Enfermedad valvular reumática: trastorno autoinmune poco conocido
Investigadores de Brasil y EEUU publicaron en la edición del 13 de marzo de 2025 de Frontiers in Cardiovascular Medicine, una revisión de la literatura cuyo propósito fue actualizar el conocimiento sobre los mecanismos autoinmunes de la valvulopatía reumática*
Hoy será el tema a considerar en la NOTICIA DEL DÍA.
A pesar de ser una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en jóvenes, afectando predominantemente a mujeres, la cardiopatía reumática sigue siendo desatendida y poco estudiada.
Esta enfermedad autoinmune surge de un complejo proceso continuo que comienza con faringitis repetida por estreptococos del grupo A (GAS por sus siglas en inglés de Group A Streptococcal), que deriva en fiebre reumática aguda (ARF por sus siglas en inglés de acute rheumatic fever) y que finalmente daña el corazón, afectando principalmente la válvula mitral.
Si bien la cardiopatía reumática se ha erradicado casi por completo en los países de altos ingresos, sigue siendo un problema de salud importante y activo en los países de bajos y medianos ingresos.
La resolución de esta enfermedad enfrenta varios desafíos, como la dificultad del diagnóstico y la falta de acceso a medidas preventivas en comunidades de bajos recursos.
Abordar estos problemas requerirá una colaboración sanitaria global que involucre a profesionales de la salud, legisladores y grupos de apoyo.
Sin embargo, en las últimas dos décadas, se ha observado un resurgimiento del interés científico, lo que fomenta el optimismo sobre el futuro.
Investigaciones recientes han mejorado significativamente la comprensión de la RHD (rheumatic heart disease), arrojando luz sobre los procesos de transición de inmunoinmune a autoinmune, la neoangiogénesis y la linfangiogénesis.
Además, las perspectivas de descubrimientos en biomarcadores y el desarrollo de técnicas genéticas y transcriptómicas proporcionan una base sólida para futuros avances en este campo.
Los autores subrayaron el impacto global de la enfermedad valvular cardíaca reumática, destacando que la ARF es una complicación de la infección nasofaríngea no tratada por GAS beta-hemolítico, que afecta principalmente a niños y adolescentes de 5 a 15 años.
Aunque los síntomas de la fiebre reumática aguda se resuelven en semanas o meses, puede progresar a enfermedad valvular cardíaca reumática, que sigue siendo una de las principales causas de insuficiencia cardíaca adquirida y muerte cardiovascular, que afecta a alrededor de 40 millones de personas y causa aproximadamente 300.000 muertes anuales en todo el mundo.
La RHVD (por sus siglas en inglés de rheumatic heart valve disease) generalmente se considera una afección asociada con la pobreza, el hacinamiento, el saneamiento inadecuado y el acceso limitado a la atención médica.
Históricamente, antes de los desarrollos socioeconómicos de finales del siglo XX, la ARF y la RHVD eran más prevalentes en todo el mundo y afectaban a jóvenes de países de ingresos altos y bajos.
Actualmente, la mayoría de los pacientes afectados por estas afecciones viven en países de ingresos bajos y medios de Asia central y meridional, el Pacífico Sur y África subsahariana.
Aunque la incidencia de RHVD ha disminuido en países de altos ingresos durante las últimas décadas, se ha observado un resurgimiento reciente en muchas de estas regiones.
Este aumento puede deberse en parte a la afluencia de migrantes y refugiados de áreas con alta prevalencia de la afección.
Sin embargo, un estudio de 2008-2018 sobre ARF y RHVD en los EE. UU. encontró que la mayoría de los casos no estaban relacionados con la exposición extranjera, sino más bien con malas condiciones de vida y acceso limitado a la atención médica en comunidades marginadas.
La RHVD también sigue siendo prevalente en algunos países de altos ingresos, incluidos Australia, Nueva Zelanda y Canadá, afectando desproporcionadamente a los jóvenes indígenas.
Una mayor incidencia en estas poblaciones se ha asociado con vivienda inadecuada, acceso restringido a atención preventiva y primaria y desafíos en el diagnóstico temprano.
Las crisis migratorias en curso y la marginación de las poblaciones vulnerables en todo el mundo continúan dando forma a la epidemiología y el manejo de la RHVD, lo que refuerza su condición de problema de salud mundial apremiante.
Además, si bien la ARF parece presentarse por igual en hombres y mujeres, la RHVD tiene una prevalencia dos veces mayor en mujeres que en hombres.
La causa de esta disparidad sexual aún no está clara y justifica una mayor investigación de los factores subyacentes.
Además de la mayor prevalencia femenina, los estudios indican que la RHVD durante el embarazo es una causa no obstétrica significativa de mortalidad materna, lo que enfatiza la urgente necesidad de mejorar la monitorización y el manejo de las mujeres afectadas.
En resumen, tanto el entorno socioeconómico como la susceptibilidad genética desempeñan un papel crucial en el desarrollo de la enfermedad.
Para controlarla eficazmente, deben abordarse desafíos clave, como garantizar el acceso a las opciones de prevención y tratamiento existentes, así como profundizar en la comprensión de los mecanismos biológicos subyacentes.
La mayor parte de la morbilidad y mortalidad asociadas a la RHVD puede controlarse eficazmente con las terapias existentes.
Sin embargo, la alta prevalencia de esta afección en ciertas regiones se debe principalmente al acceso limitado a la infraestructura sanitaria y a la falta de educación pública sobre la prevención de enfermedades.
Abordar estas barreras es crucial para reducir el impacto de la RHVD y mejorar los resultados de salud en las comunidades afectadas.
Esto requiere mejorar el tratamiento de las infecciones por GAS, garantizar la detección temprana de la RHVD subclínica, facilitar el acceso a intervenciones quirúrgicas en regiones con escasos recursos, desarrollar biomarcadores para la enfermedad temprana e incrementar la investigación científica.
La estrategia más eficaz para prevenir la RHVD es el tratamiento oportuno y adecuado de la faringitis primaria inducida por GAS, deteniendo así el desarrollo de ARF.
Este enfoque se basa en un tratamiento antibiótico simple y rentable, como la penicilina, para prevenir episodios recurrentes de faringitis y reducir el riesgo de ARF.
Incluso en pacientes asintomáticos con RHVD detectada por ecocardiograma, la profilaxis secundaria con penicilina es eficaz para prevenir la progresión de la enfermedad.
Sin embargo, la fiebre reumática aguda suele infradiagnosticarse por diversas razones, como sus diversas manifestaciones clínicas, la superposición de síntomas con otras enfermedades comunes como la malaria y las infecciones virales, y la falta de atención médica.
En consecuencia, muchos pacientes reciben un diagnóstico tardío de RHVD en etapas avanzadas y graves, lo que resulta en altas tasas de mortalidad a una edad temprana.
Es crucial mejorar el acceso al diagnóstico y la guía de la profilaxis antibiótica en comunidades remotas y marginadas, en particular durante el período comprendido entre la lesión inicial y la aparición de la enfermedad clínica.
Se estima que la prevalencia general de RHVD subclínica, a menudo llamada RHVD «latente», es de siete a ocho veces mayor que la manifestada clínicamente, lo que destaca la importancia crítica de la detección temprana en las etapas iniciales de la misma.
En particular, se ha demostrado que la ecocardiografía es cuatro veces más sensible para detectar RHVD en comparación con la auscultación cardíaca tradicional.
Por lo tanto, mejorar el acceso a las herramientas de diagnóstico es esencial para identificar eficazmente los casos tempranos de compromiso valvular.
Esto se puede lograr mediante la implementación de la detección basada en ecocardiografía en entornos comunitarios remotos, lo que facilitará la detección temprana de valvulopatías y mejorará la atención al paciente.
La regurgitación mitral es la disfunción valvular más prevalente durante las primeras etapas de la RHVD, típicamente asociada con el deterioro estructural del aparato valvular durante la inflamación reumática aguda en niños.
Las etapas posteriores de la enfermedad se asocian con cambios morfológicos de la VM, como engrosamiento y endurecimiento de las valvas y cuerdas, que en última instancia conducen a la estenosis mitral (EM).
Estas disfunciones valvulares graves están fuertemente asociadas con la limitación funcional y la mortalidad del paciente, por lo que se requieren intervenciones quirúrgicas o basadas en catéter para la reparación o el reemplazo de las válvulas cardíacas dañadas.
Sin embargo, en entornos de escasos recursos, las instalaciones de salud y el personal capacitado capaz de realizar intervenciones percutáneas y quirúrgicas pueden ser limitados.
En algunos casos, los pacientes diagnosticados tardíamente con RHVD en etapa avanzada pueden recibir beneficios limitados de la intervención valvular debido a un mal pronóstico con hipertensión pulmonar persistente e insuficiencia cardíaca derecha.
A pesar de su prevalencia actual en ciertas regiones, la investigación y la financiación de la enfermedad crónica han quedado significativamente rezagadas, con claras pruebas de una relación desproporcionada entre la financiación de la investigación y la carga de la enfermedad.
Históricamente, el primer período de las décadas de 1930 y 1950 marcó avances significativos, incluyendo el establecimiento de los primeros criterios de Jones para la ARF, algunos avances importantes en bacteriología y la aparición de antibióticos para tratar la faringitis por GAS junto con la profilaxis antibiótica secundaria para prevenir la recurrencia.
En la década de 1960, las iniciativas dirigidas a la promoción, educación y concienciación dirigidas por la Asociación Americana del Corazón promovieron en gran medida el esfuerzo de investigación global.
Sin embargo, la posterior reducción de la incidencia y la gravedad de la RHVD en los países de altos ingresos resultó en un estancamiento prolongado de la investigación desde las décadas de 1970 y 2000.
En los últimos años ha resurgido la conciencia global sobre la RHVD, enfatizada por varias iniciativas en África, entre ellas la Declaración de Drakensberg (2005), el Llamado a la Acción de Mosi-o-Tunya (2014), el Acuerdo de El Cairo sobre RHD (2017), la Declaración de Ciudad del Cabo sobre el Acceso a la Cirugía Cardíaca en el Mundo en Desarrollo (2018)
El aumento del interés en la investigación relacionada con la cardiopatía reumática después del año 2000 se puede atribuir en gran medida a una mayor priorización de la salud mundial y a un enfoque en la equidad en la salud.
Organizaciones internacionales como la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Federación Mundial del Corazón (WHF) reconocieron la cardiopatía reumática como una causa importante de morbilidad y mortalidad cardiovascular, en particular en países de ingresos bajos y medios.
Esto condujo a una mayor concienciación, más investigación y mayor financiación para iniciativas de prevención y tratamiento.
Al mismo tiempo, la atención se desplazó hacia los determinantes sociales de la salud, con un enfoque en cómo la pobreza, el acceso limitado a la atención médica y las desigualdades afectan de manera desproporcionada los resultados, lo que impulsó una mayor investigación sobre su persistencia en poblaciones marginadas.
Además, en mayo de 2018, la Asamblea Mundial de la Salud adoptó una resolución (WHA71) que priorizaba la respuesta mundial a la ARF y la RHVD.
En 2020, la Asociación Estadounidense del Corazón emitió un llamado a la acción destinado a reducir el impacto mundial de la RHVD.
Recientemente, en septiembre de 2023, los Institutos Nacionales de Salud (NIH), a través del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID) y el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre (NHIED), publicaron un aviso de interés especial (NOT-HL-23-106) para impulsar la investigación sobre la RHVD.
Además, la Fundación Leducq, una organización benéfica internacional, se dedica a apoyar la investigación colaborativa sobre la RHVD.
Esta organización financia redes internacionales con tres objetivos principales: identificar biomarcadores para la ARF, desarrollar una vacuna contra el GAS y crear una válvula cardíaca polimérica para pacientes con RHVD avanzada.
En conjunto, se espera que estas iniciativas globales y fuentes de financiación impulsen avances significativos en la investigación sobre la ARF y la RHVD, haciendo hincapié en enfoques innovadores y el desarrollo de estrategias eficaces para prevenir y curar la valvulopatía.
Los autores destacaron cómo el interés se desplazó de la inmunidad a la autoinmunidad y los mecanismos subyacentes a la ARF y la RHVD.
Así, valoraron que una sola infección por GAS desencadena una respuesta inmunitaria natural.
Sin embargo, las infecciones repetidas o no tratadas pueden ocasionalmente transformarla en una reacción autoinmunitaria, lo que lleva a una ARF que afecta a diversos órganos, como las articulaciones, el cerebro, la piel y el corazón.
Esta respuesta autoinmunitaria puede causar daño a largo plazo a la válvula cardíaca (RHVD).
Se ha establecido que en esta afección se desencadena una respuesta inmunitaria que altera la arquitectura de la matriz y los componentes celulares de los tejidos, en particular las valvas de la válvula mitral.
Esta alteración de la función de la válvula mitral se observa en hasta el 60% de los casos de ARF, lo que provoca la interrupción del flujo sanguíneo normal a través de las cámaras cardíacas, lo que puede provocar insuficiencia cardíaca e hipertensión pulmonar.
Se hizo hincapié en la relación entre la fiebre reumática aguda, el estreptococo del grupo A y el mimetismo molecular (fenómeno que se produce cuando proteínas de genes distintos comparten estructuras similares; esto puede provocar una respuesta inmune que ataque tanto a proteínas propias como a proteínas del estreptococo)
La ARF es una respuesta autoinmune aguda desencadenada por la infección por estreptococos del grupo A (GAS, –Group A Streptococcal-).
Se estima que anualmente se producen más de 600 millones de casos de faringitis sintomática por GAS.
Sin embargo, solo entre el 3% y el 6% de los pacientes infectados por GAS desarrollan ARF, lo que indica que factores como la susceptibilidad genética, las condiciones socioeconómicas y la virulencia del GAS pueden influir en su desarrollo.
Los pacientes con ARF pueden experimentar diversas manifestaciones clínicas que logran afectar la piel, los tejidos subcutáneos, las articulaciones, el corazón y el cerebro, aunque estos efectos pueden variar significativamente entre individuos.
La infección faríngea primaria por GAS induce una reacción inmunitaria innata y la fagocitosis del GAS por parte de las células presentadoras de antígenos, como los macrófagos y las células dendríticas, para una mayor presentación de antígenos y la posterior selección de clones y activación de linfocitos T y B.
En consecuencia, el inicio de la inmunidad adaptativa mediante la activación de un repertorio específico de linfocitos T y B activados combatirá la infección primaria dirigida a antígenos específicos del GAS.
Sin embargo, no se comprende por completo el mecanismo que convierte la reacción inmunitaria dirigida al GAS en una reacción autoinmunitaria que afecta a los tejidos del huésped.
Entre los mecanismos clave que impulsan la autoinmunidad, el mimetismo molecular es el más frecuentemente reportado.
El paradigma actual de ARF sugiere que la similitud de epítopos permite que las células T y las células B reconozcan tanto antígenos específicos de GAS como proteínas propias específicas de tejido a través de receptores (receptores de células T, TCR; receptores de células B, BCR).
Esta reactividad cruzada conduce a la producción de anticuerpos que se dirigen no solo a antígenos específicos de GAS, sino también a proteínas propias que se encuentran en el cerebro, el corazón, la piel y las articulaciones.
Se han identificado varios ejemplos de mimetismo molecular en los diversos órganos afectados durante la ARF.
Por ejemplo, la manifestación neurológica (síndrome de corea) se asocia con anticuerpos de reacción cruzada para el epítopo de carbohidrato del grupo A N-acetil-β-d-glucosamina (GlcNAc) y antígenos encontrados en el cerebro, como los receptores de dopamina D1 y D2, lisogangliósido y tubulina.
La carditis reumática se ha asociado con anticuerpos de reacción cruzada dirigidos a los carbohidratos del grupo A o la proteína M estreptocócica y la miosina cardíaca y la laminina valvular.
Además, también se han observado anticuerpos reactivos al colágeno y células T en pacientes con ARF, posiblemente debido a similitudes de epítopos con la proteína M o proteínas similares al colágeno estreptocócicas.
Otros estudios sugirieron que estos anticuerpos anticolágeno son inducidos por la exposición de epítopos de colágeno crípticos resultantes de la degradación del colágeno o la agregación de colágeno por ciertos serotipos estreptocócicos.
Sin embargo, el mimetismo de epítopos se encuentra comúnmente en la naturaleza, pero la reactividad cruzada requiere linfocitos autorreactivos para escapar del robusto mecanismo de tolerancia tímica y periférica.
Este proceso de tolerancia inmunitaria impide que los linfocitos con alta afinidad por los autoantígenos se diferencien funcionalmente a través de varios mecanismos.
Estos incluyen moléculas inhibidoras que regulan negativamente las respuestas inmunitarias (como la proteína 4 asociada a los linfocitos T citotóxicos, CTLA-4; proteína de muerte celular programada 1, PD-1); anergia, donde las células T dejan de responder sin señales coestimuladoras; ignorancia, que mantiene ciertos autoantígenos ocultos del sistema inmunitario; y supresión activa por células T reguladoras (Tregs) que inhiben a los linfocitos autorreactivos.
Juntos, estos mecanismos ayudan a mantener la autotolerancia y protegen contra enfermedades autoinmunitarias.
Sin embargo, los linfocitos con baja afinidad por autoantígenos que reaccionan débilmente, pueden escapar a la selección tímica y persistir en la periferia, activándose potencialmente a través de estimulación repetida y pérdida de tolerancia.
En este modelo, en el que un clon de linfocito que reacciona a la infección por GAS pero también a autoantígeno(s) con baja afinidad se activa y es capaz de madurar en linfocito de memoria, los episodios recurrentes de faringitis por GAS podrían aumentar su reactividad y conducir a ARF a través del reconocimiento de autoantígenos.
El modelo matemático de la enfermedad autoinmune iniciada por la infección por patógenos ha sugerido que la reactividad cruzada del antígeno debería ser mínima para escapar a los procesos de selección negativa y activación de células T, pero necesita ser lo suficientemente fuerte para eliminar antígenos patógenos.
Además, algunas hipótesis sugieren que cepas específicas de GAS pueden desempeñar un papel en la inducción de ARF.
La virulencia de estas cepas de GAS se ha relacionado con la alta variabilidad de la proteína M presente en su superficie.
Esta variabilidad puede inducir diferente reactividad cruzada potencial con autoantígenos.
Sin embargo, no se ha establecido una identificación definitiva de las cepas de GAS reumatógenas.
Además, otras teorías proponen que los neoantígenos se forman a partir de la combinación del motivo PARF en la proteína M unida a la región CB3 del colágeno tipo IV.
La inmunogenicidad de este complejo quimérico conduce a la producción de autoanticuerpos dirigidos al colágeno tipo IV, posiblemente reaccionando de forma cruzada con otros tipos de colágeno, incluido el colágeno tipo I presente en la válvula.
También se abordó la cuestión de la transición de autoinmunidad aguda a crónica.
En ese sentido, los autores mencionaron que la carditis reumática afecta tanto al miocardio como a las válvulas cardíacas.
En las primeras etapas de la enfermedad, se observa pancarditis.
Sin embargo, a medida que progresa, afecta predominantemente a las válvulas cardíacas izquierdas, en particular a la válvula mitral, lo que provoca una RHVD.
No obstante, los mecanismos patológicos subyacentes de esta afectación preferente de la válvula mitral durante la fase crónica siguen sin estar claros.
El daño de la válvula mitral reumática se inicia a través de la unión de anticuerpos específicos de GAS que reaccionan de forma cruzada con moléculas del endotelio valvular, incluyendo la laminina y otras glicoproteínas.
Esta interacción activa las células endoteliales valvulares, lo que lleva a la regulación positiva de la molécula de adhesión celular vascular 1 (VCAM-1) en la superficie celular.
Los reordenamientos posteriores en el endotelio facilitan la infiltración de células inmunitarias.
La inflamación intravalvular resultante, apoyada por la activación crónica por autoantígenos, produce citocinas, citotoxinas y proteasas que contribuyen a alteraciones estructurales en el tejido valvular, causando finalmente disfunción valvular.
De manera similar al desencadenamiento de la reacción autoinmune aguda, la fase crónica se ha asociado con la reactividad cruzada inmunitaria.
Si bien solo la miosina cardíaca y el mimetismo de la proteína M se han asociado con la valvulitis cardíaca en estudios con animales, otras formas de mimetismo molecular probablemente desempeñan un papel significativo en el desencadenamiento de la carditis reumática.
Esto incluye la exposición de epítopos de colágeno crípticos y el mimetismo molecular entre péptidos derivados del colágeno tipo I y epítopos de GAS.
Sin embargo, otro estudio informó la presencia de autoanticuerpos dirigidos al colágeno I en pacientes con ARF, aunque estos anticuerpos no reaccionan de forma cruzada con antígenos derivados de GAS.
Esta falta de reactividad cruzada sugiere un mecanismo alternativo para la autoinmunidad que opera independientemente del mimetismo molecular.
Estudios recientes han revelado que los niveles de la proteína protimosina alfa (PTMA) están elevados en las válvulas mitrales de pacientes con RHVD.
Se ha demostrado que esta proteína promueve la citotoxicidad de los linfocitos T CD8+ y el reconocimiento del colágeno humano tipo I a través del antígeno muy tardío α2β1 (VLA-2), lo que sugiere un posible papel en la promoción de respuestas autoinmunes.
Se subrayó enfáticamente el rol de la angiogénesis y linfangiogénesis
Las valvas de las válvulas cardíacas son en gran medida estructuras avasculares en condiciones fisiológicas normales, ya que las valvas delgadas obtienen sus nutrientes a través del proceso de difusión.
La neovascularización se ha descrito como una característica clave de la cardiopatía valvular, incluida la RHVD.
Este fenómeno podría proporcionar información valiosa sobre su mecanismo de progresión.
Las funciones principales de los neovasos son suministrar oxígeno, metabolitos y apoyar el tráfico de células inmunitarias.
Este proceso está regulado por varios factores de crecimiento, incluidos los factores de crecimiento endotelial vascular (VEGF), y por la remodelación de la matriz extracelular, que facilita la migración de las células endoteliales.
Sin embargo, la angiogénesis disfuncional también puede comprometer la estructura y las propiedades mecánicas del tejido valvular, y podría provocar fugas de sangre al tejido.
Cabe destacar que se observaron vasos inmaduros en válvulas mitrales humanas con RHVD, lo que sugirió que la formación aberrante de vasos puede contribuir a la patogénesis de la enfermedad, ya sea alterando la arquitectura valvular normal o favoreciendo la infiltración de células inmunitarias y factores inflamatorios solubles.
Además, estudios han demostrado que prevenir la angiogénesis puede servir como una posible estrategia terapéutica para mitigar la valvulopatía, lo que destaca el papel crucial de la neoangiogénesis valvular en la progresión de la RHVD.
El papel de los vasos linfáticos en la progresión de la enfermedad valvular aún no está bien establecido.
El sistema linfático consiste en vasos ciegos que forman una red unidireccional esencial para drenar el líquido intersticial y respaldar las respuestas inmunitarias adaptativas.
Su función inmunitaria primaria es transportar antígenos y células presentadoras de antígenos (CPA) activadas a los ganglios linfáticos, lo que respalda la activación de las células efectoras inmunitarias adaptativas y las respuestas humorales.
Sorprendentemente, la linfangiogénesis de novo se ha visto implicada en la inflamación crónica, como se observa en afecciones como la psoriasis, la artritis reumatoide y el trasplante de aloinjerto.
Estas afecciones a menudo presentan una linfangiogénesis significativa y tráfico de células inmunitarias mediado por la producción de CCL21 dependiente del receptor 3 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR3).
En tales casos, se ha demostrado que la inhibición de VEGFR-3 reduce la linfangiogénesis y disminuye las respuestas inmunes adaptativas mediadas por CCL21.
Además, si bien el desarrollo de vasos linfáticos en válvulas mitrales de pacientes con RHVD se ha observado previamente, un estudio reciente ha caracterizado elegantemente el desarrollo de vasos linfáticos (LYVE1+) en las válvulas mitrales durante la carditis valvular autoinmune en ratones K/B.g7.
Estos ratones producen naturalmente autoanticuerpos dirigidos a la enzima glucolítica ampliamente expresada glucosa-6-fosfato isomerasa (GPI), lo que conduce a artritis autoinmune grave y carditis valvular de manera similar a la IRA y la RHVD humanas.
Como conclusión y acerca de consideraciones futuras a tener en cuenta los autores llamaron especialmente la atención sobre la discrepancia sexual en ARF y RHVD
Aunque la ARF parece afectar a hombres y mujeres de manera similar, la RHVD es más prevalente en mujeres (riesgo relativo de 1,6-2).
Los datos epidemiológicos sobre la RHVD se alinean con los patrones observados en otras enfermedades autoinmunes, que tienen una prevalencia aproximadamente dos veces mayor en mujeres.
Esta diferencia sexual se ha relacionado con las hormonas sexuales y el cromosoma X.
Se sabe que el estrógeno, promueve las respuestas de anticuerpos y autoanticuerpos en mujeres a través de la activación de células B, la hipermutación y la recombinación de cambio de clase.
Es importante destacar que se ha descubierto que el estrógeno regula el desarrollo de células T y mejora la respuesta inmunitaria al aumentar la expresión de factores proinflamatorios.
Además, disminuye la expresión del gen regulador autoinmune (AIRE), lo que aumenta la susceptibilidad al desarrollo de linfocitos autorreactivos.
Esta desregulación puede contribuir al desarrollo de trastornos autoinmunes.
La presencia o ausencia de un segundo cromosoma X está fuertemente asociada con la susceptibilidad a la enfermedad autoinmune, ya que la inconsistencia de la inactivación del cromosoma X induce un desequilibrio de la expresión génica, que afecta aproximadamente al 15% de los genes ligados al cromosoma X.
Varios de estos genes ligados al cromosoma X escapados están involucrados en varios procesos de activación y regulación inmunitaria (p. ej., CD40l, CXCR3, OGT, FOXP3, TLR7, TLR8, IL2RG, BTK e IL9R).
De manera similar, otros mecanismos reguladores, como las transcripciones no codificantes, podrían desempeñar papeles importantes.
Por ejemplo, se ha demostrado que XIST lncRNA, un regulador clave de la inactivación del cromosoma X, promueve la expresión esplénica de TLR7, TLR8 y CXCR3, y aumenta los niveles de TNF, IL-1β e IL-6.
Además, se estima que el cromosoma X transporta aproximadamente el 10% de miRNA no codificante, y se han identificado varios miRNA regulados por estrógenos, que pueden ser una fuente importante de discrepancias sexuales y justifican una mayor investigación.
La importancia de estos mecanismos dependientes del sexo en la RHVD aún no se ha explorado.
Sin embargo, están surgiendo gradualmente nuevos conocimientos sobre la patobiología específica del sexo de la RHVD.
Hallazgos recientes destacan que la estimulación de la citotoxicidad de las células T CD8+ por PTMA se relacionó con la actividad del receptor de estrógeno alfa, lo que sugiere un posible papel de este y otros factores en la predisposición sexual a la RHVD.
Respecto a la susceptibilidad genética de la ARF y la RHVD, los autores mencionaron que además de los factores de riesgo socioeconómicos y ambientales, el conocimiento actual indica una fuerte susceptibilidad genética a la ARF.
Un estudio en pares de gemelos estimó el componente de heredabilidad de la susceptibilidad a la ARF en un 60%.
Los estudios epidemiológicos informaron que entre los más de 600 millones de casos de infección sintomática por GAS, solo entre el 3% y el 6% de los individuos desarrollarán ARF.
Esto sugiere que el trastorno autoinmune solo se desarrolla en individuos genéticamente predispuestos.
Además, se estima que el 60% de los pacientes con ARF desarrollarán RHVD.
Aunque existe una asociación bien establecida entre la infección por GAS y la RHVD, esta parece inducirse de forma autónoma incluso después de que se elimine el estímulo inicial, lo que sugiere que los factores del huésped, como las influencias genéticas y epigenéticas, desempeñan un papel crucial.
Sin embargo, los factores de riesgo que promueven la transición de una afección autoinmune aguda a una crónica siguen siendo desconocidos.
Por lo tanto, los estudios genéticos para identificar individuos con genes de alto riesgo podrían ayudar a desarrollar estrategias efectivas de prevención y control, mejorando el manejo de la RHVD.
La susceptibilidad genética para el desarrollo de RHVD se ha estudiado en ensayos de asociación de todo el genoma (GWAS).
Se ha demostrado una asociación significativa en los loci del antígeno leucocitario humano (HLA) de clase II (HLA-DQA1, HLA-DQB1, HLA-DRB1), que se expresan en la superficie de las CPA y respaldan las respuestas inmunitarias mediadas por el receptor de células T.
Además, el HLA de clase I (HLA-B) se ha asociado con la ARF.
De manera similar, el locus pesado de inmunoglobulina (IGHV4-61) se relacionó con un mayor riesgo de RHVD en los países de Oceanía.
Además, varios polimorfismos en genes que codifican proteínas inmunológicas se han asociado con la susceptibilidad a ARF y RHD.
Estas proteínas incluyen el receptor tipo Toll 2 (TLR-2), la interleucina 1 beta (IL-1β), la interleucina 6 (IL-6), la interleucina-10 (IL-10), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), el factor de crecimiento transformante beta 1 (TGF-β1), la enzima convertidora de angiotensina I (ECA), la lectina 2 de unión a manosa (MBL2) y la serina proteasa 2 asociada a la proteína de unión a manosa (MASP2).
Aunque otras variantes genéticas se han asociado con ARF o RHVD, la mayoría se han observado solo en estudios individuales, lo que hace imposible realizar metaanálisis adicionales.
Los GWAS publicados en ARF/RHVD son relativamente pequeños y carecen del poder estadístico para caracterizar factores de riesgo confiables y reproducibles, lo que subraya la necesidad de estudios multicéntricos a gran escala en diversas poblaciones.
Además, la investigación actual se ha centrado desproporcionadamente en cohortes europeas y asiáticas, con una evaluación limitada de las poblaciones subsaharianas, que se ven dramáticamente afectadas por estas enfermedades.
Entre los próximos estudios prometedores, se destaca el estudio GWAS de la red RHDGen.
Combina el cribado ecocardiográfico para reclutar casos de RHVD y controles étnicamente emparejados, una replicación de trío genético (tanto padres como hijos) y recolección de plasma.
Esto presenta una oportunidad única para identificar factores genéticos relevantes y biomarcadores asociados con el riesgo diferencial de RHD en poblaciones africanas.
El surgimiento de nuevos conocimientos sólidos sobre la susceptibilidad genética a RHVD allanará el camino para estrategias de prevención y tratamiento más precisas, efectivas e individualizadas.
Por último, mencionaron las estrategias clave/direcciones futuras para combatir la IRA y la RHVD
En ese sentido, las principales estrategias que la comunidad científica puede implementar para combatir el ARF y el RHD se pueden dividir en cinco áreas clave:
(I) Desarrollo de herramientas y estrategias de diagnóstico, incluyendo ecocardiografía accesible para identificar propiedades pronósticas del tejido, pruebas rápidas en el punto de atención y métodos portátiles para detectar antígenos GAS, y biomarcadores para identificar ARF y RHVD latente.
La emergente clasificación de la ecocardiografía basada en inteligencia artificial también podría proporcionar un soporte sólido para detectar ARF temprano y RHVD latente,
(II) Estudios epidemiológicos y genéticos a gran escala de ARF y RHVD con el objetivo de caracterizar las características demográficas, los resultados y los marcadores genéticos.
(III) Los enfoques multiómicos, que integran la proteómica y la transcriptómica tanto a nivel de tejido como de células individuales (p. ej., plasma, células mononucleares de sangre periférica y tejido valvular) son esenciales para proporcionar una comprensión funcional de la enfermedad.
El surgimiento de conjuntos de datos ómicos de código abierto proporcionará oportunidades para el análisis secundario y metaanálisis, incluso en entornos de escasos recursos.
Además, los datos ómicos de células individuales ayudarán a apreciar estos cambios en el panorama celular de la enfermedad.
El análisis multimodal ofrecerá conocimientos cruciales sobre los posibles candidatos a biomarcadores y la fisiopatología, allanando el camino para nuevas estrategias terapéuticas, incluyendo terapias de edición genética basadas en CRISPR dirigidas a las células inmunes.
(IV) Desarrollo de tratamiento preventivo, incluyendo penicilina de acción prolongada para mejorar la profilaxis secundaria y el desarrollo de una vacuna contra GAS para transformar la prevención primaria.
(V) Desarrollo de campañas de educación y concienciación para mejorar la comprensión de la población afectada del peligro de la infección por GAS, ARF y RHVD.
Estas iniciativas deben implementarse a través de una variedad de campañas multimedia (materiales impresos, redes sociales, televisión, radio), programas educativos basados en la escuela y capacitación para trabajadores comunitarios con detección por ultrasonido portátil.
Estos esfuerzos conjuntos buscan mejorar la detección temprana, la prevención y el manejo de la ARF y la valvulopatía resultante.
Abordar estos desafíos requiere un compromiso sostenido de los profesionales de la salud, los responsables políticos y los grupos de apoyo, incluidas las organizaciones no gubernamentales, para impulsar cambios a largo plazo y mejorar los resultados a nivel mundial.
* Lupieri A, Jha PK, Nizet V, Dutra WO, Nunes MCP, Levine RA, Aikawa E. Rheumatic heart valve disease: navigating the challenges of an overlooked autoimmune disorder. Front Cardiovasc Med. 2025 Mar 13;12:1537104. doi: 10.3389/fcvm.2025.1537104. PMID: 40182432; PMCID: PMC11966398.
