¿El tratamiento de la insuficiencia cardíaca con Fey preservada debe ser revisado?
Las revisiones sistemáticas de la Cochrane Library ofrecen una seguridad garantizada de que el tema que la motiva es tratado con profundidad y rigurosidad que puede tomarse como una fuente fiable de actualización.
Tal es el caso de la que será motivo de la NOTICIA DEL DÍA de hoy, que en manos de investigadores del Farr Institute of Health Informatics Research del University College of London se ocuparon de analizar el rol de los Betabloqueantes e inhibidores del sistema de renina-angiotensina aldosterona para la insuficiencia cardíaca crónica con fracción de eyección preservada*.
Al analizar los antecedentes que fundamentarán el hilo reflexivo y las conclusiones, los autores parten de hacer una descripción de la condición, señalando que la insuficiencia cardíaca es un síndrome clínico caracterizado por la presencia de disnea y fatigabilidad que se produce cuando las anomalías de la estructura y la función cardíacas conducen a un gasto cardíaco inadecuado, a presiones de llenado ventricular elevadas, o a ambas.
Según los datos disponibles de los Estados Unidos y Europa, la prevalencia de la insuficiencia cardíaca se estima entre el 1% y el 12% de la población adulta y se proyecta que aumentará con el envejecimiento de la población y la supervivencia mejorada de las enfermedades cardiovasculares.
La insuficiencia cardíaca es un problema de salud pública importante que representa el 5% de los ingresos hospitalarios de emergencia en el Reino Unido y se asocia con una mortalidad significativa con una supervivencia de cinco años estimada del 50% (NICE 2010).
La insuficiencia cardíaca se clasifica de acuerdo con la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) en insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (HFrEF, generalmente considerada como FEVI <40%), y la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (HFpEF, típicamente FEVI> 40%).
Recientemente, la Sociedad Europea de Cardiología definió un subgrupo intermedio como insuficiencia cardíaca con fracción de eyección de rango medio (HFmrEF) definida como FEVI 40% a 49%.
Esto fue definido por el American College of Cardiology como HFpEF límite, definido como FEVI del 41% al 49%.
En esta revisión, se definió la HFpEF como FEVI> 40% porque los ensayos de HFpEF completados y en curso han utilizado un rango de límites de FEVI entre 40% y 50%.
La HFpEF representa aproximadamente la mitad de todos los casos de insuficiencia cardíaca; los resultados de mortalidad son similares a los de HFrEF.
La inhibición neurohumoral con bloqueadores beta (BB), los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides (ARM por sus siglas en inglés) mejora la supervivencia y reduce las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca en personas con HFrEF según consenso ampliamente aceptado y rubricado por fuerte evidencia.
Cuando los iECA o ARM están contraindicados o no son tolerados, se recomiendan los antagonistas de los receptores de angiotensina (ARB) como alternativa para ambos, aunque la evidencia en este caso es más limitada.
Los inhibidores de la neprilisina del receptor de angiotensina (ARNI por sus siglas en inglés) se recomiendan como una alternativa a los IECA con una eficacia superior en las personas con HFrEF que permanecen sintomáticas a pesar del tratamiento óptimo.
Si bien se observa activación neurohumoral en la HFpEF, comparativamente, se han realizado menos ensayos clínicos de terapias con inhibidores neurohumorales en esta población.
La evidencia existente
De los ensayos individuales de BB, ARM, IECA, ARB en personas con HFpEF no se admite una reducción de la mortalidad con estos tratamientos.
Sin embargo, las pruebas limitadas indican que el candesartán (un ARB) y la espironolactona (un ARM) pueden ser efectivos para reducir el número de personas hospitalizadas con insuficiencia cardíaca.
Esta revisión buscó determinar si la inhibición neurohumoral con terapias que mejoran la mortalidad y la morbilidad en las personas con HFrEF (BB, ARM, IECA, ARB y ARNI) tienen beneficios similares en las personas con HFpEF.
Se preguntan los autores ¿cómo podría funcionar esta intervención?
Responden que en las personas con HFpEF, la función cardíaca inadecuada desencadena respuestas neurohumorales compensatorias similares a las observadas en HFrEF.
La activación del sistema de renina-angiotensina aldosterona (RAAS por sus siglas en inglés) y el aumento del tono del sistema nervioso simpático pueden ser adaptativos a corto plazo; sin embargo, la activación crónica es probable que sea perjudicial. Los modelos de enfermedad preclínica de HFpEF sugieren que la activación de RAAS conduce a hipertrofia y fibrosis no adaptativas.
IECAs, ARBs o ARNs inhiben los componentes del sistema RAAS para contrarrestar la activación excesiva que ocurre en personas con insuficiencia cardíaca.
Los ARNI combinan la inhibición de RAAS con un ARB (valsartán) con el aumento del sistema peptídico natriurético mediante la inhibición de la neprilisina (sacubitrilo). La neprilisina es una endopeptidasa neutra que degrada varios péptidos vasoactivos endógenos que sirven para contrarrestar algunos de los efectos de la activación de RAAS.
Es probable que los efectos beneficiosos de la terapia con bloqueadores beta en las personas con HFrEF se vean afectados por una reducción en los efectos perjudiciales del aumento del tono simpático que puede incluir un aumento de la frecuencia cardíaca, la energía miocárdica adversa y la estimulación de RAAS.
Estos mecanismos también pueden ser importantes en la HFpEF y el efecto de los betabloqueadores para aumentar el tiempo de llenado diastólico puede ser particularmente importante.
La población de personas con HFpEF es heterogénea, tanto con respecto a la etiología de la enfermedad como a la comorbilidad. Sin embargo, es posible que la activación neurohumoral represente un mecanismo fisiopatológico común que podría ser dirigido exitosamente para mejorar los resultados clínicos en personas con insuficiencia cardíaca en todo el espectro de la FEVI.
¿Por qué es importante hacer esta revisión?, vuelven a preguntar los investigadores
Existe incertidumbre acerca de si los bloqueadores beta o los inhibidores de la RAAS son efectivos para reducir la mortalidad y la hospitalización por insuficiencia cardíaca y para mejorar la calidad de vida en las personas con HFpEF.
Las guías no ofrecen recomendaciones de tratamiento específicas con respecto al uso de estas terapias más allá del manejo de las comunidades, además de una recomendación para el uso de ARB para reducir las hospitalizaciones (recomendación IIb) y para el uso de ARM (recomendación débil; evidencia de calidad moderada,).
El Instituto Nacional de Excelencia en Salud y Cuidado del Reino Unido (NICE) destacó una revisión de la evidencia como una prioridad de investigación (NICE 2010).
Una revisión sistemática reciente y un metaanálisis de la farmacoterapia en la HFpEF incluyeron betabloqueantes e inhibidores de la RAAS (IECA, IRA, ARB y ARM) y sugirieron una reducción de la mortalidad cardiovascular y por todas las causas con la terapia con bloqueadores beta.
Se necesita una revisión actualizada con una estrategia de búsqueda más completa para informar nuevas recomendaciones de guías e informar la realización de ensayos clínicos adicionales, para evaluar los efectos de los betabloqueadores, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, los bloqueadores del receptor de angiotensina, los inhibidores de la neprilisina del receptor de angiotensina y los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides en personas con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada.
Se realizaron búsquedas en CENTRAL, MEDLINE, Embase y dos registros de ensayos clínicos para identificar los estudios elegibles. Las listas de referencias de los estudios primarios y los artículos de revisión se verificaron para estudios adicionales. No hubo restricciones de idioma o fecha.
Se incluyeron ensayos controlados aleatorizados con un diseño de grupo paralelo que incluyó participantes adultos con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada, definida por una fracción de eyección del ventrículo izquierdo superior al 40 por ciento.
Dos revisores seleccionaron de forma independiente los estudios para la inclusión y extrajeron los datos. Los resultados evaluados incluyeron la mortalidad cardiovascular, la hospitalización por insuficiencia cardíaca, la hiperpotasemia, la mortalidad por todas las causas y la calidad de vida.
Se incluyeron 37 ensayos controlados aleatorios (207 informes) en todas las comparaciones con un total de 18,311 participantes. Se incluyeron diez estudios (3087 participantes) que investigaban los bloqueadores beta (BB).
Un análisis agrupado indicó una reducción en la mortalidad cardiovascular (15% de los participantes en el brazo de intervención versus 19% en el brazo de control; RR 0,78; intervalo de confianza (IC) del 95%: 0,62 a 0,99; número necesario para tratar en beneficio (NNTB) 25 ; 1046 participantes; 3 estudios).
Sin embargo, la calidad de la evidencia fue baja y no se observó ningún efecto sobre la mortalidad cardiovascular cuando el análisis se limitó a estudios con bajo riesgo de sesgo (RR 0,81; IC del 95%: 0,50 a 1,29; 643 participantes; 1 estudio).
No hubo ningún efecto sobre la mortalidad por todas las causas, la hospitalización por insuficiencia cardíaca o las medidas de calidad de vida, sin embargo, existe incertidumbre acerca de estos efectos debido a la limitada evidencia disponible.12 estudios (4408 participantes) que investigaron los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides (ARM) se incluyeron con la calidad de la evidencia evaluada como moderada.
El tratamiento con ARM redujo la hospitalización por insuficiencia cardíaca (11% de los participantes en el brazo de intervención versus 14% en el brazo de control; RR 0,82; IC del 95%: 0,69 a 0,98; NNTB 41; 3714 participantes; 3 estudios; pruebas de calidad moderada) sin embargo, poco o no se observó ningún efecto en las medidas de mortalidad cardiovascular y calidad de vida por todas las causas.
El tratamiento con ARM se asoció con un mayor riesgo de hiperpotasemia (16% de los participantes en el grupo de intervención versus 8% en el grupo de control; RR 2,11; IC del 95%: 1,77 a 2,51; 4291 participantes; 6 estudios; pruebas de alta calidad). los estudios (2061 participantes) que investigaban los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) se incluyeron con la calidad general de la evidencia evaluada como moderada.
La evidencia sugiere que el tratamiento con IECA probablemente tenga poco o ningún efecto sobre la mortalidad cardiovascular, la mortalidad por todas las causas, la hospitalización por insuficiencia cardíaca o la calidad de vida. Los datos sobre el efecto de la IECA en la hiperpotasemia solo estuvieron disponibles en uno de los estudios incluidos.
Ocho estudios (8755 participantes) que investigaban los bloqueadores del receptor de angiotensina (ARB) se incluyeron con la calidad general de las pruebas que se consideraron altas.
La evidencia sugiere que el tratamiento con ARB tiene poco o ningún efecto sobre la mortalidad cardiovascular, la mortalidad por todas las causas, la hospitalización por insuficiencia cardíaca o la calidad de vida.
Asimismo, los ARB se asociaron con un mayor riesgo de hiperpotasemia (0,9% de los participantes en el grupo de intervención versus 0,5% en el grupo de control; RR 1,88; IC del 95%: 1,07 a 3,33; 7148 participantes; 2 estudios; pruebas de alta calidad).
Se identificaron un solo estudio en curso controlado con placebo que investigó el efecto de los inhibidores de la neprilisina (ARNI) del receptor de angiotensina en personas con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada.
De acuerdo a las observaciones comentadas las conclusiones de los autores fueron que existe evidencia de que el tratamiento con ARM reduce la hospitalización por insuficiencia cardíaca en la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada, sin embargo, los efectos en los resultados relacionados con la mortalidad y la calidad de vida siguen sin estar claros.
La evidencia disponible para los betabloqueadores, IECA, ARB y ARNI es limitada y no está claro si estos tratamientos tienen un papel en el tratamiento de la HFpEF en ausencia de una indicación alternativa para su uso.
Esta revisión integral destaca una brecha persistente en la evidencia que actualmente se está abordando a través de varios ensayos clínicos en curso de gran tamaño.
* Martin N, Manoharan K, Thomas J, Davies C, Lumbers RT. Beta-blockers and inhibitors of the renin-angiotensin aldosterone system for chronic heart failure with preserved ejection fraction. Cochrane Database Syst Rev. 2018 Jun 28;6:CD012721. doi: 10.1002/14651858.CD012721.pub2.
