Eficacia y seguridad del bisoprolol en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica
Investigadores chinos que se desempeñan en la Primera Facultad de Medicina Clínica de la Universidad de Lanzhou, y en el Hospital de Salud Materno Infantil de Gansu/Hospital Central de Gansu, publicaron en la edición del 23 de diciembre de 2023 del International Journal of Chronic Obstructive Pulmonar Disease, los resultados de una revisión sistemática y metaanálisis que analizó la eficacia y seguridad de la prescripción de bisoprolol en pacientes portadores de EPOC.*
La NOTICIA DEL DÍA, hoy se hará eco de las conclusiones de este estudio.
Para introducir el tema, los autores señalan que la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una enfermedad crónica común caracterizada por una limitación persistente del flujo aéreo.
Debido al aumento exponencial de la morbilidad y la mortalidad, la EPOC afecta aproximadamente a 384 millones de personas en todo el mundo y se considera la tercera causa principal de muerte en todo el planeta.
La patogenia de la EPOC puede estar relacionada con el tabaquismo, la disfunción endotelial, las anomalías en la estructura y función de las vías respiratorias y los alveolares, la inflamación y los factores genéticos.
Es bien sabido que los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) son propensos a la vasoconstricción pulmonar hipóxica, que puede conducir a hipertensión pulmonar y remodelación vascular pulmonar y, en última instancia, dilatación del ventrículo derecho, lo que resulta en insuficiencia ventricular derecha, que es la principal causa de deterioro clínico y muerte.
Además de los cambios en el ventrículo derecho, hasta el 30% de los pacientes con EPOC sufren insuficiencia cardíaca izquierda sistólica o diastólica.
Cabe destacar que ahora las exacerbaciones de la EPOC se reconocen como eventos heterogéneos con diferentes mecanismos patogénicos subyacentes, que incluyen descompensación cardíaca y eventos tromboembólicos.
Hasta un tercio de las muertes se pueden atribuir a enfermedad cardiovascular, y se ha informado que el riesgo de muerte cardiovascular aumenta un 28% por cada reducción del 10% en el FEV1.
Por lo tanto, la prevención activa y el tratamiento de las exacerbaciones y la enfermedad cardiovascular concomitante en pacientes con EPOC parece ser de suma importancia.
El bisoprolol es un tipo de betabloqueantes selectivos (BB) que se utiliza comúnmente en el tratamiento de pacientes con enfermedades cardiovasculares como insuficiencia cardíaca crónica estable moderada o grave, enfermedad coronaria e hipertensión.
Los estudios han demostrado que el uso de betabloqueantes cardioselectivos en pacientes con EPOC no tiene efectos adversos significativos en el FEV1, los síntomas respiratorios o la respuesta a la terapia inhalatoria con agonistas beta.
Asimismo, varios estudios han demostrado que los betabloqueantes reducen la mortalidad en un 28% y las exacerbaciones agudas en un 37% en estos pacientes.
Los BB pueden tener un impacto positivo en pacientes con EPOC con enfermedad cardiovascular (ECV) e incluso en aquellos sin ECV.
Estudios adicionales sugirieron que los β1-bloqueantes selectivos, en particular el bisoprolol como primera elección, deben preferirse en caso de signos clínicos y/o radiológicos de acumulación de líquido pulmonar.
A pesar de la clara evidencia de la eficiencia de los BB, existe confusión debido a las contraindicaciones y al miedo a inducir efectos adversos y broncoespasmo, así como a la dificultad de determinar si los beneficios del fármaco están relacionados con la enfermedad cardiovascular coexistente.
Existe una vacilación general para usar BB en pacientes con EPOC, pero de no ser así, pueden conducir a un aumento de eventos cardiovasculares en pacientes de alto riesgo.
Los resultados de un metaanálisis reciente sugirieron que el uso de BB cardioselectivos en pacientes con EPOC no solo redujo sus tasas de mortalidad por todas las causas y en el hospital, sino que incluso redujo la exacerbación de la EPOC.
El uso de BB y el régimen de tratamiento óptimo para estas drogas sigue siendo controvertido a pesar de la abrumadora evidencia de su beneficio en los pacientes.
Y hasta donde se sabe, no se ha realizado ninguna revisión para investigar por separado la eficacia clínica y la seguridad del bisoprolol en ellos.
Con el objetivo de proporcionar nuevas pruebas médicas basada en evidencia para el tratamiento clínico, el presente estudio fue el primero en aplicar un metaanálisis para analizar la eficacia y seguridad del bisoprolol en combinación en pacientes con EPOC.
Esta revisión sistemática y metaanálisis se realizó siguiendo las declaraciones de los elementos de informe preferidos para revisiones sistemáticas y metaanálisis (PRISMA).
Las medidas de resultado principales analizadas incluyeron: función pulmonar (FEV1, FEV1%, FVC –forced vital capacity-), distancia recorrida en 6 minutos (6MWD), eventos adversos y citocinas inflamatorias (IL-6, IL-8, PCR).
A tales efectos, se incluyeron treinta y cinco estudios con un total de 3269 participantes, incluidos 1650 en el grupo de bisoprolol y 1619 en el grupo de control.
El efecto del bisoprolol sobre la función pulmonar en pacientes con EPOC, FEV 1 , MD (0,46 [IC del 95 %, 0,27 a 0,65], P = 0,000), FEV 1 %, MD (−0,64 [IC del 95 %, 0,42 a 0,86], P = 0,000), FVC, MD (0,20 [IC del 95 %, 0,05 a 0,34], P = 0,008), todos los resultados mostraron un resultado estadísticamente significativo.
El efecto del bisoprolol en la 6MWD en pacientes con EPOC, MD (1,37 [IC del 95 %, 1,08 a 1,66], P = 0,000), mostró también un resultado estadísticamente significativo.
La aparición de eventos adversos en pacientes con EPOC tratados con bisoprolol, RR (0,83 [IC del 95 %, 0,54 a 1,26], P = 0,382), no resultó estadísticamente significativa.
El efecto del bisoprolol sobre las citocinas inflamatorias en pacientes con EPOC, fue el siguiente;
IL-6, MD (−1,16 [IC del 95 %, −1,67 a −0,65], P = 0,000),
IL-8, MD (−0,94 [IC del 95 %, −1,32 a −0,56], P = 0,000),
PCR, MD (−1,74 [IC del 95 %, −2,40 a −1,09], P = 0,000),
Estos resultados fueron estadísticamente significativos.
Se realizó un análisis de subgrupos de cada indicador de resultado según si los pacientes tenían insuficiencia cardíaca o no, y los resultados mostraron que el efecto terapéutico del bisoprolol sobre la EPOC no cambió con la presencia o ausencia de insuficiencia cardíaca.
En cuanto a las disquisiciones teóricas, los autores plantearon que el vínculo mecanicista entre la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y la enfermedad cardiovascular (ECV) es complejo, multifactorial y no se entiende completamente.
Los pacientes con EPOC a menudo sufren de hipoxemia e hipercapnia, y cuando la concentración de dióxido de carbono en la sangre del paciente es demasiado alta, estimula los quimiorreceptores en el cuerpo, causando excitación simpática, frecuencia cardíaca acelerada y aumento del consumo de oxígeno del miocardio, lo que agrava los síntomas del paciente de opresión precordial y disnea.
Los pacientes con EPOC con función motora limitada y reserva funcional cardíaca reducida aumentaron significativamente el riesgo de eventos cardiovasculares.
Se ha demostrado que la mortalidad cardiovascular se redujo en pacientes con EPOC con frecuencia cardíaca <75 lpm en comparación con aquellos con frecuencia cardíaca ≥75, y que la frecuencia cardíaca en reposo elevada afectó gravemente su pronóstico y ha surgido como un factor de riesgo independiente para sus eventos cardiovasculares.
El bisoprolol es un bloqueador β1-AR altamente selectivo con una selectividad para los receptores β1/β2 de aproximadamente 14:1, previniendo los efectos de las catecolaminas endógenas epinefrina y norepinefrina.
Puede tener un efecto inhibidor sobre los nervios simpáticos del cuerpo, lo que puede reducir eficazmente la frecuencia cardíaca de los pacientes, mejorando así su compliancia ventricular izquierda, disminuyendo la contractilidad miocárdica y la poscarga cardíaca, disminuyendo el consumo de oxígeno miocárdico y previniendo la remodelación ventricular, lo que conduce a una mejora en la reología sanguínea de los pacientes.
Al mismo tiempo, se mejora la regulación de la inmunidad celular y los estudios han demostrado que la administración a largo plazo de BB puede reducir la inflamación y la secreción de moco pulmonar, puede inhibir la quimiotaxis de neutrófilos y la producción de radicales libres de oxígeno, reducir el contenido de cuprocitos y mucina del epitelio de las vías respiratorias, reducir los niveles de citocinas y reducir la liberación de endotelina-1 en células endoteliales humanas con efectos broncoconstrictores para ralentizar el deterioro de la EPOC.
Al mismo tiempo, los BB redujeron la hiperreactividad de las vías respiratorias y el uso a largo plazo de BB también moduló los niveles de β2-AR en los pulmones, mejorando así los efectos de los broncodilatadores en ratones, probablemente porque los bloqueadores β1 pueden desempeñar un papel complementario al sensibilizar los receptores β2 a los agonistas β2.
En conclusión, el tratamiento de pacientes con EPOC con BB no solo se beneficia de una mejor reología sanguínea, sino que también puede producir efectos beneficiosos a través de la actividad antiinflamatoria y la broncoprotección.
Este metaanálisis mostró que el bisoprolol mejoró significativamente la función pulmonar (FEV1 , FEV1 % , FVC) y el rendimiento en el ejercicio (6WMD) en pacientes con EPOC, y la mejoría fue independiente de si había o no enfermedad cardíaca concomitante, lo que sugirió que la eficacia del bisoprolol en el tratamiento de pacientes con EPOC no solo se benefició de la mejoría en la función cardíaca, sino que también fue beneficiosa para la EPOC en sí.
Esto puede explicarse por las múltiples acciones del bisoprolol, que no solo mejoró la función cardíaca y redujo la carga cardíaca y el consumo de oxígeno en pacientes con EPOC, sino que también redujo la hiperreactividad de las vías respiratorias y mejoró la eficacia de los broncodilatadores, lo que alivió la obstrucción del flujo aéreo.
En el análisis de los factores inflamatorios, el bisoprolol pudo reducir significativamente IL-6, IL-8, PCR, y esta eficacia también fue independiente de si se acompañó o no de enfermedad cardíaca, probablemente porque el bisoprolol en sí tuvo ciertos efectos antiinflamatorios, redujo la secreción de moco pulmonar y pudo inhibir la quimiotaxis de los neutrófilos y la producción de radicales libres de oxígeno, y redujo el contenido de cuprocitos y mucinas en el epitelio de las vías respiratorias y el nivel de citocinas.
En el análisis de seguridad, no hubo diferencia significativa entre el uso de bisoprolol y su no indicación, lo que sugirió que el bisoprolol fue seguro y confiable para los pacientes con EPOC.
A pesar de la gran heterogeneidad de la mayoría de los indicadores de resultados, a través del análisis de los datos, los autores todavía creen que los resultados tuvieron cierta estabilidad y confiabilidad.
Al mismo tiempo, al leer y comparar cuidadosamente los estudios originales y revisar la literatura relevante, se encontró que todavía existieron algunas dificultades en el diagnóstico y tratamiento de la EPOC.
Según los criterios de reporte GOLD, un total de 22.7% de los pacientes hospitalizados y tratados por EPOC no tuvieron evidencia de padecerlo.
Algunos estudios recomendaron el uso del límite inferior normal individual (LIN), en lugar de la clasificación GOLD, para definir la EPOC y prevenir el sobrediagnóstico.
La insuficiencia cardíaca y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica comparten factores de riesgo y mecanismos fisiopatológicos comunes, y la IC en sí misma causa una reducción en el FEV1 y la FVC de alrededor del 20%, por lo tanto, a veces, es imposible determinar si se trata de EPOC, IC o ambas.
Los estudios que se incluyeron se realizaron todos con la adición de bisoprolol a la terapia convencional, que se administró según necesidad y tuvo una gran heterogeneidad, incluyendo tratamientos como agentes cardiotónicos, diuréticos, vasodilatadores, broncolíticos y broncodilatadores, e incluso el uso de antibióticos.
Y el uso de estos medicamentos y sus interacciones pudieron tener un impacto inesperado en los resultados experimentales.
En conclusión, la evidencia disponible sugirió que el bisoprolol fue seguro y eficaz para el tratamiento de pacientes con EPOC, y que esta eficacia no solo fue efectiva en pacientes con insuficiencia cardíaca, sino también en pacientes sin ella, y que el uso temprano de bisoprolol pudo tener un impacto pronóstico positivo en estos pacientes.
Dos ECA que evalúan el efecto del bisoprolol en la tasa de deterioro y prevención de eventos cardiovasculares en pacientes con EPOC están en curso (ISRCTN10497306, NCT03917914 ), y en el futuro se proporcionará más evidencia del bisoprolol para la EPOC.
Los autores admitieron ciertas limitaciones en sus datos.
El estudio proporcionó un metaanálisis completo del bisoprolol en el tratamiento de la EPOC, que fue clínicamente instructivo, pero aún existieron algunas limitaciones, entre ellas:
1. Aunque solo se incluyeron estudios controlados y aleatorizados, la calidad de toda la literatura incluida varió y la calidad general no fue muy alta.
2. No toda la literatura fue ciega, probablemente porque los efectos farmacológicos del bisoprolol redujeron significativamente la frecuencia cardíaca de los pacientes. Hubo algunas dificultades para adoptar el método ciego.
3. La mayor parte de la literatura incluida fue de China y pudo haber diferencias regionales en la población.
Concluyendo, con base en la evidencia disponible, los resultados del metaanálisis mostraron que el bisoprolol mejoró significativamente la función pulmonar, la función motora y los factores inflamatorios en pacientes con EPOC, y que la mejoría fue independiente de la presencia o ausencia de enfermedad cardíaca concomitante, lo que sugirió que el bisoprolol fue eficaz y seguro para los pacientes.
* Feng Z, Zhang L, Wang Y, Guo H, Liu J. Efficacy and Safety of Bisoprolol in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2023 Dec 23;18:3067-3083. doi: 10.2147/COPD.S438930. PMID: 38152590; PMCID: PMC10752233.
