El potencial efecto protector del 3-hidroxibutirato frente a la disección aórtica
Investigadores que se desempeñan en el Departamento de Cirugía Cardíaca y en el Departamento de Atención Médica Cadre, del Segundo Hospital de la Universidad de Shandong, República Popular de China, publicaron en la edición del 20 de septiembre de 2024 del Nutrition & Metabolism (Lond) un análisis utilizando aleatorización mendeliana que abordó el tema del efecto protector de los cuerpos cetónicos en pacientes con riesgo de desarrollar una disección aórtica*.
Este estudio será hoy comentado en la NOTICIA DEL DÍA.
El artículo comienza indicando que la disección aórtica (DA) es una enfermedad cardiovascular caracterizada por una morbilidad y mortalidad significativas.
Representa una emergencia médica crítica en la que una interrupción en la capa íntima de la aorta o una hemorragia dentro de la pared aórtica conduce a una disección de dicha pared.
En los últimos diez años, los casos de disección aórtica han mostrado un aumento sustancial, y si no se trata, la disección aórtica tipo A puede resultar en una tasa de mortalidad a 30 días tan alta como 90%.
En consecuencia, es de suma importancia identificar los factores contribuyentes asociados con ella para facilitar las medidas de prevención tempranas.
La disección aórtica se distingue por su inicio repentino y progresión rápida, lo que resulta en una tasa de mortalidad significativa, lo que plantea desafíos en la realización de estudios clínicos observacionales.
Además, dichos estudios son vulnerables a la influencia de la causalidad inversa y los factores de riesgo de confusión.
Por otro lado, la dieta cetogénica es un patrón dietético que ha atraído una amplia atención en los últimos años.
Estimula el estado metabólico del ayuno a través de un régimen dietético alto en grasas, adecuado en proteínas y muy bajo en carbohidratos, lo que conduce a niveles elevados de cuerpos cetónicos en la sangre.
Los cuerpos cetónicos incluyen principalmente 3-hidroxibutirato, acetoacetato y acetona.
El 3-hidroxibutirato, también conocido como β-hidroxibutirato, constituye un componente significativo de los cuerpos cetónicos.
La evidencia emergente indica que una dieta cetogénica puede elevar los niveles de 3-hidroxibutirato, mejorando así varias dolencias relacionadas con la edad, incluida la enfermedad cardiovascular.
Se ha descubierto que la elevación crónica de las cetonas circulantes tiene un efecto protector contra el desarrollo de insuficiencia cardíaca, que se atribuye a las propiedades antiinflamatorias directas del β-hidroxibutirato.
Además, se ha demostrado que el 3-hidroxibutirato aumenta el gasto cardíaco a través de la vasorrelajación periférica y la contractilidad cardíaca mejorada.
En un estudio que incluyó ratas diabéticas, los niveles moderadamente elevados de 3-hidroxibutirato se asociaron con una lesión endotelial aórtica reducida y una mayor producción del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF por sus siglas en inglés de vascular endothelial growth factor).
Con base en estos hallazgos, se planteó la hipótesis de que el 3-hidroxibutirato también puede desempeñar un papel protector en la disección aórtica.
Sin embargo, se necesita más investigación para comprender completamente esta posible relación.
Asimismo, la aleatorización mendeliana (MR por sus siglas en inglés de mendelian randomization) es una técnica epidemiológica emergente que se emplea para examinar la asociación causal entre diversos rasgos aprovechando las variantes genéticas.
Al utilizar variables genéticas como variables instrumentales para sustituir las exposiciones en la evaluación de los resultados, el método MR ofrece capacidades mejoradas de inferencia causal para estimar la causalidad.
Dado que las variantes genéticas se asignan aleatoriamente al nacer, la aleatorización mendeliana (MR) es menos susceptible a factores de confusión en comparación con los estudios observacionales.
En este estudio, el objetivo fue investigar la relación entre los cuerpos cetónicos y la disección aórtica utilizando el enfoque de aleatorización mendeliana.
Sintetizando lo expresado, el 3-hidroxibutirato, también llamado β-hidroxibutirato, es un componente importante de los cuerpos cetónicos.
Estudios observacionales y experimentales previos han sugerido que la dieta cetogénica, especialmente el 3-hidroxibutirato, puede tener un efecto protector contra las enfermedades cardiovasculares.
Sin embargo, la relación entre los cuerpos cetónicos, especialmente el 3-hidroxibutirato, y la disección aórtica sigue siendo incierta.
Se utilizaron datos de acceso público del estudio de asociación de todo el genoma (GWAS) para obtener información sobre los cuerpos cetónicos, incluidos el 3-hidroxibutirato, el acetoacetato y la acetona como exposición respectivamente, mientras que los datos del GWAS sobre la disección aórtica se utilizaron como resultado.
Posteriormente, se realizó un análisis de aleatorización mendeliana (MR) de dos muestras para examinar la posible relación entre los cuerpos cetónicos y la disección aórtica.
Luego, se realizaron análisis de aleatorización mendeliana inversa y multivariada.
Además, se realizaron pruebas de sensibilidad para evaluar la solidez del estudio MR.
El método de ponderación de varianza inversa (IVW) del análisis de aleatorización mendeliana de la predicción genética observó una correlación negativa entre el 3-hidroxibutirato y el riesgo de disección aórtica (OR 0,147, IC del 95 % 0,053-0,410).
Además, se obtuvieron hallazgos consistentes mediante la implementación de los métodos de mediana ponderada, modo simple, aleatorización mendeliana-Egger (MR-Egger) y modo ponderado.
Después de ajustar el acetoacetato (OR 0,143, IC del 95 % 0,023-0,900) o la acetona (OR 0,100, IC del 95 % 0,025-0,398), el análisis MR de la predicción genética aún observó una correlación negativa entre el 3-hidroxibutirato y el riesgo de disección aórtica.
No se detectaron indicaciones de heterogeneidad o pleiotropía entre los SNP (por sus siglas en inglés de single nucleotide polymorphisms -polimorfismos de un solo nucleótido-)
En la discusión de las observaciones señaladas, los autores plantean que en el presente estudio, se realizó una investigación para examinar la posible correlación entre los cuerpos cetónicos y la disección aórtica.
Mediante el análisis mendeliano, la predicción genética observó una correlación negativa entre el 3-hidroxibutirato y el riesgo de disección aórtica.
El 3-hidroxibutirato, también conocido como β-hidroxibutirato, es un metabolito natural en los seres humanos, sintetizado a partir del tejido adiposo dentro del hígado.
Este compuesto sirve como un componente destacado de los cuerpos cetónicos, facilitando la conservación de energía al sustituir a la glucosa como fuente de energía circulante en todo el cuerpo.
Además, se genera durante los períodos de ayuno intermitente y restricción dietética.
Durante los períodos de ayuno intermitente y restricción dietética, el 3-hidroxibutirato sirve como fuente de energía y como una potente molécula de señalización.
Posee la capacidad de disminuir eficazmente los factores inflamatorios y regular varios procesos metabólicos sistémicos, mejorando así los factores de riesgo cardiovascular.
El estudio reveló una correlación significativa entre los niveles elevados de 3-hidroxibutirato y un riesgo reducido de disección aórtica.
Por el contrario, también se observaron concentraciones elevadas de 3-hidroxibutirato en asociación con enfermedades cardiovasculares.
Con base en los estudios de apoyo mencionados anteriormente, se postuló que la utilización de 3-hidroxibutirato pudo mitigar potencialmente la aparición de disección aórtica al atenuar los factores de riesgo asociados con la enfermedad cardiovascular.
Numerosas investigaciones han demostrado la participación de las citocinas y la inflamación en el tratamiento de la disección aórtica.
Esfuerzos de investigación adicionales propusieron que el 3-hidroxibutirato puede ejercer una influencia directa en la disección aórtica.
Específicamente, se encontró que el 3-hidroxibutirato impidió la formación de placas y depósitos de lípidos dentro de las arterias ateroscleróticas.
Se ha identificado como un metabolito antienvejecimiento, que exhibe una eficacia significativa en la mitigación del envejecimiento cardiovascular.
La investigación ha demostrado su capacidad para reducir el fenotipo secretor asociado a la senescencia y las células vasculares senescentes en mamíferos.
Sin embargo, se justifican investigaciones experimentales adicionales para dilucidar los mecanismos por los cuales el 3-hidroxibutirato atenúa la disección aórtica.
En este estudio que utilizó la aleatorización mendeliana que examinó la relación entre los cuerpos cetónicos y la disección aórtica, los autores no observaron una asociación significativa entre el acetoacetato y la acetona con la temida complicación aórtica.
El acetoacetato se produce a través de la oxidación de ácidos grasos, lo que lleva a la formación de acetona e hidroxibutirato.
Si bien el estudio de aleatorización mendeliana no identificó una correlación entre el acetoacetato y la disección aórtica, los niveles elevados de acetoacetato y 3-hidroxibutirato inducidos por inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 pudieron tener un efecto beneficioso sobre la dilatación ventricular izquierda y la función endotelial en personas con diabetes tipo 2.
Este mecanismo potencial podría desempeñar un papel en la protección contra la disfunción diastólica ventricular izquierda.
La grasa corporal sufre procesos de descomposición y combustión para producir acetona, un compuesto orgánico presente en el torrente sanguíneo.
La acetona cumple una función multifacética como elemento natural de los procesos metabólicos.
La descomposición del acetoacetato en acetona ayuda a preservar las capacidades de amortiguación del pH.
Si bien ni el 3-hidroxibutirato ni el acetoacetato han demostrado propiedades anticonvulsivas, la acetona exhibe efectos anticonvulsivos a niveles fisiológicos y casi fisiológicos no tóxicos.
Mediante la aplicación de la aleatorización mendeliana, el estudio reveló que el 3-hidroxibutirato exhibió un potencial significativo para mitigar la ocurrencia de disección aórtica, destacando así su papel crucial en las medidas preventivas.
Como principal constituyente de los cuerpos cetónicos, el aumento del 3-hidroxibutirato se puede lograr mediante la implementación de una dieta cetogénica.
En particular, la dieta cetogénica se ha empleado como terapia metabólica durante más de un siglo, y su capacidad para inducir la producción de cuerpos cetónicos fue observada inicialmente por Woodyatt et al. en 1921, ya sea a través de períodos de inanición o el consumo de una dieta caracterizada por una alta relación grasa-carbohidratos.
La dieta cetogénica se ha utilizado ampliamente para la pérdida de peso y el manejo de varios trastornos metabólicos, como la enfermedad de ovario poliquístico, la diabetes mellitus y los trastornos neurológicos como la epilepsia y la enfermedad de Alzheimer.
Sin embargo, debido a las modificaciones necesarias en los hábitos dietéticos, adherirse y mantener la dieta cetogénica puede presentar desafíos.
En consecuencia, se han formulado suplementos de cetonas exógenas en forma de sales de cetonas o ésteres de cetonas como sustituto de la dieta cetogénica.
En individuos con un alto riesgo de disección aórtica, la prevención se puede lograr mediante la implementación de una dieta cetogénica o la utilización de suplementos de cetonas exógenas.
Además, cabe destacar que las investigaciones empíricas han revelado una menor susceptibilidad a la disección aórtica torácica entre las personas diagnosticadas con diabetes.
Esta observación sugiere la posibilidad de que la diabetes mellitus, o sus intervenciones terapéuticas correspondientes, puedan conferir una influencia protectora contra la disección aórtica.
En casos de inanición o diabetes, se han observado niveles elevados de cuerpos cetónicos, resultantes de niveles elevados de ácidos grasos y producción disminuida de insulina.
Un reciente análisis de aleatorización mendeliana sugirió que la diabetes tipo 1 puede proteger contra la disección aórtica a través de la participación del 3-hidroxibutirato.
En este estudio, se empleó la aleatorización mendeliana de dos muestras y el enfoque MVMR para dilucidar el impacto causal del 3-hidroxibutirato en la susceptibilidad a la disección aórtica.
Cabe destacar que esta investigación representó la aplicación inaugural del análisis MR en el contexto del 3-hidroxibutirato y la disección aórtica.
El estudio satisfizo con éxito varios supuestos de variables instrumentales, y los instrumentos exhibieron una capacidad predictiva significativa para la exposición, como lo demostró tanto la superación del umbral de las estadísticas F como el número de polimorfismos de un solo nucleótido.
Es importante destacar que la aleatorización mendeliana mitigó eficazmente los posibles factores de confusión, ya que los alelos se asignan esencialmente al azar durante la concepción.
Para mitigar la estratificación de la población, el alcance de este estudio se limitó a individuos de ascendencia europea.
El análisis no reveló indicios de heterogeneidad o pleiotropía dentro del estudio.
Se confirmó la validez de los resultados obtenidos a través del análisis de aleatorización mendeliana.
No obstante, persistieron ciertas limitaciones.
Siempre que se cumplan criterios específicos, la variación genética natural puede servir como un instrumento valioso para evaluar la causalidad en el diseño de estudios de aleatorización mendeliana.
Dado el enfoque predominante en individuos de ascendencia europea, es imperativo corroborar los hallazgos en diversas poblaciones.
En resumen, este estudio de aleatorización mendeliana proporcionó evidencia que respaldó la idea de que el 3-hidroxibutirato actúa como un factor protector contra la disección aórtica a partir de la predicción genética.
Las personas con una alta susceptibilidad a la disección aórtica pueden prevenir eficazmente su aparición adoptando una dieta cetogénica o utilizando suplementos de cetonas exógenas.
Estos hallazgos justifican su consideración en futuras investigaciones y en el desarrollo de iniciativas de salud pública destinadas a prevenir la disección aórtica.
* Qiu S, Liu Z, Wang CT, Sun XD, Liu ZQ, Liu W. The potential protective effect of 3-Hydroxybutyrate against aortic dissection: a mendelian randomization analysis. Nutr Metab (Lond). 2024 Sep 20;21(1):75. doi: 10.1186/s12986-024-00853-5. PMID: 39304912; PMCID: PMC11415983.
