Empagliflozina para la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección ventricular izquierda preservada en pacientes con y sin diabetes
Un estudio controlado y randomizado en el que participaron investigadores de numerosos países analizó los efectos de la Empagliflozina para la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección ventricular izquierda preservada en pacientes con y sin diabetes*.
La diabetes está presente en casi la mitad de los pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección del ventrículo izquierdo preservada (HFpEF, por sus siglas en inglés) y se asocia con una mayor morbilidad y mortalidad. ); los hallazgos sugirieron que los pacientes con diabetes se agrupaban dentro de un fenotipo caracterizado por un perfil específico de comorbilidades como la obesidad y la enfermedad renal crónica, junto con síntomas más avanzados y peores resultados.
Se ha demostrado que los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa-2 (iSGLT2) mejorar los resultados en pacientes con diabetes; un metanálisis que incluyó datos de 5 ensayos SGLT2i en casi 50 000 pacientes con diabetes mostró que SGLT2i redujo el riesgo del compuesto de muerte cardiovascular/infarto de miocardio/accidente cerebrovascular, así como el riesgo de muerte cardiovascular, hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC), y eventos renales.
Además, los estudios seminales sobre SGLT2i en IC con fracción de eyección reducida han demostrado que SGLT2i mejora los resultados en estos pacientes independientemente del estado de la diabetes.
Si este beneficio se mantiene en pacientes con diabetes e IC y se conserva o fracción de eyección levemente reducida no ha sido suficientemente estudiada.
El tratamiento de pacientes con HFpEF se ha caracterizado durante mucho tiempo por la falta de terapias que mejoren el pronóstico.
La empagliflozina, un iSGLT2, redujo el riesgo de la combinación de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca y hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca inicial y recurrente, y disminuyó la disminución de la función renal en pacientes con insuficiencia cardíaca y una fracción de eyección >40 % en EMPEROR-Preserved (Empagliflozin Outcome Trial inpatients with Insuficiencia cardíaca crónica con fracción de eyección conservada).
En este estudio se intentó evaluar los efectos de la empagliflozina en estos pacientes según su estado de diabetes al inicio del estudio.
Los pacientes con insuficiencia cardíaca de clase II a IV y una fracción de eyección del ventrículo izquierdo >40 % se aleatorizaron para recibir 10 mg de empagliflozina o placebo además del tratamiento habitual.
Se realizó un análisis preespecificado para comparar los efectos de la empagliflozina frente a un placebo en pacientes con y sin diabetes.
De los 5988 pacientes inscritos, 2938 (49%) tenían diabetes. El riesgo del resultado primario (primera hospitalización por insuficiencia cardíaca o muerte cardiovascular), el total de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca y la disminución estimada de la tasa de filtración glomerular fue mayor en pacientes con diabetes.
La empagliflozina redujo la tasa del resultado primario independientemente del estado de la diabetes (cociente de riesgos instantáneos, 0,79 [IC del 95 %, 0,67, 0,94] para pacientes con diabetes versus índice de riesgos instantáneos, 0,78 [IC del 95 %, 0,64, 0,95] en pacientes sin diabetes; Interacción =0,92).
El efecto de la empagliflozina para reducir el total de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca también fue consistente en pacientes con y sin diabetes.
El efecto de la empagliflozina para atenuar la disminución de la tasa de filtración glomerular estimada durante el tratamiento doble ciego también estuvo presente en pacientes con y sin diabetes, aunque más pronunciado en pacientes con diabetes (1,77 en pacientes con diabetes frente a 0,98 ml/min/1,73 m2 en pacientes sin diabetes; Interacción = 0.01).
En estos 3 criterios de valoración, el efecto de empagliflozina no difirió en pacientes con prediabetes o normoglucemia (33 % y 18 % de la población de pacientes, respectivamente).
Cuando se investigó como una variable continua, la hemoglobina A1c inicial no modificó los efectos sobre el resultado primario (Pinteraction=0,26). No hubo un mayor riesgo de eventos hipoglucémicos en ninguno de los subgrupos en comparación con el placebo.
La presencia de diabetes se ha asociado con peores resultados en pacientes con HFpEF. En el ensayo TOPCAT, el subgrupo de pacientes con diabetes, obesidad y enfermedad renal crónica tuvo las tasas más altas de muerte cardiovascular y hospitalización por IC.
De acuerdo con estos hallazgos, en el estudio actual, los pacientes con diabetes en el grupo de placebo tuvieron una mayor incidencia de eventos de insuficiencia cardíaca, incluido el compuesto de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca y hospitalizaciones iniciales y recurrentes por insuficiencia cardíaca, que aquellos sin diabetes.
Lo mismo sucedió con la función renal, con una mayor tasa de disminución de eGFR en el grupo de placebo entre los pacientes con diabetes en comparación con los pacientes sin diabetes.
Por el contrario, las tasas de los puntos finales primarios y secundarios clave no difirieron entre los pacientes con prediabetes y aquellos con normoglucemia al inicio del estudio.
Curiosamente, estos hallazgos contrastan con los de PARAGON-HF, en el que los pacientes con prediabetes tenían un riesgo intermedio entre el de los pacientes con diabetes y aquellos con normoglucemia para la mayoría de los resultados de IC.
Sin embargo, estos hallazgos son consistentes con los observados en pacientes con IC con reducción de la fracción de eyección inscritos en el ensayo EMPEROR-Reduced, que no mostró diferencias en el riesgo entre pacientes con prediabetes y aquellos con normoglucemia.
En particular, no hubo diferencias en la incidencia de muerte cardiovascular entre los 3 grupos de glucemia. Sin embargo, estudios previos, incluido PARAGON-HF, han demostrado que los pacientes con diabetes tienen tasas de mortalidad más altas en comparación con los pacientes sin diabetes, también en el contexto de HFpEF.
En este documento se demostró que la empagliflozina redujo el riesgo de resultados de IC en pacientes con HFpEF con o sin diabetes al inicio del estudio.
El ensayo EMPEROR-Reduced demostró un efecto consistente similar de la empagliflozina en los resultados de IC en pacientes con IC con fracción de eyección reducida independientemente del estado de la diabetes.
Los resultados de estos 2 ensayos sugieren que la empagliflozina reduce el riesgo de resultados importantes de IC en todo el espectro IC crónica en pacientes con y sin diabetes.
La magnitud del efecto de la empagliflozina para disminuir la tasa de disminución de la TFGe, en comparación con el placebo, fue mayor en pacientes con diabetes que en aquellos sin diabetes cuando se utilizó como resultado la pendiente de la TFGe durante el tratamiento.
Sin embargo, los efectos sobre el cambio medio de eGFR desde el inicio hasta después de la interrupción del tratamiento fueron consistentes en pacientes con y sin diabetes.
Una posible explicación de esta discrepancia puede ser que la magnitud de la caída temprana de eGFR varía; las primeras 4 semanas se excluyeron del cálculo de la pendiente de eGFR, pero no del análisis de los efectos desde el inicio hasta la retirada.
Sin embargo, mientras que en EMPEROR-Reduced, la empagliflozina casi redujo a la mitad el riesgo del criterio de valoración renal compuesto en comparación con el placebo, a pesar de que la empagliflozina ralentizó la tasa de disminución de la TFGe en el EMPEROR-Conservado actual, una reducción en el criterio de valoración renal compuesto preespecificado no se observó en pacientes con o sin diabetes.
Se ha propuesto que la explicación detrás de este hallazgo puede estar relacionada con la definición aplicada de un “evento renal mayor”.
La empagliflozina redujo los niveles de HbA1c solo en pacientes con diabetes y solo moderadamente, con una diferencia media en el cambio en comparación con el placebo de −0,19 % en la semana 52.
Este último resultado probablemente refleja un buen control glucémico en la población con diabetes al inicio del estudio con una HbA1c de 7,3 %
Los episodios de hipoglucemia ocurrieron con mayor frecuencia en pacientes con diabetes, mientras que la cetoacidosis diabética ocurrió solo en estos pacientes, sin diferencias en los 2 brazos de tratamiento.
La empagliflozina provocó una reducción del peso corporal tanto en pacientes con diabetes como sin ella, pero la magnitud de este efecto fue mayor en pacientes con diabetes, lo que puede explicarse por la pérdida más profunda de glucosa y calorías esperada en estos pacientes.
Por el contrario, el efecto del fármaco sobre la reducción del ácido úrico fue menos profundo en los pacientes con diabetes que en los que no la padecían.
Este hallazgo no apoya la hipótesis de que la reducción de ácido úrico inducida por empagliflozina se debe a un aumento de la excreción, ya que esta excreción está relacionada con la glucosuria, que es mayor en pacientes con hiperglucemia.
Aunque especificado previamente, este estudio fue un análisis secundario de un ensayo aleatorizado y, como tal, sus resultados deben interpretarse con precaución.
En pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática y una fracción de eyección >40 %, la empagliflozina mejoró los resultados de la insuficiencia cardíaca en pacientes con y sin diabetes.
La empagliflozina brinda beneficios constantes en todo el espectro de la IC crónica e independientemente de la presencia de diabetes.
* Filippatos G, Butler J, Farmakis D, Zannad F, Ofstad AP, Ferreira JP, Green JB, Rosenstock J, Schnaidt S, Brueckmann M, Pocock SJ, Packer M, Anker SD; EMPEROR-Preserved Trial Committees and Investigators. Empagliflozin for Heart Failure With Preserved Left Ventricular Ejection Fraction With and Without Diabetes. Circulation. 2022 Aug 30;146(9):676-686. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.059785. Epub 2022 Jun 28. PMID: 35762322; PMCID: PMC9422757.
