Enfermedad inflamatoria intestinal y función cardíaca
Una revisión sistemática de la literatura con metaanálisis que analizó la relación entre la función cardiaca en pacientes portadores de enfermedad inflamatoria intestinal realizada por investigadores portugueses, fue publicada en la edición del 16 de diciembre de 2024 del Therapeutic Advances in Gastroenterology (TAG)* y será el motivo de la NOTICIA DEL DÍA de hoy.
Para introducir el tema los autores plantearon que
la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es una enfermedad inmunomodulada crónica de etiología desconocida que comprende la enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU).
Agregaron que se caracteriza por una inflamación crónica recurrente y remitente del tracto gastrointestinal.
Si bien algunas manifestaciones extraintestinales son comunes (principalmente osteoarticulares, cutáneas y oculares), otras, como la afectación cardíaca, se observan raramente.
Los pacientes con EII son principalmente pacientes jóvenes y sanos, al menos en los primeros años tras el diagnóstico.
No obstante, el riesgo de eventos cardiovasculares es mayor en los pacientes con EII.
La patogenia de la afectación cardíaca en los pacientes con EII no se entiende con claridad, pero se han descrito varios mecanismos potenciales.
En primer lugar, la inflamación crónica desempeña un papel central en todas las fases del proceso aterosclerótico a través del impacto directo en la disfunción endotelial, la hipercoagulabilidad y la alteración indirecta del metabolismo lipídico regular.
Además, un entorno inflamatorio conduce a la deposición de colágeno que puede ocurrir en las proteínas de la matriz extracelular cardíaca y las fibras endocárdicas cambiando la estructura morfológica del miocardio y, por lo tanto, su función apropiada.
Por otro lado, la mayor respuesta inmune sistémica observada en estos pacientes puede causar miocarditis/pericarditis.
De hecho, mediadores, como el factor de necrosis tumoral (TNF-a), la interleucina-1 (IL-1) y la IL-6, que aumentan en pacientes con EII incluso en la fase de remisión, pueden causar daño citotóxico en los miocitos.
En segundo lugar, los pacientes con EII tienen un mayor riesgo de déficits nutricionales en relación con la malabsorción crónica que puede comprometer la salud cardíaca.
Además, existe un riesgo importante de cardiotoxicidad relacionada con los fármacos que se indican habitualmente para el tratamiento de la afección intestinal.
De hecho, los corticosteroides, los inhibidores del TNF-alfa, algunos inhibidores de la cinasa Janus (JAK) y los moduladores selectivos del receptor de esfingosina 1-fosfato tienen efectos cardíacos no deseados que pueden acelerar el proceso patológico CV.
Es importante destacar que, con respecto a la terapia anti-TNF-alfa, los estudios iniciales apuntaron a determinar si el infliximab podría producir efectos positivos en pacientes sin EII con insuficiencia cardíaca (IC) moderada a grave.
Sin embargo, estos estudios no solo no lograron mostrar ningún efecto favorable, sino que también revelaron un riesgo elevado de empeoramiento de la IC.
A pesar de eso, estudios recientes han demostrado una disminución del riesgo de eventos CV en pacientes con EII expuestos a la terapia anti-TNF-alfa.
Se requieren más investigaciones para determinar si esto está relacionado con el manejo de la actividad de la enfermedad o el mecanismo subyacente del fármaco.
En cuanto a ustekinumab, un anticuerpo monoclonal dirigido a IL-12/23p40, los datos de seguimiento de 2 años de los ensayos de EC y CU no demostraron un impacto en el riesgo de eventos CV.
Sin embargo, un estudio epidemiológico reciente informó un vínculo potencial entre el tratamiento con ustekinumab y eventos adversos CV en pacientes con un perfil de alto riesgo CV.
Se necesitan más investigaciones para aclarar esta asociación.
Con respecto a las antiintegrinas, los ensayos controlados aleatorizados y los estudios observacionales del mundo real no han encontrado un aumento en los eventos CV en pacientes con EII en vedolizumab.
A pesar de esto, faltan datos de estudios a largo plazo.
Además, la muerte cardíaca temprana aumenta en la población con EII, y los eventos CV van desde miocarditis, pericarditis, miocardiopatías, infarto de miocardio, fibrilación auricular (FA), accidente cerebrovascular e IC.
El mayor riesgo CV en estos pacientes podría depender fundamentalmente de la inflamación sistémica crónica en lugar de factores de riesgo tradicionales como la hiperlipidemia, la hipertensión, la obesidad, el tabaquismo y el consumo de alcohol.
Aunque la afectación y las complicaciones cardíacas son poco frecuentes, es crucial examinar a los pacientes con EII para detectarlas de forma temprana.
Estudios previos sugirieron que algunas características CV subclínicas, como los parámetros ecocardiográficos anormales, pueden predecir y estratificar a los pacientes que tienen un mayor riesgo de intercurrencia CV.
La disfunción diastólica representa una combinación de relajación ventricular izquierda (VI) alterada, fuerzas de restauración, carga de alargamiento de los miocitos y función auricular que conduce a mayores presiones de llenado del VI.
El flujo transmitral diastólico temprano a tardío (E/A) se utiliza para evaluar la función diastólica y la E a la velocidad tisular anular mitral diastólica temprana (E/e′) estima las presiones de llenado del VI.
Para evaluar la función global del VI, la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) es el parámetro más utilizado.
Sin embargo, la deformación longitudinal global (GLS por sus siglas en inglés de global longitudinal strain) es un parámetro más sensible, especialmente para detectar la disfunción subclínica del VI cuando la FEVI está dentro del rango normal.
El GLS representa el porcentaje de acortamiento de las fibras miocárdicas en dirección longitudinal durante la sístole, lo que refleja la deformación del VI, y los valores más negativos se consideran indicativos de una mejor función sistólica.
Las dimensiones de la aurícula izquierda (AI) se correlacionan con la función sistólica y diastólica.
El deterioro de la función de la AI que resulta en dimensiones aumentadas puede ser un marcador de disfunción diastólica cuando el ventrículo izquierdo tiene propiedades de relajación y llenado disminuidas.
Las anomalías electrofisiológicas y electromecánicas que se originan a partir de trastornos de la conducción intraatrial e interauricular se asocian con un mayor riesgo de FA.
Además, se demostró que un aumento en la duración del retraso electromecánico auricular (AEMD por sus siglas en inglés de atrial electromechanical delay) es una variable independiente para el desarrollo de FA.
En la literatura, se encontraron siete revisiones sistemáticas que abordan el tema del impacto CV y la enfermedad EII.
Sin embargo, hasta donde se sabe, actualmente no existen revisiones sistemáticas sobre los cambios ecocardiográficos en pacientes con EII.
Esta revisión tuvo como objetivo resumir la evidencia más reciente de la asociación entre la EII y la función cardíaca y las anomalías estructurales que pudieron conducir a la IC.
El metaanálisis se sumó principalmente a los cambios ecocardiográficos subclínicos en pacientes con EII.
El trabajo portugués fue el resultado de una colaboración en curso entre los departamentos de gastroenterología y cardiología de la institución de desempeño de los autores
Reiterando lo señalado, la afectación cardíaca morfológica y funcional rara vez se describe en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII), pero existe evidencia de que estos pacientes tienen un mayor riesgo de eventos cardiovasculares (CV) a pesar de la menor prevalencia de los factores de riesgo CV tradicionales.
La actual revisión sistemática y metaanálisis examinaron la relación entre la EII y la función cardíaca, es decir, la incidencia de insuficiencia cardíaca (IC) y los cambios ecocardiográficos subclínicos concomitantes.
A tales efectos se realizaron búsquedas sistemáticas en dos bases de datos médicas, PubMed y Scopus, hasta septiembre de 2022 para identificar todos los estudios que informaban sobre IC y/o cambios ecocardiográficos en pacientes con EII.
El análisis cualitativo comprendió un total de 18 estudios (14 estudios retrospectivos y 4 estudios prospectivos) que incluyeron a 59.838 pacientes.
La EII se asoció con alteraciones sistólicas y diastólicas sutiles, disfunción vascular, mayor riesgo de hospitalizaciones por IC y peores resultados cardiovasculares globales.
En el metaanálisis se incluyeron nueve estudios.
En la población con EII, los investigadores encontraron una reducción estadísticamente significativa del flujo transmitral diastólico temprano a tardío (E/A), una mayor velocidad tisular del anillo mitral de E a diastólica temprana (E/e′) y una disminución de la tensión longitudinal global.
También hubo un aumento del diámetro y el área de la aurícula izquierda en los pacientes con EII, pero no se alcanzó la significación estadística.
Se observaron retrasos en la conducción interauricular e intraauricular derecha.
Al poner en debate los hallazgos comentados, remarcaron que esta revisión sistemática y metaanálisis examinó la relación entre la EII y la función cardíaca, es decir, la incidencia de IC y los cambios ecocardiográficos.
La evidencia acumulada derivada de la revisión reveló un patrón de cambios cardíacos sutiles, pero significativos, entre los pacientes con EII.
Se incluyeron estudios con pacientes mayores de 16 años para asegurar la relevancia de los hallazgos para una población principalmente adulta.
Además de eso, no se puso ninguna restricción en cuanto a los antecedentes médicos de los pacientes involucrados en estos estudios, ya que el objetivo fue incluir una amplia gama de pacientes con diversos antecedentes de salud, lo que, a su vez, aumentaría la generalización de las observaciones.
La evaluación de la función diastólica del VI y la estimación de la presión de llenado del VI es compleja, y no se puede utilizar un único parámetro para determinar dicho deterioro.
Los parámetros más utilizados en la práctica clínica son las velocidades de las ondas E y A, la relación E/A, la velocidad e′, la relación E/e′, el tiempo de desaceleración de la onda E, el tiempo de relajación isovolumétrica (IVRT por sus siglas en inglés de isovolumetric relaxation time), el volumen de la aurícula izquierda, la velocidad máxima de la regurgitación tricuspídea y los patrones de flujo venoso pulmonar.
En el metaanálisis, incluyeron los parámetros de la relación E/A y E/e′ debido a la disponibilidad de los datos en los estudios incluidos.
Los autores consideraron que en un corazón normal, el llenado ventricular ocurre en dos etapas principales, el llenado pasivo del VI (onda E) y la fase de contracción auricular (onda A).
La fase de llenado pasivo del VI representa el principal contribuyente al llenado del VI, mientras que la contracción auricular representa una contribución importante pero proporcionalmente menor.
Esto significa que en la población sana, la onda E es más grande que la onda A, lo que resulta en una relación E/A mayor que 1.
En los ancianos, la onda E tiende a ser más pequeña que la onda A, y por lo tanto la relación E/A tiende a ser menor que 1.
La relación E/e′ es un parámetro ecocardiográfico que refleja la relación entre el llenado diastólico temprano (E) y la velocidad de relajación miocárdica (e′) y se usa ampliamente para estimar las presiones de llenado del VI junto con los parámetros mencionados anteriormente.
La función diastólica normal se caracteriza por una relación E/A >0,8 y una relación E/e′ normal.
La relajación alterada muestra una relación E/A <0,8 y una E/e′ normal.
Un patrón pseudonormal ocurre cuando la relación E/A parece normal pero E/e′ está elevada, debido a una disminución en e′ que representa una relajación miocárdica alterada y, en consecuencia, una función diastólica anormal.
Esto representa una etapa intermedia de disfunción diastólica.
En los estudios incluidos, observaron una tendencia hacia una menor relación E/A en la población con EII, cumpliendo con la significación estadística ( p = 0,04).
También observaron una tendencia hacia valores más altos de relaciones E/e′ ( p < 0,00001), con valores en la población con EII de 9,50 y 9,5.
Una disminución significativa en la relación E/A en pacientes con EII probablemente reflejó una disfunción diastólica en etapa temprana (relajación deteriorada).
Un aumento significativo en la relación E/e′ en la población con EII estudiada pudo indicar una relajación deteriorada del ventrículo izquierdo.
Cabe destacar que cuanto mayor sea la onda E y mayor la relación E/e′, mayores serán las presiones del VI y peor la función diastólica.
En el análisis estadístico, obtuvieron una alta heterogeneidad (87% para el análisis E/A y 80% para el análisis E/e′).
Esto podría explicarse por diferencias en el protocolo del estudio, características de la población u otros posibles factores que también pudieron influir en los resultados y su interpretación.
Múltiples estudios demostraron cambios en la función diastólica del VI en pacientes con EII en comparación con pacientes sanos sin EII, incluso en pacientes jóvenes y aquellos sin factores de riesgo CV tradicionales.
Esto se demostró a través de parámetros ecocardiográficos como la relación E/A reducida, el IVRT y el tiempo de desaceleración (DT) prolongados, y el aumento de E/e′ indicando relajación alterada y presiones de llenado aumentadas.
También se encontró cierta evidencia de disfunción sistólica sutil en pacientes con EII cuando se midió con técnicas ecocardiográficas más sensibles como la imagen de deformación con seguimiento de motas (ecocardiografía speckle tracking) en 2D.
El GLS reducido se informó comúnmente y se correlacionó con las puntuaciones de actividad de la enfermedad en algunos estudios.
Aunque la disfunción del VI fue subclínica en la mayoría de los pacientes, incluso pequeños cambios en parámetros como el GLS se asociaron con peores resultados como IC y mortalidad.
Aunque se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en estos parámetros, los datos deben interpretarse teniendo en cuenta múltiples indicadores.
La mayoría de las diferencias se mantuvieron dentro del rango normal.
Las dimensiones de la aurícula izquierda (diámetro y área) no fueron estadísticamente significativamente diferentes entre los estudios incluidos en el metaanálisis portugués.
Cabe destacar que todos los valores medios estuvieron dentro del rango normal.
Las dimensiones aumentadas de la aurícula izquierda se asociaron con presiones de llenado del VI crónicamente elevadas y sirvieron como marcadores de disfunción diastólica y remodelación auricular.
Hoy en día, el parámetro de dimensión de la aurícula izquierda más preciso medido por ecocardiograma es el volumen de la aurícula izquierda, adquirido mediante el algoritmo de suma de discos.
El volumen de la aurícula izquierda tiene una asociación más fuerte con los resultados cardiovasculares.
Esta medición también se incluye en los algoritmos de función diastólica.
Los autores plantearon la hipótesis de que la dilatación de la aurícula izquierda podría estar asociada con la exposición crónica a la inflamación y la carga de EII no controlada y, por lo tanto, podría mitigarse mediante un control adecuado de la actividad de la enfermedad.
En los estudios incluidos en la revisión sistemática, también se exploró el impacto de los cambios vasculares en pacientes con EII y sus consecuencias cardiovasculares.
Observaron que se demostró que el aumento de la rigidez aórtica se asoció con disfunción diastólica del VI, peores resultados cardiovasculares y mortalidad.
La disfunción microvascular coronaria obtenida mediante medidas ecocardiográficas de la reserva de flujo coronario se validó hace más de 30 años y se asoció con un peor pronóstico incluso en pacientes con enfermedad coronaria no obstructiva.
El flujo coronario reducido contribuye a la disfunción del VI y se asoció positivamente en algunos estudios con marcadores de inflamación.
Estos cambios vasculares pueden deberse a la disfunción endotelial y la inflamación de bajo grado de la EII.
Esto probablemente puede aumentar el riesgo de aterogénesis y enfermedad coronaria a largo plazo.
Algunos estudios demostraron un aumento de la AEMD en pacientes con EII, lo que indica una conducción auricular deteriorada y esto también se asoció con inflamación.
Dada esta conducción deteriorada (AEMD intra e inter prolongada), puede indicar una disfunción auricular electromecánica subyacente, un factor de riesgo conocido para la FA.
Algunos estudios proponen que la EII puede aumentar el riesgo de FA a través de cambios auriculares inflamatorios y estructurales.
Un estudio encontró que la inflamación asociada a la EII tenía un efecto más fuerte en el desarrollo de FA, incluso en pacientes más jóvenes y aquellos sin factores de riesgo cardiovascular.
Estudios de cohorte a gran escala mostraron de manera consistente un mayor riesgo de hospitalización por IC en poblaciones con EII en comparación con la población general.
El riesgo fue mayor durante los períodos de inflamación activa.
En algunos estudios, el riesgo general de IC fue mayor en pacientes con CU en comparación con EC.
La aparición temprana de EII y la colitis extensa también tuvieron mayores riesgos.
Los estudios proponen que la inflamación no controlada fue un factor que contribuyó a un mayor riesgo de IC.
Sin embargo, el sesgo de vigilancia también pudo desempeñar un papel.
Un hallazgo interesante de esta revisión fue el aumento transitorio de los niveles de NT-proBNP después de la administración de infliximab.
Esto podría sugerir un posible efecto nocivo agudo del infliximab sobre la función cardíaca.
Las posibles explicaciones varían desde los efectos citotóxicos del fármaco hasta la sobrecarga de volumen inducida.
Sin embargo, este estudio también encontró que el tratamiento a largo plazo con bloqueadores del TNF-alfa, incluido el infliximab, no parecía inducir un deterioro duradero de la función cardíaca, lo que sugirió un posible impacto a corto plazo en lugar de un efecto cardiovascular adverso prolongado.
Este estudio, sin embargo, tuvo un tamaño de muestra pequeño.
Se necesitan estudios longitudinales más amplios para aclarar la relación entre la actividad de la enfermedad inflamatoria intestinal, los niveles de inflamación, el estrés miocárdico y la cinética del NT-proBNP.
A pesar de esto, la terapia anti-TNF no se relacionó claramente con un mayor riesgo de IC.
Algunos estudios han demostrado que el uso de corticosteroides aumenta el riesgo de IC en pacientes con EII, posiblemente debido a los efectos sobre la recuperación de la lesión cardíaca.
Además, algunos estudios intervencionistas pequeños mostraron mejoras en la función o la tensión del VI después de tratar la inflamación con inmunosupresión, lo que sugiere un efecto cardíaco beneficioso.
El uso de corticoterapia sistémica, debido a su mecanismo de acción, contribuyó a la retención de agua y sodio, especialmente cuando se administró en dosis altas, lo que pudo precipitar la descompensación de la IC en individuos susceptibles.
El uso de corticosteroides también se asoció con una mayor incidencia de hipertensión y dislipidemia, que son factores de riesgo conocidos para la enfermedad cardiovascular y específicamente la IC.
Estas asociaciones podrían explicarse a través del efecto acumulativo de la inflamación, la fibrosis, la deposición de colágeno, la disfunción endotelial, la toxicidad de la terapia farmacológica y la desnutrición.
Existe un efecto potencial del déficit de vitaminas, principalmente selenio, en la salud cardíaca.
Es importante destacar que estos cambios fueron detectables incluso en ausencia de enfermedad cardíaca manifiesta, lo que implicó que el monitoreo cardíaco de rutina podría ser beneficioso en esta población de pacientes, particularmente en aquellos con enfermedad prolongada o grave.
Algunas limitaciones del estudio fueron el pequeño tamaño de la muestra y la naturaleza observacional de los estudios, que pudo introducir algunos sesgos de selección.
La falta de seguimiento longitudinal en algunos de los estudios incluidos limitó la capacidad de extraer conclusiones firmes sobre la dirección de la causalidad y los resultados a largo plazo.
La heterogeneidad fue particularmente alta en el análisis de las mediciones de E/A y E/e′.
La alta heterogeneidad en el metaanálisis de E/A ( I 2 = 87%) no se redujo mediante el análisis de sensibilidad.
La capacidad de explorar exhaustivamente este grado de heterogeneidad estuvo limitada por el pequeño número de estudios incluidos en el análisis agrupado.
Podría atribuirse a la heterogeneidad intra e interestudio, resultante de las diferencias entre las características de los grupos de pacientes.
Además, pudieron existir diferencias en los protocolos de estudio ecocardiográfico entre centros, así como también pudieron haberse utilizado distintas técnicas y modos de ecocardiografía.
Estas limitaciones pudieron reducir la validez de los datos.
Además, la ausencia de cegamiento en ciertos estudios introdujo la posibilidad de sesgo de medición.
Los estudios futuros deberían apuntar a investigar si la EII contribuye independientemente a la disfunción cardíaca o actúa a través de interacciones con otros factores de riesgo CV.
Los puntos fuertes de este artículo fueron la rigurosa metodología de revisión sistemática, la evaluación del sesgo de los artículos incluidos utilizando herramientas estandarizadas, la evaluación de múltiples temas sobre la relación entre la EII y la enfermedad cardíaca y la inclusión de varios estudios con diversas poblaciones de pacientes.
En resumen, a partir de los hallazgos de la revisión sistemática y metaanálisis, hubo evidencia significativa para concluir que la población con EII tiene un mayor riesgo de disfunción auricular y ventricular izquierda, principalmente subclínica, cambios vasculares, arritmias y hospitalización por IC.
La detección con imágenes sensibles como la ecocardiografía de seguimiento de marcas podría identificar cambios subclínicos tempranos.
La EII es, de hecho, un factor de riesgo cardiovascular y un control estricto de la inflamación puede reducir el riesgo.
Palabras clave: riesgo cardiovascular, inflamación, enfermedad inflamatoria intestinal
* Soares CA, Fiuza JG, Rodrigues CAM, Craveiro N, Gil Pereira J, Sousa PCRF, Martins DCP, Cancela EM, Ministro Dos Santos MP. Inflammatory bowel disease and cardiac function: a systematic review of literature with meta-analysis. Therap Adv Gastroenterol. 2024 Dec 16;17:17562848241299534. doi: 10.1177/17562848241299534. PMID: 39691207; PMCID: PMC11650564.
