Eficacia y seguridad de una combinación de ezetimiba, fenofibrato y estatinas de intensidad moderada en pacientes con diabetes tipo 2 y factores de riesgo cardiovascular modificables (ENSEMBLE)
Un numeroso grupo de investigadores de la República de Corea diseñaron un protocolo para evaluar la eficacia y seguridad a largo plazo de una combinación triple de ezetimiba, fenofibrato y estatinas en pacientes con diabetes tipo 2 y factores de riesgo cardiovascular modificables, que publicaron en la edición de octubre de 2024 de The Endocrinology and Metabolism de Seul*.
Esta publicación será comentada en la NOTICIA DEL DÍA de hoy.
En la introducción del artículo los autores expresaron que la diabetes tipo 2 (DT2) es un trastorno metabólico progresivo que presenta un riesgo significativo de complicaciones tanto microvasculares como macrovasculares.
El metabolismo lipídico alterado en la DT2, junto con la resistencia a la insulina, se manifiesta como triglicéridos (TG) elevados, colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) bajo y un aumento de partículas de lipoproteínas de baja densidad pequeñas y densas, lo que contribuye significativamente al desarrollo de complicaciones vasculares diabéticas.
Los niveles de colesterol no HDL, que abarcan las propiedades aterogénicas de las lipoproteínas circulantes, surgen como un predictor sólido de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD por sus siglas en inglés de Atherosclerotic Cardiovascular Disease), comparable en fuerza con el colesterol de lipoproteínas de baja densidad
(LDL-C), particularmente en individuos con dislipidemia aterogénica.
Las guías actuales para el manejo de la dislipidemia respaldan los niveles de colesterol no HDL como un objetivo de tratamiento alternativo para el manejo de los lípidos para reducir el riesgo cardiovascular.
La ezetimiba reduce principalmente la concentración sérica de LDLC al inhibir la absorción de colesterol del intestino a través del bloqueo de la proteína Niemann-Pick C1-like 1.
El fenofibrato activa el receptor-α activado por el proliferador de peroxisomas, lo que resulta en una reducción de los TG y niveles elevados de no HDL-C.
Estos fármacos reducen eficazmente los niveles de no HDL-C, y sus efectos combinados son particularmente potentes.
Además, ofrecen múltiples beneficios potenciales para los pacientes con diabetes tipo 2.
El ensayo internacional de eficacia de Vytorin (sinvastatina y ezetimibe) para la
reducción mejorada de los resultados (IMPROVE-IT por sus siglas en inglés de IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) destacó los importantes beneficios cardiovasculares
de la ezetimiba en pacientes con diabetes tipo 2.
El ensayo RACING (comparación aleatoria de la eficacia y seguridad de la reducción de lípidos con monoterapia con estatinas frente a la combinación de estatinas y ezetimiba para la enfermedad cardiovascular de alto riesgo) demostró que una combinación de estatinas de intensidad moderada más ezetimiba no fue inferior a la terapia con estatinas de alta intensidad para reducir los eventos cardiovasculares en pacientes con ECVA.
El fenofibrato exhibe diversos efectos beneficiosos sobre las complicaciones microvasculares diabéticas, incluida la retinopatía y la nefropatía diabéticas, más allá de sus efectos modificadores de los lípidos.
Las complicaciones microvasculares en la diabetes tipo 2 plantean considerables cargas sanitarias y económicas comparables con las complicaciones cardiovasculares.
Al reconocer la dislipidemia como un factor de riesgo significativo para las complicaciones microvasculares y macrovasculares, el objetivo integral de controlar la dislipidemia en la diabetes tipo 2 está mejor alineado con la prevención o el retraso de todas las formas de complicaciones vasculares.
Por lo tanto, este estudio tuvo como objetivo investigar el impacto de una triple combinación de ezetimiba, fenofibrato y estatinas en los puntos finales microvasculares y macrovasculares en pacientes con diabetes tipo 2
Resumiendo lo expresado, la dislipidemia aterogénica, que se asocia frecuentemente con la diabetes tipo 2 (DT2) y la resistencia a la insulina, contribuye al desarrollo de complicaciones vasculares.
La terapia con estatinas es el enfoque principal para el manejo de la dislipidemia en la DT2, sin embargo, el papel de la terapia sin estatinas sigue sin estar claro.
La ezetimiba reduce la carga de colesterol al inhibir la absorción intestinal de colesterol.
Los fibratos reducen los niveles de triglicéridos y aumentan los niveles de colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL-C) a través del agonismo del receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas.
Por lo tanto, cuando se combinan, estos medicamentos reducen eficazmente los niveles de colesterol no HDL.
A pesar de esto, pocos ensayos clínicos se han dirigido específicamente al colesterol no HDL, y aún no se ha determinado la eficacia de las terapias de combinación triple, que incluyen estatinas, ezetimiba y fibratos.
Por lo tanto, los autores diseñaron un ensayo multicéntrico, prospectivo, aleatorizado, abierto, controlado con comparador activo en el que participaron 3.958 participantes elegibles con diabetes tipo 2, factores de riesgo cardiovascular y colesterol no HDL elevado (≥100 mg/dl).
Los participantes, que ya recibían estatinas de intensidad moderada, fueron asignados aleatoriamente a la adición de ezetimiba/fenofibrato o a un aumento de la dosis de estatinas.
El criterio de valoración principal fue el desarrollo de una combinación de eventos adversos cardiovasculares y microvasculares diabéticos importantes a lo largo de 48 meses.
Iniciando la consideración de los datos expuestos, los autores expresaron que hasta donde se sabe, el ensayo ENSEMBLE representó el primer ensayo de resultados a gran escala que investigó la eficacia y seguridad de una triple combinación de estatinas, ezetimiba y fenofibrato en pacientes con diabetes tipo 2 y riesgos cardiovasculares.
El objetivo principal de este ensayo fue comparar los efectos de la terapia de triple combinación con la terapia intensificada con estatinas en el desarrollo de eventos cardiovasculares y microvasculares.
Un aspecto único del ensayo es su resultado principal, una combinación de eventos adversos cardiovasculares y microvasculares, que implica un posible cambio en la perspectiva con respecto al objetivo final del manejo de la dislipidemia en la diabetes tipo 2.
Aunque la ECVA sigue siendo un problema de salud importante y la principal causa de muerte en personas con diabetes tipo 2, un número cada vez mayor de pacientes experimentan y sufren complicaciones microvasculares.
Dada la escasez de evidencia clínica sobre si el manejo de la dislipidemia realmente contribuye a la reducción de eventos microvasculares en la diabetes tipo 2, este ensayo tuvo como objetivo proporcionar datos esenciales sobre los efectos microvasculares de diferentes enfoques de manejo de la dislipidemia.
Además, el ensayo comparó la seguridad y el cumplimiento de las dos estrategias de tratamiento.
Sin duda, la terapia con estatinas sigue siendo la piedra angular del manejo de la dislipidemia para las personas con riesgo de ECVA, incluidas aquellas con diabetes tipo 2.
Sin embargo, persiste un riesgo sustancial de ECVA incluso con una terapia adecuada con estatinas.
Además, alcanzar los niveles objetivo de colesterol LDL con un tratamiento óptimo con estatinas plantea un desafío en la práctica clínica.
En Corea del Sur, a pesar del uso generalizado de estatinas, solo el 55,2 % de las personas con diabetes tipo 2 y ECVA alcanzan sus niveles objetivo de colesterol LDL.
Diversos factores contribuyen a esto, incluidos los malentendidos sobre la terapia con estatinas, los efectos secundarios y los problemas de incumplimiento o intensificación del tratamiento.
La combinación de estatinas y ezetimiba se ha propuesto como una estrategia plausible para un control más estricto del colesterol LDL, lo que podría mejorar el cumplimiento del tratamiento.
Además, persisten las preocupaciones sobre el riesgo cardiovascular residual incluso después de un control eficaz del colesterol LDL.
Los niveles elevados de TG han surgido como potentes marcadores de riesgo cardiovascular residual.
Aunque los fenofibratos no lograron reducir aún más el riesgo cardiovascular cuando se agregaron a la terapia con estatinas en los ensayos de resultados cardiovasculares, sigue existiendo la
posibilidad de efectividad cardioprotectora en individuos con dislipidemia aterogénica.
Por lo tanto, plantearon la hipótesis de que la administración conjunta de fenofibrato y ezetimiba produciría beneficios clínicos para los pacientes que aún se consideran con un riesgo residual alto a pesar del tratamiento continuo con estatinas.
Ezefeno es una combinación de fármacos de dosis fija de fenofibrato y ezetimiba, que facilita la formación de una terapia de combinación triple con estatinas de manera más conveniente.
Dada la baja incidencia de efectos secundarios asociados con fenofibrato y ezetimiba, junto con sus posibles ventajas para abordar las complicaciones microvasculares, los autores anticiparon que esta estrategia de tratamiento puede ofrecer una opción más prometedora que la terapia de intensificación con estatinas
* Kim NH, Lee J, Chon S, Yu JM, Jeong IK, Lim S, Kim WJ, Song K, Cho HC, Yu HM, Kim KA, Kim SS, Lee SH, Kim CH, Kwak SH, Lee YH, Chung CH, Lee S, Jin HY, Lee JH, Koh G, Kim SY, Kim J, Lee JH, Kim TN, Jeon HJ, Lee JH, Jeon JH, Yoo HJ, Kim HK, Park HK, Nam-Goong IS, Hong S, Ahn CW, Yu JH, Park JH, Park KG, Park CH, Joung KH, Ryu OH, Park KY, Hong EG, Cha BS, Won KC, Chung YS, Kim SG. Study Design and Protocol for a Randomized Controlled Trial to Assess Long-Term Efficacy and Safety of a Triple Combination of Ezetimibe, Fenofibrate, and Moderate- Intensity Statin in Patients with Type 2 Diabetes and Modifiable Cardiovascular Risk Factors (ENSEMBLE). Endocrinol Metab (Seoul). 2024 Aug 22. doi: 10.3803/EnM.2024.1995. Epub ahead of print. PMID: 39174014.
