El ejercicio de resistencia moderado aumenta la susceptibilidad a las arritmias y modula la estructura y función cardíacas de una manera sexualmente dimórfica
Investigadores que se desempeñan en el Departamento de Ingeniería Biomédica de la Universidad George Washington, en el Departamento de Ingeniería Biomédica de la Universidad Northwestern de Chicago y en el Departamento de Medicina de la Universidad Northwestern de Chicago publicaron en la edición del 7 de mayo de 2024 del Journal of The American Heart Association, los resultados de un estudio comparativo que analizó los efectos del ejercicio de resistencia en la génesis de arritmias y en la función cardíaca en relación a las diferencias sexuales entre machos y hembras*.
Señalan los autores el inicio de su trabajo, que la enfermedad cardiovascular (ECV) es la principal causa de muerte en los Estados Unidos y representa aproximadamente 875 000 muertes al año.
Un estilo de vida sedentario se encuentra entre muchos factores de riesgo de enfermedad cardíaca.
Por lo tanto, los investigadores y médicos continúan recomendando el ejercicio como enfoque principal para la prevención y el tratamiento de las ECV.
Varios estudios han informado sobre la respuesta cardíaca al ejercicio en corazones sanos (atletas) y enfermos.
Durante el ejercicio, la tasa más rápida de contracción muscular aumenta la demanda metabólica.
Esto se ve respaldado por un mayor suministro sanguíneo de nutrientes y oxígeno a los músculos, incluido el músculo cardíaco.
Para proporcionar un mayor suministro de sangre, el corazón sufre una remodelación espectacular, que incluye dilatación del ventrículo izquierdo (VI) y aumento de la frecuencia cardíaca (FC).
Algunos de estos efectos del ejercicio provocan un remodelado cardíaco crónico que persiste incluso durante los períodos de reposo, como dilatación, hipertrofia, inflamación, alteración de la mecánica cardíaca, remodelado eléctrico y alteración de la función de los nódulos sinoauricular y auriculoventricular.
La respuesta cardíaca al ejercicio depende en gran medida del tipo, la intensidad y la duración del ejercicio y de la dieta.
Los diferentes tipos de ejercicio incluyen resistencia, fuerza, equilibrio y flexibilidad.
Se pueden clasificar además como ejercicios de baja, moderada y alta intensidad.
Se ha recomendado que una mayor cantidad de actividad física puede reducir significativamente el riesgo de enfermedades a través de la capacidad del cuerpo para aumentar la capacidad aeróbica y mejorar la fuerza y función muscular.
Sin embargo, el ejercicio de alta intensidad provoca remodelación eléctrica en el corazón de los atletas, lo que resulta en bradicardia, bloqueo auriculoventricular, inversión de la onda T en el ECG y ectopias.
Por otro lado, el ejercicio de resistencia baja y moderada reduce la presión arterial y el colesterol, reduce el riesgo de diabetes tipo 2 y algunos tipos de cáncer, y se asocia con una mayor esperanza de vida.
La Asociación Estadounidense del Corazón también detalla los beneficios para la salud asociados con la salud mental y la cognición; más específicamente, la memoria y la capacidad de atención pueden mejorar con más ejercicio, junto con menos síntomas de depresión y ansiedad.
Aunque los efectos generales positivos del ejercicio moderado sobre la salud están bien establecidos, se desconocen sus efectos sobre la estructura cardíaca y la función eléctrica y mecánica.
La edad, el sexo y la predisposición genética pueden influir en la respuesta fisiológica al ejercicio.
Sin embargo, las diferencias de sexo en la estructura cardíaca y la respuesta funcional al ejercicio de intensidad moderada son en su mayoría desconocidas.
Los estudios exclusivamente masculinos en investigación biológica superan ampliamente a los estudios exclusivamente femeninos en una proporción de aproximadamente 4 a 1; incluso cuando los estudios incluyen a ambos sexos, menos de la mitad han incorporado el sexo en su análisis.
Estudios recientes han identificado diferencias sexuales en múltiples aspectos de la fisiología cardíaca, incluida la electrofisiología, el metabolismo y la mecánica.
Las mujeres tienen intervalos QT más largos, fracción de eyección (Fey) más pequeña y dependen más del metabolismo de los ácidos grasos para la producción de ATP en comparación con los hombres, además de un tamaño cardíaco más pequeño y numerosas diferencias proteómicas y transcripcionales.
Muchos de estos efectos se atribuyen a las hormonas sexuales: estrógeno y testosterona.
Estas diferencias sexuales se ven amplificadas aún más por las enfermedades cardiovasculares o el estrés.
Las diferencias de sexo en los corazones de los atletas se discutieron en una revisión de St Pierre, donde, en respuesta al ejercicio de alta intensidad, los corazones masculinos y femeninos experimentan una remodelación significativa, parte de la cual se observó solo en corazones masculinos, parte solo en corazones femeninos, y otros tanto en hombres como en mujeres.
Aquí, se plantea la hipótesis de que el ejercicio de intensidad moderada también causa una remodelación significativa de la estructura cardíaca y las funciones eléctricas/mecánicas de una manera dependiente del sexo.
Este estudio investigó diferencias en 3 aspectos de la respuesta cardíaca al ejercicio de resistencia de intensidad moderada en ratones machos y hembras: estructural, mecánico y eléctrico.
Se eligió correr en cinta rodante como régimen de ejercicio de resistencia y la fisiología cardíaca se evaluó mediante ecocardiografía, electrocardiografía y mapeo óptico de triple paramétrico.
La combinación de estas modalidades permitió una caracterización exhaustiva de la función estructural, mecánica y eléctrica cardíaca que luego se correlacionó con los cambios transcripcionales.
Aunque se ha informado que el ejercicio de resistencia moderada mejora la salud cardiovascular, sus efectos sobre la estructura y función cardíaca no están completamente caracterizados, especialmente con respecto al dimorfismo sexual.
El objetivo de los autores fue evaluar los efectos del ejercicio de resistencia moderada sobre la fisiología cardíaca en ratones machos versus hembras.
A tales efectos, se hicieron correr ratones C57BL/6J de ambos sexos en una cinta rodante durante 6 semanas.
Se realizaron ECG y ecocardiografía cada 2 semanas.
Después de 6 semanas de ejercicio, los ratones fueron sacrificados y se realizó un mapeo óptico paramétrico triple en corazones perfundidos de Langendorff para evaluar la electrofisiología cardíaca.
La inducibilidad de la arritmia se probó mediante estimulación eléctrica programada.
Se fijó el tejido del ventrículo izquierdo y se realizó una secuenciación de ARN para determinar los cambios transcripcionales inducidos por el ejercicio.
La dilatación del ventrículo izquierdo inducida por el ejercicio se observó únicamente en ratones hembra, como lo demuestra el aumento del diámetro del ventrículo izquierdo y la reducción del grosor de su pared.
También se observó un aumento del gasto cardíaco en ratones hembras ejercitados, pero no en machos.
El mapeo óptico reveló un mayor dimorfismo sexual en la modulación de la electrofisiología cardíaca inducida por el ejercicio.
En ratones hembra, el ejercicio prolongó la duración del potencial de acción y redujo el retraso en la entrada de voltaje-calcio.
En ratones macho, el ejercicio redujo la constante de descomposición del calcio, lo que sugirió una recaptación de calcio más rápida.
El ejercicio aumentó la inducibilidad de la arritmia en ratones machos y hembras; sin embargo, la duración de la arritmia aumentó sólo en las mujeres.
Por último, los cambios transcripcionales inducidos por el ejercicio dependieron del sexo: las hembras y los machos exhibieron los cambios más significativos en los genes contráctiles versus los relacionados con el metabolismo, respectivamente.
Este estudio, por primera vez, demostró que el ejercicio de resistencia de intensidad moderada moduló múltiples aspectos de la anatomía y fisiología cardíaca de manera específica para cada sexo (figura).
Brevemente, los efectos del ejercicio sobre la estructura y función cardíaca se observaron predominantemente en ratones hembra y no en machos.
El ejercicio provocó dilatación del VI en las mujeres, cambios en la función mecánica cardíaca en las mujeres y remodelación arritmogénica de la electrofisiología cardíaca en ambos sexos.
Esto resultó en una mayor duración y complejidad de las arritmias en ratones hembra.
Estas modulaciones funcionales se asociaron con la remodelación genética de genes relacionados con la contracción y el metabolismo del músculo esquelético.
En conjunto, los datos resaltaron los efectos beneficiosos y perjudiciales del ejercicio de intensidad moderada en la fisiología cardíaca masculina y femenina.
- Figura. Resumen de los efectos del ejercicio sobre la estructura y función cardíaca.
Se ilustra una descripción general de los hallazgos de este estudio, que indica los efectos del ejercicio en la expresión, estructura, mecánica y electrofisiología de los genes cardíacos en corazones femeninos y masculinos. APD indica la duración del potencial de acción; EP indica electrofisiología; y TV, taquicardia ventricular.
Se ha informado que el ejercicio prolongado y de alta intensidad en atletas causa una remodelación fisiológica en su mayoría reversible de la estructura cardíaca.
Esto incluyó aumento de la fibrosis, agrandamiento de la cámara del VI (dilatación), hipertrofia, aumento de masa, etc.
La mayor demanda del corazón es una causa subyacente de estos efectos y esto fue informado ya en 1918 por Thomas Lewis con base en su estudio de la remodelación en el corazón de los soldados.
Se refirió a esta condición como “síndrome del esfuerzo”.
Sin embargo, se sabe poco sobre los efectos del ejercicio de intensidad moderada en los no deportistas.
Los autores informaron que el ejercicio de resistencia moderado también puede causar la remodelación de las cámaras cardíacas, particularmente del VI.
Las imágenes ecocardiográficas del VI identificaron diferentes respuestas al ejercicio en los corazones masculinos y femeninos.
Aunque se observó dilatación del VI en corazones femeninos, se indicó hipertrofia del VI en corazones masculinos.
El corazón femenino respondió al ejercicio con una cavidad del VI agrandada y un adelgazamiento de su pared.
El agrandamiento de la cavidad, que sugiere un mayor llenado diastólico, podría ser una respuesta a una mayor demanda de flujo sanguíneo durante el ejercicio.
Por otro lado, los corazones masculinos respondieron al ejercicio con un mayor espesor de la pared del VI.
Estos cambios estructurales se correlacionaron con la remodelación genética observada en los ratones ejercitados.
El gen Acta2 asociado con la estructura del miofilamento de actina se encontró entre los principales genes expresados diferencialmente (DEG, differentially expressed gene por sus siglas en inglés) en ratones hembra ejercitados, lo que sugirió una remodelación estructural a nivel macroscópico y microscópico.
También indicó que los efectos del ejercicio en los corazones femeninos podrían ser tanto una respuesta a las demandas funcionales como a la remodelación genética.
Por tanto, sería interesante ver la reversibilidad de estos efectos en estudios futuros.
Asimismo, la relación entre el ejercicio y la mecánica cardíaca fue compleja.
Por un lado, la mecánica cardíaca deteriorada en pacientes con ECV puede reducir la capacidad de ejercicio.
Por otro lado, el ejercicio puede mejorar la mecánica cardíaca con el tiempo en pacientes con enfermedades cardiovasculares como insuficiencia cardíaca y enfermedad de las arterias coronarias.
Un parámetro comúnmente medido de la función mecánica, la Fey, se reduce en los atletas.
Sin embargo, lo que distingue la respuesta de la Fey en atletas sanos versus pacientes con ECV y miocardiopatía dilatada es la capacidad de la Fey para aumentar durante el ejercicio en los atletas.
En este estudio, se midió la Fey en reposo en ratones ejercitados.
Los hallazgos sugirieron que incluso niveles moderados de ejercicio de resistencia pueden reducir la FEy.
Sin embargo, la reducción de la Fey se observó sólo en ratones hembra.
La reducción de la Fey en los atletas no significa necesariamente un deterioro mecánico.
Fey es la relación entre la cantidad de sangre expulsada por latido (SV, stroke volume por sus siglas en inglés de volumen sistólico) y el volumen diastólico total.
Con base en la dilatación del VI observada en los ratones ejercitados, se puede afirmar que el volumen diastólico aumenta en las hembras ejercitadas.
Los hallazgos observados también identificaron que el SV permaneció estable después de 6 semanas de ejercicio.
Por lo tanto, la reducción de la Fey posiblemente se deba al aumento del volumen diastólico y no a la reducción del volumen de eyección por latido.
También se informó un aumento de CO (cardiac output por sus siglas en inglés de gasto cardíaco) en ratones hembra ejercitados. CO es el producto de SV y FC. Se denomina gasto cardíaco o débito cardíaco al volumen de sangre expulsado por un ventrículo en un minuto.
En los resultados observados, los autores informaron aumentos no significativos tanto en SV como en FC después de la semana 2, lo que resultó en un aumento de CO en las semanas 4 y 6 en ratones hembra ejercitados.
Esto contradice informes anteriores sobre una disminución de la FC y el CO en reposo en los atletas.
Varios factores podrían contribuir a esta discrepancia:
(1) diferencias entre el ejercicio moderado e intenso en atletas,
(2) respuesta del ratón versus la respuesta humana al ejercicio,
(3) diferencias de sexo (estudios anteriores no consideraron el sexo del atleta), y
(4) régimen de ejercicio de corta duración (6 semanas) en el estudio actual.
Además, la FC informada aquí se registró en ratones anestesiados y previamente se ha demostrado que la anestesia puede modular la respuesta a los tratamientos en ratones.
Al observar el panorama completo de la función mecánica cardíaca, el ejercicio de resistencia moderada en ratones parece imitar algunos efectos del ejercicio extremo, como la reducción de la Fey, aunque tiene algunas respuestas opuestas, como el aumento de la FC.
De todos modos, el punto crítico aquí es que el corazón se adaptó a las demandas del ejercicio de resistencia moderada aumentando el suministro de sangre (aumento de CO).
Es importante destacar que esta adaptación se observó sólo en ratones hembra y no en machos después de 6 semanas de entrenamiento físico.
Por último, estos cambios en la función mecánica se correlacionaron con cambios en la expresión de genes asociados con la contracción del músculo cardíaco, así como con la estructura de los miofilamentos de actina.
Estos genes se enriquecieron en corazones femeninos ejercitados versus controles sedentarios, pero no en machos.
Los ECG de los atletas tuvieron un conjunto diferente de criterios de evaluación debido a la importante remodelación eléctrica que se produce en respuesta al ejercicio intenso.
Estos incluyen bradicardia sinusal, bloqueo auriculoventricular de primer y segundo grado, inversión de la onda T, QRS de alto voltaje y otros.
En este estudio, el objetivo fue identificar los efectos del ejercicio de resistencia moderada en la electrofisiología cardíaca.
Se observó una tendencia al aumento del intervalo PR solo en ratones machos ejercitados, lo que podría indicar remodelación del nódulo auriculoventricular.
Sin embargo, esta remodelación no fue tan drástica como para provocar bloqueo auriculoventricular, como ocurre con el ejercicio de alta intensidad en deportistas.
Además, cabe señalar que no se observaron cambios en el intervalo PR en ratones hembra ejercitados.
Esta diferencia de sexo en los efectos del ejercicio sobre la función del nódulo auriculoventricular concuerda con un hallazgo previo de que el bloqueo auriculoventricular fue menos prevalente entre las atletas olímpicas.
Este hallazgo podría tener implicaciones significativas en el diagnóstico de la remodelación eléctrica en atletas y no atletas masculinos versus femeninos que se someten a ejercicios de resistencia moderados.
El análisis del ECG permite comprender los cambios globales inducidos por el ejercicio en la electrofisiología cardíaca, y la evaluación a escala microscópica proporcionará más evidencia sobre los mecanismos subyacentes a estos cambios globales.
Por lo tanto, se examinaron más a fondo las funciones eléctricas, de manipulación del calcio y metabólicas de los ventrículos mediante un mapeo óptico triple paramétrico.
Con respecto a la función eléctrica, se observó una prolongación de la APD (action potential duration por sus siglas en inglés de duración del potencial de acción) en corazones de ratones hembra ejercitados ex vivo.
Este fue un hallazgo interesante porque estudios previos habían informado un acortamiento del intervalo QT en respuesta al ejercicio, y el estudio actual también mostró una tendencia de acortamiento del QT ( P = 0,05 en la semana 6) en ratones hembra ejercitados.
El acortamiento del intervalo QT en los deportistas fue una respuesta a un aumento del tono vagal.
Sin embargo, cuando se eliminó la estimulación vagal, como en el corazón perfundido de Langendorff explantado para mapeo óptico, se observó un aumento en la APD.
Esto sugiere que el ejercicio tiene efectos duales y opuestos sobre la APD.
Por un lado, la remodelación de los canales iónicos podría ser la base de la prolongación de la APD, mientras que el aumento del tono vagal podría promover su acortamiento.
Esto podría tener graves implicaciones para la arritmogenicidad en corazones femeninos ejercitados.
Con respecto al manejo del calcio, la constante de desintegración transitoria del calcio se redujo en ratones machos ejercitados, lo que indicó que la recaptación de calcio nuevamente en el retículo sarcoplásmico o la eliminación de los iones de calcio del citoplasma por el intercambiador de sodio-calcio fue más rápida.
Esto podría proporcionar cierta protección a los corazones machos ejercitados al prevenir la acumulación de calcio citosólico durante frecuencias cardíacas más rápidas y podría ser la base de incidencias de arritmia más cortas en estos ratones machos ejercitados.
Aunque estudios previos han informado que la testosterona aumenta la SERCA2A (ATPasa 2a de calcio del retículo sarcoplásmico/endoplasmático) y, por lo tanto, una recaptación de calcio más rápida en los hombres, los efectos del ejercicio sobre este fenómeno en los hombres requieren más investigación.
Con respecto a la función metabólica, no se observaron cambios significativos en la intensidad de la autofluorescencia total de NADH (nicotinamide adenine dinucleotide) en ratones ejercitados, machos o hembras, versus controles sedentarios.
La acumulación de NADH en el corazón ocurrió cuando la tasa de respiración metabólica disminuyó en condiciones como la isquemia, y su reducción se observó en condiciones de altas tasas de respiración metabólica, como durante el ejercicio.
Aunque el entrenamiento con ejercicio crónico podría conducir a adaptaciones metabólicas significativas para responder a las series de ejercicio, los resultados comunicados por los autores, indicaron que los estados metabólicos fueron similares entre los grupos sedentarios y ejercitados en el estado de reposo en estos corazones explantados mecánicamente descargados.
Sin embargo, la remodelación significativa de los genes relacionados con el metabolismo, particularmente en corazones masculinos ejercitados, sugirió que este aspecto necesita más investigación.
Probablemente debido a la remodelación de las funciones eléctricas y de manipulación del calcio, los corazones de ratones ejercitados tanto machos como hembras fueron más susceptibles a las arritmias.
La TV fue la forma más prevalente de arritmia en estos corazones, mientras que también se observaron algunos episodios de FV.
Además, la duración y la complejidad de los patrones de arritmia fueron mayores en los corazones femeninos ejercitados.
A lo largo de la discusión de los resultados de este estudio, ha surgido un factor común como un modulador importante de los efectos del ejercicio: las diferencias de sexo.
Hasta donde es sabido, este fue el primer estudio que informó diferencias de sexo en la modulación de la fisiología cardíaca y el transcriptoma en respuesta a niveles moderados de ejercicio de resistencia.
La pregunta que surgió entonces, fue ¿qué subyace a estas diferencias sexuales?
Está bien establecido que las hormonas sexuales desempeñan un papel destacado en la modulación de la función cardíaca.
Tanto el estrógeno como la testosterona modulan la función de los canales iónicos cardíacos a través de mecanismos genómicos y no genómicos.
Los estrógenos redujeron las corrientes cardíacas de potasio, como la corriente transitoria de salida de potasio, las corrientes rectificadoras de potasio retardadas, rápidas y lentas, que podrían producir una prolongación de la DPA.
Por el contrario, la testosterona aumentó las corrientes rectificadoras de potasio retardadas rápidas y lentas y la corriente rectificadora de potasio entrante, lo que resultó en un acortamiento de la duración del potencial de acción.
La testosterona también redujo la corriente de calcio tipo L, lo que podría acortar aún más la APD, mientras que los efectos del estrógeno sobre la corriente de calcio tipo L son específicos de la región cardíaca.
Finalmente, también se ha informado que la testosterona aumentó las tasas de contracción y relajación, lo que podría atribuirse al aumento de RyR2 (receptores de rianodina 2) y SERCA2A.
El ejercicio moduló los niveles de estrógeno y testosterona según el tipo, la intensidad, la duración y el momento después del ejercicio.
El ejercicio de resistencia disminuyó el estrógeno en las mujeres mientras que permaneció inalterado en los hombres.
Por otro lado, el ejercicio de resistencia aumentó de forma aguda la testosterona en hombres y mujeres, pero la redujo crónicamente en comparación con los sujetos sedentarios.
Aunque los efectos de las hormonas sexuales sobre los canales iónicos cardíacos estuvieron bien establecidos, se desconocen sus efectos en sujetos entrenados con ejercicios de resistencia.
En este estudio, informaron que el ejercicio produjo una modulación dependiente del sexo de la electrofisiología cardíaca y las arritmias.
Aunque la incidencia de arritmia en ratones machos y hembras aumentó con el entrenamiento físico, las hembras tuvieron arritmias de mayor duración.
El papel de las hormonas sexuales en la modulación de la electrofisiología cardíaca en sujetos entrenados en ejercicio requiere más investigación.
Otros mecanismos subyacentes cruciales para las diferencias sexuales en la modulación de la fisiología cardíaca mediante el ejercicio podrían ser las diferencias metabólicas cardíacas y la inervación autónoma del corazón específica del sexo.
El metabolismo de los ácidos grasos y la glucosa produjo el ATP necesario para el funcionamiento de la maquinaria contráctil, los canales iónicos y las bombas.
Existen diferencias de sexo en el metabolismo cardíaco en adultos sanos, donde las mujeres dependen más de los ácidos grasos para el metabolismo que los hombres.
El ejercicio aumentó la tasa metabólica para mantenerse al día con las crecientes demandas del corazón y, lo que fue más importante, amplificó aún más las diferencias sexuales en el metabolismo cardíaco.
De manera similar, la inervación autónoma del corazón también dependió del sexo, donde los hombres tuvieron una mayor inervación simpática del corazón y las mujeres una mayor inervación parasimpática.
El ejercicio también moduló la inervación autónoma y podría contribuir a los efectos específicos del sexo reportados aquí, particularmente con respecto a las tendencias observadas en el intervalo PR.
Por lo tanto, las diferencias de sexo en el metabolismo cardíaco y la regulación autónoma también podrían contribuir a los resultados informados en este estudio, que será el foco de estudios futuros.
Aunque este estudio midió múltiples aspectos de los cambios moleculares, estructurales y funcionales cardíacos inducidos por el ejercicio, no incluyó evaluaciones de la tensión del VI y la función diastólica.
Estos aspectos de la mecánica cardíaca se investigarán en estudios futuros.
Además, aunque este modelo de ejercicio en ratones recapituló varios aspectos de la remodelación cardíaca humana, se necesitarán estudios en corazones humanos para informar la traducción de estos hallazgos con mayor precisión.
Como conclusiones, los resultados de este estudio indicaron que el ejercicio de resistencia de intensidad moderada produjo una remodelación cardíaca específica del sexo a nivel transcripcional, estructural y funcional.
Además, el ejercicio aumentó el riesgo de arritmias en hombres y mujeres.
Estos hallazgos podrían tener implicaciones significativas en el diagnóstico de los efectos cardíacos inducidos por el ejercicio y en la prescripción de terapia con ejercicios en pacientes cardíacos.
* George SA, Trampel KA, Brunner K, Efimov IR. Moderate Endurance Exercise Increases Arrhythmia Susceptibility and Modulates Cardiac Structure and Function in a Sexually Dimorphic Manner. J Am Heart Assoc. 2024 May 7;13(9):e033317. doi: 10.1161/JAHA.123.033317. Epub 2024 Apr 30. PMID: 38686869.
