Electrodos de estimulación epicárdica temporal de molibdeno bioabsorbible
Investigadores alemanes y brasileños publicaron en la edición del 1º de abril de 2024 de Acta Biomaterialia los resultados de su experiencia con el uso temporario de electrodos de estimulación epicárdica de molibdeno bioabsorbible*.
La NOTICIA DEL DÍA tomará este desarrollo para su columna de hoy.
Manifiestan los autores que la estimulación cardíaca con electrodos de estimulación epicárdicos temporales (TEPW por sus siglas en inglés de temporary epicardial pacing wires) se utiliza de forma rutinaria para tratar las alteraciones del ritmo después de una cirugía cardíaca.
Por lo general, estos electrodos comienzan a fallar alrededor del cuarto día posoperatorio.
Se recomienda la eliminación de TEPW mediante tracción manual entre el día cuatro y siete.
Si la extracción no tiene éxito (por ejemplo, si requiere fuerza excesiva), es una práctica común cortar los cables al nivel de la piel y dejar el resto en el tórax.
Estos TEPW retenidos rara vez pueden causar complicaciones graves como migración e infección.
Además, los TEPW están aprobados para uso transitorio únicamente por las autoridades reguladoras y no deben permanecer indefinidamente en el cuerpo.
El objetivo de los autores fue desarrollar TEPW bioabsorbible que se disuelva con el tiempo, incluso si la eliminación posoperatoria no tiene éxito.
Este enfoque podría reducir aún más las complicaciones y mejorar así la seguridad del paciente en la atención posoperatoria.
El molibdeno (Mo) ha demostrado ser un material prometedor para bioimplantes reabsorbibles.
Está bajo investigación para diferentes aplicaciones clínicas, por ejemplo , como componente activo de nanomateriales antibióticos o antiinflamatorios, stents vasculares bioabsorbibles o material de osteosíntesis craneomaxilofacial.
El Mo tiene una mayor resistencia a la tracción última y un módulo de Young más alto que el acero 316L, lo que es favorable para estructuras de bioimplantes delicadas y reabsorbibles, ya que permite el diseño de implantes que soportan carga con un diseño delgado y, por lo tanto, rápidamente absorbible.
El modulo de Young, también llamado de elasticidad longitudinal, es un parámetro que consigue revelar el comportamiento de un material elástico en función de la tipología de fuerza que se le aplique y el consiguiente aumento o disminución de la longitud de ese material.
Su alta conductividad de 17,9 MS/m (35% IACS, 13 veces mayor que el acero 316L) hace que el Mo sea muy interesante para aplicaciones eléctricas.
Debido a su alto número atómico, es radiopaco, lo cual es una cualidad valiosa en la aplicación clínica para imágenes no invasivas.
El Mo puro puede ser colonizado tanto por células endoteliales de la arteria coronaria humana como por células del músculo liso y presenta una baja toxicidad hacia esos tipos de células.
In vivo , el alambre de Mo se degradó a una velocidad aproximada de 36 µg/cm 2 d.
No se observaron acumulaciones significativas de Mo ni signos de toxicidad en el hígado, los riñones, la sangre ni la orina hasta un año después de la implantación.
A diferencia de otros metales biorreabsorbibles, el Mo se degrada uniformemente, formando una fina capa de producto de degradación no pasivante a pH 7,4 y finalmente se disuelve en el ion molibdato MoO 4 2-.
El exceso de excreción de Mo es rápido, tiene lugar principalmente a través de la orina y aumenta con una mayor cantidad total en circulación.
En este estudio, se presenta un diseño y una prueba de concepto para Mo TEPW completamente biodegradable utilizando polímeros reabsorbibles como recubrimiento.
Se evaluaron las propiedades electrofisiológicas comparando demostradores Mo TEPW con TEPW de acero convencional en corazones de rata perfundidos con Langendorff y se exploró su comportamiento de degradación in vitro.
También se examinó la posible citotoxicidad del Mo en fibroblastos y cardiomiocitos cardíacos humanos.
Estas investigaciones son un paso importante en el desarrollo de Mo TEPW bioabsorbible como un enfoque posiblemente más seguro para la estimulación epicárdica temporal.
En el presente estudio, los autores demostraron un diseño completamente bioabsorbible utilizando molibdeno (Mo) como conductor eléctrico y los polímeros reabsorbibles poli (ácido D, L-láctico-co-glicólico) (PLGA) y policaprolactona (PCL) para un doble revestimiento aislante eléctricamente. .
Se compararon las propiedades de estimulación de estos demostradores Mo TEPW con TEPW de acero convencional en corazones de rata perfundidos con Langendorff y se observó una funcionalidad similar.
In vitro , las pruebas de inmersión estática en fluido corporal simulado durante hasta 28 días aclararon el comportamiento de degradación de las hebras de Mo sin recubrimiento y la influencia del recubrimiento de polímero sobre las mismas.
La degradación se redujo considerablemente en Mo TEPW con doble revestimiento en comparación con la condición sin revestimiento y con revestimiento de PLGA.
Además, se confirmó una buena biocompatibilidad de los productos de degradación de Mo en forma de baja citotoxicidad en cultivos celulares de cardiomiocitos humanos y fibroblastos cardíacos.
El comportamiento observado es consistente con resultados anteriores, donde la degradación del Mo formó una capa delgada, uniforme y no inerte de producto de degradación de la cual se liberaron iones de molibdato.
Al evaluar la apoptosis y la necrosis en cardiomiocitos humanos y fibroblastos cardíacos, no se detectó toxicidad relevante en concentraciones de Mo de hasta 0,52 mM.
Los Mo TEPW descritos se parecen mucho a los TEPW de acero establecidos y están diseñados para usarse con hardware de marcapasos externo existente.
La estimulación cardíaca con TEPW ha sido un procedimiento seguro establecido desde la década de 1960.
Sólo recientemente han evolucionado conceptos novedosos para la estimulación eléctrica temporal.
Choi et al. propusieron un dispositivo de estimulación cardíaca temporal bioabsorbible inalámbrico basado en magnesio (Mg).
El magnesio puro es el principal elemento conductor, mientras que se añadió una fina capa de tungsteno para mejorar la radiopacidad.
Dado que se utiliza la transferencia de energía inalámbrica, el dispositivo se puede construir de forma muy compacta, lo que lo hace menos sensible al estrés mecánico.
Esta es una opción intrigante; sin embargo, aún no es un método clínicamente establecido.
Los autores confían en que su diseño, que debe tener electrodos más gruesos debido a su mayor longitud, será simple y seguro de implementar en la atención hospitalaria, y requerirá poca o ninguna adquisición de nuevos equipos o capacitación de los proveedores de atención médica.
El mismo grupo propuso también un diseño para estimulación neuronal.
Otra tecnología emergente es la implantación epicárdica de una matriz de electrodos bioabsorbibles, que debe conectarse a un dispositivo externo mediante un cable.
Sin embargo, para la mayoría de los casos de estimulación cardíaca posoperatoria, los electrodos normales sin la capacidad de realizar un mapeo cardíaco son suficientes.
Además, será necesaria una nueva generación de marcapasos externos para la aplicación clínica de una serie de electrodos.
A ojos vista, esta tecnología avanzada quedará reservada sólo para casos especiales.
Un desarrollo más acorde con el propuesto por los autores es el uso de electrodos de metal líquido.
Estos electrodos tienen la ventaja de ser muy suaves y flexibles. Por el contrario, los electrodos aquí propuestos aprovechan las excelentes propiedades mecánicas del molibdeno, como la alta resistencia a la tracción y el alto módulo de Young.
Los grandes experimentos con animales pueden proporcionar información sobre qué enfoque será el más adecuado para su implementación en humanos.
Una característica clave de este diseño, además del Mo bioabsorbible como elemento conductor, es un recubrimiento de doble capa que utiliza dos polímeros bioabsorbibles diferentes. PLGA y PCL están aprobados por las autoridades reguladoras, se utilizan ampliamente en tecnología médica e implantes médicos desde hace muchos años y, por lo tanto, están disponibles en diferentes calidades.
Los metales y polímeros bioabsorbibles muestran una interacción mutua compleja.
Para un control óptimo de la degradación, se combinó una fina capa exterior de PCL con una capa interior de PLGA.
Los polímeros elegidos exhiben diferentes comportamientos de degradación, y el PLGA muestra un rápido inicio de infiltración y degradación de agua, especialmente en la proporción elegida de 50:50 lactida:glicolida.
Por el contrario, el PCL muestra una mayor hidrofobicidad y una degradación considerablemente más lenta.
La capa exterior de PCL cumple la función de aislamiento de la humedad, lo que garantiza el aislamiento eléctrico y evita la degradación del revestimiento interior de PLGA y del núcleo de Mo durante su vida útil antes de degradarse lentamente en unas pocas semanas.
Tan pronto como la humedad alcanza el revestimiento interno de PLGA, se degrada rápidamente, lo que permite el acceso de la humedad y el inicio de la degradación del Mo poco después del contacto con el líquido.
Esto permite que todo el TEPW se degrade rápidamente después de su vida útil.
La erosión relevante de los electrodos de Mo ya comenzó el día 14 en TEPW recubierto solo con PLGA, lo que indica acceso de agua al Mo y muy probablemente desinstalación eléctrica.
Es concebible que los productos de degradación de las capas de polímero puedan afectar la degradación del Mo, por ejemplo alterando el pH local.
El bajo nivel de degradación de Mo observado para el TEPW recubierto con PLGA-PCL se explica mejor por los pequeños defectos de recubrimiento resultantes de la técnica de recubrimiento.
Se espera que las tasas de degradación del Mo TEPW recubierto se acerquen a las de los electrodos no recubiertos después de que una degradación suficiente del PCL haya llevado a la exposición de las hebras de Mo al medio.
Para lograr un recubrimiento más uniforme y libre de defectos con un mejor control del espesor del recubrimiento, el proceso de recubrimiento por inmersión utilizado puede reemplazarse en el futuro por un proceso más preciso y comercialmente común como la extrusión continua.
Un recubrimiento doble de polímero relativamente grueso que aumenta el diámetro total de los TEPW permite un mejor manejo durante la implantación, al guiarlos a través de los tejidos y conectarlos a un marcapasos externo.
Garantizar a los cirujanos una «sensación» similar a la del TEPW de acero convencional es un aspecto importante que facilita la implementación clínica de esta tecnología.
Para estimar el tiempo de disolución completo para Mo TEPW puede asumirse una velocidad de disolución constante de 30,3 µg/cm²·d medida para el TEPW sin recubrimiento.
En estas condiciones, la disolución completa de un Mo TEPW de 20 cm de largo (área de superficie de aproximadamente 4 cm 2 , masa de Mo 34 mg) tomaría aproximadamente 280 días, lo que es considerado un período razonable para uso clínico.
Esta estimación no tiene en cuenta la situación mucho más compleja in vivo .
La evaluación de degradación in vivo informada recientemente de alambres de Mo arroja tasas de disolución similares.
Sin embargo, estos datos no tienen en cuenta el recubrimiento de polímero, que retrasa intencionalmente la disolución durante varias semanas o meses.
En última instancia, el tiempo de degradación se puede adaptar a la longitud deseada mediante la elección y el espesor del recubrimiento de los polímeros, así como el diseño de TEPW, personalizando, es decir, el diámetro, la forma, la disposición y el número de las hebras conductoras de Mo.
Una posible limitación del Mo TEPW propuesto es la fragmentación de los electrodos a medida que el Mo se degrada.
En experimentos futuros deberá evaluarse si estos fragmentos son propensos a migrar o causar daño tisular.
Investigaciones previas indican que Mo tiene buena biocompatibilidad.
Esto es consistente con las pruebas de citotoxicidad, en las que el HCF (cardiac fibroblasts), pero no el HCM (human primary cardiomyocytes), mostraron tasas de apoptosis significativamente elevadas solo en las concentraciones más altas de Mo investigadas, superiores a 0,52 mM.
Lo más probable es que estas concentraciones no se alcancen cuando se utiliza Mo TEPW.
En humanos, la longitud habitual de la sección intratorácica de TEPW es de 15 a 20 cm según la experiencia clínica de los investigadores germanos.
Si se aplicaran intratorácicamente cuatro TEPW de Mo monopolares de 20 cm de longitud en el diseño del demostrador, esto correspondería a 136 mg de Mo con una superficie de 16 cm².
La disolución a la velocidad de disolución máxima observada in vitro de alambres de Mo sin recubrimiento (30,3 µg/cm 2 · d) liberaría entonces 0,5 mg de Mo en un día.
In vivo , el alambre de Mo se ha degradado a una velocidad similar de aproximadamente 36 µg/cm 2 · d sin evidencia de acumulación significativa de Mo local o sistémica ni signos de toxicidad en el hígado, riñón, sangre u orina en un período de seguimiento de hasta un año.
Una exposición a 0,5 mg de Mo por día está por debajo del nivel máximo de ingesta tolerable para adultos (2 mg/día en EE. UU., 0,01 mg/kg de peso corporal/día en Europa) y el nivel de eventos adversos no observados de 0,9 mg/kg corporal. peso/día.
Si esta cantidad se administrara en una única inyección en bolo a una persona de 70 kg y se distribuyera en todos los fluidos corporales por igual, se alcanzaría una concentración máxima de 1,3 · 10 −4 mM, que es 4000 veces menor que la concentración no tóxica más alta. (0,52 mM) establecida para HCM y HCF.
Al considerar los niveles máximos de exposición al Mo, cabe señalar que no se espera que estos niveles sean constantes durante todo el proceso de degradación.
Se vió un aumento en la tasa de disolución durante los primeros 28 días, lo que fue atribuido a la cantidad inicialmente creciente de productos de degradación.
Más adelante, se espera una reducción en la cantidad de Mo liberado, ya que tanto la masa como la superficie del TEPW disminuirán con el tiempo.
Además, se ha demostrado que el Mo no es tóxico en varios tipos de células y es fácilmente colonizable tanto por las células endoteliales de la arteria coronaria humana como por las del músculo liso.
El comportamiento fisiológico de Mo aún no se ha analizado en profundidad.
Sin embargo, es un oligoelemento esencial necesario como cofactor metálico en el centro activo de enzimas humanas como la xantina oxidasa y la aldehído oxidasa.
La excreción del exceso de Mo se ha descrito como rápida, tiene lugar principalmente a través de la orina y aumenta con una mayor masa total en circulación.
Se han informado posibles efectos adversos de la ingesta elevada de molibdeno en humanos como una incidencia elevada de hiperuricemia y síntomas similares a los de la gota en una población armenia que consume aproximadamente 10 a 15 mg Mo/d, que es de 20 a 30 veces mayor. que la exposición diaria estimada al Mo antes mencionada cuando se utiliza Mo TEPW.
En conclusión se obtuvieron los siguientes conocimientos a partir de este estudio in vitro y ex vivo de Mo TEPW reabsorbible:
- 1.
El Mo TEPW reabsorbible puede fabricarse mediante recubrimientos sucesivos con PLGA y PCL.2.
El rendimiento de estimulación y detección de los demostradores Mo TEPW recubiertos con PLGA y PCL es similar al rendimiento de los electrodos de estimulación de acero convencionales en experimentos de Langendorff con corazones de ratas.3.
El comportamiento de degradación in vitro observado del Mo TEPW sin recubrimiento confirma estudios anteriores. - 4.
El recubrimiento PCL es una forma viable de obtener aislamiento eléctrico del Mo TEPW.5.
El recubrimiento de PCL reduce fuertemente tanto la erosión del PLGA como la corrosión y disolución del molibdeno.6.
La toxicidad del Mo para los cardiomiocitos humanos y los fibroblastos cardíacos en cultivos celulares es baja.
En consecuencia, el rendimiento de estimulación y detección ex vivo , así como el comportamiento de degradación in vitro y la biocompatibilidad del Mo TEPW reabsorbible, son muy prometedores.
Actualmente se están realizando estudios de Mo TEPW en un modelo de rata para investigar el rendimiento in vivo , el comportamiento de degradación y la biocompatibilidad.
Además, se está investigando la influencia de la degradación en el rendimiento de la estimulación y la influencia del funcionamiento del marcapasos en el comportamiento de degradación de Mo TEPW.
* Prieto Jarabo ME, Redlich C, Schauer A, Alves PKN, Guder C, Poehle G, Weissgaerber T, Adams V, Kappert U, El-Armouche A, Linke A, Wagner M. Bioresorbable molybdenum temporary epicardial pacing wires. Acta Biomater. 2024 Apr 1;178:330-339. doi: 10.1016/j.actbio.2024.02.039. Epub 2024 Mar 2. PMID: 38432350.
