El Abemaciclib no aumenta el intervalo QTc en participantes sanos
Investigadores que se desempeñan en Eli Lilly and Company, Indianápolis, Indiana, Estados Unidos, en el departamento de Desarrollo clínico temprano de Covance, Madison, Wisconsin, y en la Unidad de Investigación Clínica Covance de Daytona Beach, Florida, EE.UU realizaron un ensayo controlado aleatorizado que concluyó que el Abemaciclib no aumenta el intervalo QT corregido en participantes sanos que publicaron en la edición de septiembre de 2023 del Clinical and Translacional Science*; la NOTICIA DEL DÍA, hoy comentará esta publicación.
El Abemaciclib es un inhibidor de molécula pequeña, potente y selectivo de las quinasas dependientes de ciclinas (CDK por sus siglas en inglés) 4 y 6, administrado por vía oral, aprobado para el cáncer de mama avanzado o metastásico.
La inhibición de CDK4 y CDK6 previene la progresión del ciclo celular a través del punto de restricción G1 que controla la entrada a la fase S, deteniendo así el crecimiento tumoral.
La Conferencia Internacional sobre Armonización (ICH por sus siglas en inglés) ha recomendado que los medicamentos en desarrollo clínico estén sujetos a una evaluación rigurosa de su potencial para prolongar el intervalo QT.
Hasta hace poco, un diseño exhaustivo de estudio QT/QT corregido (QTc) (estudio TQT) con dosis terapéuticas y/o supraterapéuticas estaba estandarizado según la guía E14.
Tras comparar los datos de los estudios TQT y el estudio IQ‐CRSC, una revisión de la guía E14 (R3) describió que un electrocardiograma intensivo (ECG) y un programa de muestreo farmacocinético (PK) en un ensayo clínico de fase temprana que evaluaba el rango de dosis proporcionaría datos con un nivel de confianza similar al de un estudio TQT “tradicional».
Este enfoque de exposición-respuesta (ER) dentro de un estudio de fase temprana ofrece beneficios significativos sobre el diseño tradicional del estudio TQT en el sentido de que el análisis de ER mejora la precisión del efecto QT a medida que el modelo delinea el efecto para todos los datos. en un rango de concentraciones plasmáticas.
En oncología, las preocupaciones sobre la toxicidad suelen impedir el uso de un diseño de estudio TQT tradicional con dosis terapéuticas y supraterapéuticas del compuesto en investigación.
Para abemaciclib, se seleccionó un estudio de dosis única ascendente (SAD) en participantes sanos para determinar la tolerabilidad, antes de administrar una dosis «determinada por la interacción fármaco-fármaco (DDI).
Debido a la evolución del paradigma regulatorio (incluida la revisión E14[R3]), el uso del enfoque ER dentro del estudio SAD permitió el uso de un tamaño de muestra más pequeño y, por lo tanto, menos participantes sanos expuestos a dosis más altas de abemaciclib.
Se planificó un análisis primario de ER basado en muestras pareadas de ECG y PK para evaluar la relación entre la concentración de abemaciclib y sus metabolitos activos (con exposiciones >10% de las exposiciones totales relacionadas con el fármaco) y el intervalo QTc y el retraso en la repolarización cardíaca.
En estudios anteriores, se había demostrado que abemaciclib cambiaba ligeramente la frecuencia cardíaca (FC), en hasta 4,3 latidos por minuto (lpm), en un estudio piloto sobre el efecto de los alimentos cuando abemaciclib se administraba en ayunas.
En un estudio previo de DDI, cuando se combinó abemaciclib con rifampicina, la frecuencia cardíaca aumentó aproximadamente 11 lpm 6 h después de la dosis y 9 lpm 10 h después de la dosis.
Sin embargo, no se produjeron cambios en la FC cuando se administró abemaciclib solo.
Aunque estos cambios en la FC no fueron estadísticamente significativos, en este estudio la selección del método de corrección se planificó en función del cambio observado en la FC.
Se planificó prospectivamente el uso de la corrección de Fridericia si la ΔΔFC no excedía los 10 lpm en ningún momento posterior a la dosis; mientras que se debía utilizar el análisis latido a latido si la ΔΔFC excedía los 10 lpm.
Abemaciclib es un inhibidor de molécula pequeña, potente y selectivo de las quinasas 4 y 6 dependientes de ciclina, administrado por vía oral, aprobado para el cáncer de mama avanzado o metastásico.
Este estudio tuvo como objetivo utilizar un enfoque de exposición-respuesta para investigar el efecto de abemaciclib y sus metabolitos activos (M2 y M20) sobre el intervalo QTc y el retraso en la repolarización cardíaca en exposiciones clínicamente relevantes.
Este fue un estudio simple ciego, aleatorizado y controlado con placebo de dosis ascendentes de abemaciclib.
A treinta y cinco participantes sanos se les administró una dosis única de 200 a 600 mg de abemaciclib. Se recogieron en serie registros de electrocardiograma de doce derivaciones y muestras farmacocinéticas antes y después de la dosis.
El objetivo principal fue estudiar la relación entre abemaciclib y sus metabolitos activos (M2 y M20) y el intervalo QTc después de dosis orales ascendentes de abemaciclib.
El objetivo secundario incluyó evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis únicas ascendentes de abemaciclib en participantes sanos.
El análisis de exposición-respuesta demostró que no hubo una relación significativa entre el cambio corregido con placebo respecto del QTcF inicial (ΔΔQTcF), abemaciclib y las concentraciones plasmáticas de metabolitos.
Además, las pendientes ΔΔQTcF de abemaciclib, sus metabolitos y las concentraciones totales de analitos no fueron estadísticamente diferentes de cero.
Los participantes sanos toleraron bien dosis únicas de abemaciclib, de hasta 400 mg; sin embargo, con la dosis de 600 mg (tres veces la dosis más alta registrada), la frecuencia y gravedad de los eventos gastrointestinales relacionados con el tratamiento (principalmente diarrea, náuseas y vómitos) aumentaron.
En conclusión, las dosis únicas de abemaciclib, hasta 400 mg, no tuvieron efectos estadística o clínicamente relevantes sobre el QTc, y abemaciclib fue bien tolerado hasta una dosis de 400 mg en este estudio.
Los fármacos no antiarrítmicos como la moxifloxacina y el ondansetrón provocan un retraso en la repolarización cardíaca, que puede medirse fisiológicamente como un retraso en el intervalo QT en un ECG.
Un retraso en la repolarización cardíaca se considera indeseable ya que puede provocar arritmia cardíaca, como torsade de pointes, que provoca muerte cardíaca súbita si los pacientes no reciben tratamiento.
Los estudios in vitro de abemaciclib y sus principales metabolitos activos M2 y M20 no han demostrado el bloqueo de la corriente producida por el canal de potasio del gen humano relacionado con el éter-a-go-go (hERG) expresado en células de mamíferos (datos no publicados).
Este hallazgo también está en línea con las recientes preguntas y respuestas S7B/E14 de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. que analizan la importancia de los ensayos de hERG in vitro para determinar la evaluación del riesgo de retraso en la repolarización ventricular.
Es importante destacar que no se observó prolongación del intervalo QTc en perros después de la administración de una dosis única de abemaciclib de hasta 10 mg/kg (que replica la exposición observada en humanos, basada en la C máx después de una dosis única de 200 mg).
En este estudio de Fase 1 de aumento de dosis, se administraron dosis orales únicas ascendentes de 200, 300, 400 o 600 mg de abemaciclib o placebo a participantes sanos para determinar la relación entre las concentraciones plasmáticas de abemaciclib, sus principales metabolitos activos M2 y M20, e Intervalo QT.
En el nivel de dosis única más alto factible evaluado en este estudio (600 mg), la Cmáx media geométrica para abemaciclib fue de 308 ng/mL (coeficiente de variación [CV] del 45%), que fue similar a la alcanzada en estado estacionario por el dosis inicial aprobada en cáncer de mama avanzado o metastásico en MONARCH 1 (305 ng/mL [37 % CV]), MONARCH 2 (258 ng/mL [38 % CV]) y MONARCH 3 (249 ng/mL [42 % CV] ]).
Dado que abemaciclib es un sustrato de CYP3A4 y los inhibidores potentes de CYP3A4 aumentan significativamente la exposición a abemaciclib, se planificaron 22 dosis más altas, de hasta 900 mg, para producir exposiciones similares a las esperadas cuando abemaciclib se coadministra con inhibidores de CYP3A.
No se pudo evaluar el nivel de dosis de 900 mg debido a las toxicidades limitantes de la dosis (DLT) observadas en el nivel de dosis de 600 mg.
Aunque las exposiciones supraterapéuticas no se pudieron lograr en participantes sanos, se ha demostrado que abemaciclib no tuvo ningún efecto estadística o clínicamente significativo sobre el QT en ningún nivel de dosis (200 a 600 mg).
Los resultados del análisis de ER primario no revelaron una prolongación del intervalo ΔΔQTcF medio en ninguno de los momentos estudiados.
Por lo tanto, abemaciclib no prolonga el intervalo QT en ningún grado clínicamente relevante.
No hubo un impacto significativo en ΔΔHR (sin cambios observados >10 lpm), por lo que el análisis principal se basó únicamente en QTcF.
La participación en el estudio no se limitó a un sexo; sin embargo, el 80% de los participantes inscritos en el estudio en general eran mujeres.
No se han observado diferencias relacionadas con el sexo en la exposición sistémica en estudios no clínicos de abemaciclib ni en análisis farmacocinéticos poblacionales en pacientes con cáncer y participantes sanos.
Las respuestas de los reguladores a la guía E14 sugieren que la variabilidad de los parámetros demográficos iniciales (más allá de aquellos que afectan la exposición, por ejemplo, IMC/peso) no debería introducir una gran diferencia en la respuesta QT a un fármaco.
De acuerdo con la guía regulatoria, no se realizaron análisis de subgrupos específicos de sexo ya que no se demostró una señal positiva para la prolongación del QTc.
Los participantes sanos toleraron bien las dosis únicas de 200, 300 y 400 mg de abemaciclib, con una baja incidencia de EA relacionados con el tratamiento (principalmente diarrea y náuseas), la mayoría se informaron como de gravedad leve (CTCAE Grado 1).
Sin embargo, la frecuencia y gravedad de los eventos gastrointestinales relacionados con el tratamiento (principalmente diarrea, náuseas y vómitos) aumentaron con la administración de una dosis única de 600 mg, lo que interfirió significativamente con las actividades diarias, y el aumento de la dosis se detuvo basándose en esta evidencia de limitación de la dosis. toxicidades.
No se inició el período 8 y no se probó el nivel de dosis de 900 mg.
Por lo tanto, la DMT para una dosis oral única de abemaciclib en participantes sanos se identificó como 400 mg.
En conclusión, una dosis única de abemaciclib de hasta 400 mg no tuvo ningún efecto estadística o clínicamente relevante sobre los intervalos QTc, HR, PR o QRS.
- ¿CUÁL ES EL CONOCIMIENTO ACTUAL SOBRE EL TEMA?
Actualmente, la información sobre el efecto de abemaciclib sobre el intervalo QTc es limitada, aunque muchos fármacos contra el cáncer están asociados con la prolongación del QT.
- ¿A QUÉ PREGUNTA RESPONDIÓ ESTE ESTUDIO?
Este estudio tuvo como objetivo comprender la correlación entre la concentración plasmática (exposición) de abemaciclib y sus metabolitos y el efecto posterior (respuesta) sobre la repolarización cardíaca (intervalo QTc) en participantes sanos.
- ¿QUÉ AGREGA ESTE ESTUDIO AL CONOCIMIENTO?
Se demostró que dosis únicas de abemaciclib de hasta 400 mg no tuvieron efectos estadística o clínicamente relevantes sobre el QTc, y que abemaciclib fue bien tolerado hasta una dosis de 400 mg.
- ¿CÓMO PODRÍA ESTO CAMBIAR LA FARMACOLOGÍA CLÍNICA O LA CIENCIA TRASLACIONAL?
Este estudio destacó el beneficio de abordar el riesgo potencial de prolongación del QTc mediante el análisis de exposición-respuesta, que es un enfoque adecuado si los estudios tradicionales exhaustivos del QT no son factibles.
En el momento del estudio, los efectos de abemaciclib sólo se conocían en pacientes con cáncer.
Sin embargo, este estudio concluyó que el fármaco era seguro de usar en participantes sanos.
* Chappell JC, Chiang AY, Royalty J, Coleman H, Kulanthaivel P, Turner PK. Abemaciclib does not increase the corrected QT interval in healthy participants. Clin Transl Sci. 2023 Sep;16(9):1617-1627. doi: 10.1111/cts.13573. Epub 2023 Jul 4. PMID: 37337637; PMCID: PMC10499409.
