Enfermedad cardíaca inflamatoria

La enfermedad cardíaca inflamatoria (DHI por sus siglas en inglés) es un grupo de enfermedades que incluye pericarditis, miocarditis y endocarditis.

Una revisión sobre los desencadenantes de la misma fue publicada el 24 de marzo de 2020 en la correspondiente edición del Frontiers in Cell and Developmental Biology*.

Así como los hombres parecen ser los más afectados que las mujeres, el DHI puede verse en cualquier grupo de edad. 

Si bien la enfermedad puede ser autolimitada y conducir a una recuperación completa, las personas afectadas pueden desarrollar una enfermedad crónica, lo que sugiere que la identificación de los desencadenantes primarios es fundamental para el tratamiento exitoso.

Sin embargo, a esta complejidad se suma el hecho de que la DHI puede desencadenarse por una variedad de causas infecciosas y no infecciosas que también pueden ocurrir como eventos secundarios a los insultos primarios.

En esta revisión, se discuten los conocimientos inmunológicos sobre el desarrollo de DHI, así como una comprensión mecanicista del proceso de la enfermedad en modelos animales.

El sistema inmune ha evolucionado para combatir infecciones. Tras la exposición a infecciones microbianas, las células inmunes innatas rápidamente se ponen en defensa del cuerpo y, a medida que se establecen las infecciones, las células del sistema inmunitario adaptativo responden para prevenir futuras recurrencias. 

Sin embargo, no se espera que el sistema inmunitario reconozca los tejidos propios como extraños. En caso de que tales respuestas mal dirigidas ocurran, la autoinmunidad que sigue debe distinguirse de las enfermedades autoinflamatorias. 

Sin embargo, ambos procesos están marcados por la activación desregulada y crónica del sistema inmune contra los autoantígenos en los individuos genéticamente predispuestos.

La autoinmunidad puede ocurrir en cualquier individuo sano, como lo demuestra la detección de bajos niveles de autoanticuerpos. 

Por lo tanto, la autoinmunidad y la enfermedad autoinmune deben distinguirse clínicamente en que la enfermedad autoinmune ocurre solo cuando la autoinmunidad conduce a daños en los tejidos que interrumpen las funciones de los órganos afectados. 

Los Institutos Nacionales de Salud estiman que aproximadamente 23 millones de personas (hasta el 8% de la población total) podrían verse afectadas por alguna forma de aproximadamente 80 enfermedades autoinmunes conocidas. 

De hecho, la enfermedad autoinmune representa la cuarta causa de discapacidad entre las mujeres en los Estados Unidos, y es la octava causa principal de muerte en mujeres de entre 15 y 64 años. 

Además, el diagnóstico de enfermedades autoinmunes puede tomar hasta 5 años, y hasta cinco médicos pueden ver a un paciente antes de que se realice el diagnóstico adecuado.

Económicamente, los costos anuales directos de atención médica derivados de enfermedades autoinmunes se estimaban en $ 100 mil millones en 2005.

Mecánicamente, las enfermedades autoinmunes se consideran trastornos del sistema inmunitario adaptativo.

Mientras que los autoanticuerpos median el daño tisular a través de la activación de proteínas y leucocitos del complemento, las células T autorreactivas inducen daño a través de la reacción de hipersensibilidad de tipo retardado (DTH por sus siglas en inglés) al secretar principalmente T helper (Th) 1, (interferón-γ) y Th17 (familia de interleucina-17) citoquinas.

Se han implicado dos factores principales en el desarrollo de respuestas autoinmunes: la susceptibilidad genética y los desencadenantes ambientales, como la exposición a microbios. 

Hipotéticamente, si aproximadamente el 8% de la población de EE. UU. se ve afectada por alguna forma de enfermedad autoinmune, entonces es difícil imaginar un escenario en el que existan defectos genéticos en todos los afectados. 

Por lo tanto, los factores genéticos y ambientales parecen ser inseparables para la aparición de enfermedades autoinmunes específicas de órganos que también incluyen enfermedades del sistema cardiovascular.

Por el contrario, las enfermedades autoinflamatorias implican la participación directa de las células del sistema inmune innato, principalmente los neutrófilos y los macrófagos. 

Las células del sistema inmunitario adaptativo, incluidos los alelos del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), así como los agentes infecciosos, se excluyen como factores causantes de las enfermedades autoinflamatorias. 

Estos trastornos pueden ser monogenéticos (afectación de un solo gen) o poligénicos (afectación de más de un gen). Por ejemplo, las mutaciones en las proteínas relacionadas con el inflamasoma, en particular los genes del receptor similar a NOD (NLR), están comúnmente implicadas en trastornos autoinflamatorios con un fenotipo de inflamación recurrente y ataques periódicos de fiebre. 

Sin embargo, las enfermedades autoinflamatorias pueden afectar el sistema cardiovascular con un fenotipo de miocarditis, pericarditis / pericarditis aguda recurrente inflamatoria (IRAP), como puede ocurrir en la sarcoidosis y la poliangeítis asociada a la granulomatosis eosinofílica.

En esta revisión, son discutidas las ideas mecanicistas sobre el desarrollo de la enfermedad cardíaca inflamatoria (DHI), un grupo de trastornos que afectan diferentes capas del corazón. 

Estos incluyen pericarditis (inflamación del saco membranoso externo), miocarditis (inflamación del músculo cardíaco) y endocarditis (inflamación del revestimiento interno del corazón y las válvulas cardíacas y / o arterias coronarias).

Como se describió anteriormente, etiológicamente, la DHI puede ser desencadenada por una amplia gama de microbios, lo que plantea un desafío clínico, que requiere la identificación de desencadenantes para iniciar terapias específicas de patógenos. 

Tales vías son clínicamente complicadas, ya que los pacientes afectados pueden tener coinfecciones causadas por microbios que pertenecen a diferentes clases. Por ejemplo, los pacientes con VIH pueden desarrollar pericarditis en asociación con infecciones por S. aureus y M. tb.

Del mismo modo, la miocarditis puede ser el resultado de la coinfección con HHV-6 y parvovirus B19.

Asimismo, algunas infecciones como el EBV y el parvovirus B19 pueden ocurrir como resultado de su reactivación, respectivamente, en las infecciones por CVB3 y virus de la hepatitis, y HHV-6. Tales escenarios son probables porque hasta el 95% de la población de los Estados Unidos se ve afectada por la infección por EBV. Además, la destrucción del tejido puede no ser necesariamente el resultado directo de patógenos cardiotrópicos como CVB3 y adenovirus. Por ejemplo, el parvovirus B19 dirigido a las células endoteliales puede inducir miocarditis a través de la disfunción endotelial e iniciar la inflamación).

Sin embargo, después de la IHD provocada por infección, se espera que el sistema inmune en individuos inmunocompetentes repare el tejido dañado con o sin la eliminación exitosa de los responsables primarios. 

Pero tal capacidad del sistema inmune para autocurarse es relativamente limitada para las células cardíacas, especialmente los miocitos cardíacos adultos debido a su capacidad regenerativa limitada. 

Este escenario puede complicarse por la posible ocurrencia de daño secundario resultante de respuestas autoinmunes en individuos genéticamente susceptibles. Al abordar este fenómeno, se ha observado que la infección por CVB3 puede conducir a la generación de células T específicas de miosina cardíaca que pueden contribuir a la miocarditis posinfecciosa en ausencia de viriones detectables en animales infectados 

En base a esta observación, se imagina que las células T reactivas cardíacas específicas para múltiples autoantígenos podrían generarse en infecciones causadas por patógenos cardiotrópicos que pueden tener implicaciones en el diagnóstico y la terapia de DHI.

Diagnósticamente, es extremadamente difícil identificar con certeza los agentes causantes de la DHI, especialmente si están implicados polimicrobios (coinfecciones). Además, una o más manifestaciones de CI (pericarditis, miocarditis o endocarditis) pueden ocurrir simultáneamente en pacientes afectados. 

No obstante, puede ser posible desarrollar paneles de diagnóstico para patógenos comúnmente encontrados como virus y bacterias. Estos pueden incluir marcadores moleculares basados ​​en PCR o ensayos de anticuerpos con el desafío de que las muestras clínicas, especialmente las biopsias endomardiales, deben recolectarse de manera oportuna para hacer un diagnóstico confiable. 

Esto es especialmente importante en individuos crónicamente afectados sin signos clínicos evidentes que sugieran infecciones microbianas conocidas. Tal enfoque, si está respaldado por biomarcadores séricos utilizados de manera rutinaria, a saber, troponina I y T cardíacas, creatinina quinasa-MB, proteína C reactiva, mioglobina, péptidos natriuréticos y sST2 pueden tener un valor diagnóstico. Una limitación de este enfoque es que los agentes infractores se habrían ido para ese momento, excepto que sean sospechosos, lo que no puede alterar los enfoques de tratamiento que se seguirán clínicamente.

Por lo tanto, la naturaleza compleja de IHD es un desafío terapéutico en el manejo médico de las personas afectadas. Aunque, varios ensayos clínicos informados hasta el momento han tenido éxitos mixtos, dos enfoques principales parecen ser alentadores. Estos incluyen terapias inmunes (administración de inmunoglobulinas intravenosas o adsorción de inmunoglobulinas) y agentes antivirales. 

El primer enfoque parecía ser efectivo en pacientes con miocarditis de células gigantes y sarcoidosis que son negativos para los virus. 

Por el contrario, este enfoque no ofreció ninguna ventaja en aquellos positivos para virus. Sin embargo, el último grupo de pacientes puede ser potencialmente tratado con agentes antivirales como se informa en las infecciones por parvovirus B19 (peramivir) e influenza (aciclovir), con o sin terapia inmunosupresora, respectivamente. 

Aunque tales resultados rara vez se informan, el valor terapéutico de los compuestos antivirales solo se puede validar en ensayos clínicos grandes que involucren el reclutamiento cuidadoso de poblaciones de pacientes y controles apropiados. 

Finalmente, en cuanto a la autoinmunidad, el uso de inmunosupresores generales elimina potencialmente la mayoría de los linfocitos ingenuos que pueden dañar seriamente los mecanismos de defensa del huésped contra los microbios. 

Por lo tanto, se espera que las estrategias inmunes se dirijan a las células T o células B autorreactivas inductoras de enfermedad evitando repertorios ingenuos. 

Con este fin, se han investigado varios inmunosupresores selectivos que pueden ser prometedores en el futuro.

* Lasrado N, Yalaka B, Reddy J.Triggers of Inflammatory Heart Disease.Front Cell Dev Biol. 2020 Mar 24;8:192. doi: 10.3389/fcell.2020.00192. eCollection 2020.