprobación del comité de ética y el comité de supervisión de seguridad de datos, se decidió finalizar el estudio actual anticipadamente.
Esta decisión permitió centrar los recursos y esfuerzos en el diseño y la ejecución del nuevo estudio, fortaleciendo y ampliando así la evidencia científica en este campo.
Este estudio tuvo varias limitaciones, según admitieron los propios autores.
En primer lugar, el pequeño tamaño de la muestra de 50 pacientes pudo limitar la potencia estadística de los análisis y la capacidad de detectar diferencias significativas o efectos en los resultados individuales.
Además, el reclutamiento de todos los pacientes de dos centros en China contribuyó a una homogeneidad racial que limita la generalización de los hallazgos a poblaciones más amplias y diversas.
Dicha concentración geográfica y demográfica puede afectar la aplicabilidad global de los resultados.
En segundo lugar, este estudio no fue doble ciego, lo que pudo introducir sesgo.
Sin embargo, todos los médicos de seguimiento, ecocardiólogos y médicos encargados de los análisis de sangre fueron cegados a las características clínicas, las asignaciones de tratamiento y los resultados, y todos los pacientes fueron cegados a los resultados primarios y secundarios del estudio.
Se está llevando a cabo un ensayo clínico prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para demostrar aún más la eficacia de la HCQ en combinación con PDN.
Además, la significancia estadística del criterio de valoración principal compuesto se debió principalmente a la reducción de la recurrencia de miocarditis, mientras que no se observaron diferencias significativas entre los grupos para otros componentes del criterio de valoración compuesto, que generalmente se consideran más relevantes desde una perspectiva clínica y pronóstica.
Por lo tanto, los resultados relacionados con los criterios de valoración principales deben interpretarse con cautela.
Asimismo, debido al pequeño tamaño de la muestra y al número limitado de eventos, el análisis de los resultados individuales podría no haber tenido la potencia estadística suficiente para identificar diferencias o efectos significativos.
Finalmente, debido a la imposibilidad de obtener plasma de todos los participantes, solo se examinaron las proteínas inflamatorias plasmáticas en 24 pacientes utilizando el panel de inflamación Olink Target 96.
En conclusión, en este ensayo de fase II con un tamaño muestral limitado, la HCQ combinada con terapia con PDN durante 12 meses redujo el resultado cardiovascular compuesto de tiempo hasta muerte cardiovascular o trasplante cardíaco, hospitalización por insuficiencia cardíaca, recurrencia de miocarditis, uso de marcapasos permanente o implante de DAI en pacientes con infl-CMP crónico tras FM.
Además, los pacientes del grupo de HCQ combinada con terapia con PDN mostraron mejoras más significativas en los niveles de FEVI, IVIDd, hs-cTnI, NT-proBNP y hs-CRP que los del grupo de monoterapia con PDN.
La HCQ combinada con PDN redujo significativamente diversas proteínas inflamatorias plasmáticas a niveles normales.
Estos datos sugieren que los pacientes con infl-CMP crónico podrían beneficiarse de la administración de HCQ.
* He W, Cui G, Chen J, Chen M, Li R, Wang L, Yu T, Li G, Jiang J, Wang DW. The efficacy and safety of hydroxychloroquine in patients with chronic inflammatory cardiomyopathy: a multicenter randomized study (HYPIC trial). BMC Med. 2025 Aug 8;23(1):467. doi: 10.1186/s12916-025-04301-w. PMID: 40781621; PMCID: PMC12333291.
