Enfermedad vascular pulmonar en veteranos con síndrome respiratorio post-despliegue
Investigadores de varias instituciones de Nashville, Tennessee, EEUU, publicaron en la edición de julio/agosto del 2024 del Cardiovascular Pathology los resultados de un estudio realizado en veteranos de las invasiones a Irak y Afganistan afectados de enfermedad vascular pulmonar con un síndrome respiratorio caracterízalo por la presencia de disnea*.
Los autores admitieron en la introducción a su trabajo que se ha documentado una mayor frecuencia de síntomas respiratorios en el personal militar estadounidense después de su despliegue en el suroeste de Asia y Afganistán.
Los estudios de cohortes han demostrado un amplio espectro de enfermedades pulmonares identificables en los veteranos desplegados (como asma y trastornos laríngeos), pero hasta 1/3 se han clasificado como disnea de esfuerzo no diagnosticada.
En 2021, informaron un análisis exhaustivo de muestras de biopsia de pulmón abierto de 50 veteranos con disnea de esfuerzo inexplicable mediante pruebas no invasivas estándar y encontraron cambios patológicos complejos que involucraban todos los compartimentos pulmonares distales, incluida la inflamación linfocítica intrapulmonar y la patología de las vías respiratorias pequeñas compatible con bronquiolitis constrictiva (ConB), vasculopatía pulmonar, fibrosis intersticial difusa de los tabiques interalveolares y fibrosis y engrosamiento de la pleura visceral.
Propusieron entonces el síndrome respiratorio post-despliegue (PDRS por sus siglas en inglés de post-deployment respiratory syndrome) como un término general para definir este complejo de exposiciones, síntomas y patología pulmonar.
Para investigar más a fondo la enfermedad vascular pulmonar (PVD por sus siglas en inglés de pulmonary vascular disease) en veteranos con PDRS (por sus siglas en inglés de post-deployment respiratory syndrome), realizaron una histomorfometría integral de arterias y venas intrapulmonares distales en biopsias de pulmón de 52 veteranos afectados.
Después de cuantificar la patología pulmonar en estos veteranos, reclutaron a otros cinco veteranos (11 a 16 años después de la biopsia pulmonar) para realizar pruebas de seguimiento con el fin de investigar si el desarrollo de hipertensión pulmonar (HP) podría explicar la disnea de esfuerzo y la limitación del ejercicio en al menos algunos de estos. Veteranos con PDRS.
Sintetizando lo hasta aquí expresado, se ha documentado disnea de esfuerzo en personal militar estadounidense después de su despliegue en Irak y Afganistán.
Estudiaron si la disnea de esfuerzo continuada en esta población de pacientes estaba asociada con enfermedad vascular pulmonar (PVD, –pulmonary vascular disease-).
Realizaron una histomorfometría detallada de la vasculatura pulmonar en 52 veteranos con síndrome respiratorio post-despliegue (PDRS) comprobado por biopsia y luego reclutaron a cinco de estos mismos veteranos con disnea de esfuerzo continuada para que se sometieran a una evaluación clínica de seguimiento, incluido un cuestionario de síntomas y pruebas de función pulmonar, ecocardiografía de superficie y cateterismo del corazón derecho (RHC por sus siglas en inglés de right heart catheterization).
La evaluación morfométrica de las arterias pulmonares mostró un aumento significativo del espesor de la íntima y la media, junto con el depósito de colágeno (fibrosis), en estos veteranos con PDRS en comparación con los controles no enfermos (ND por sus siglas en inglés de non-diseased control subjects).
Además, las venas pulmonares en PDRS mostraron un aumento del espesor de la íntima y la adventicia con una prominente deposición de colágeno en comparación con los controles.
De los cinco veteranos involucrados en el estudio de seguimiento clínico, tres tenían un agrandamiento límite o manifiesto del ventrículo derecho (VD) mediante ecocardiografía y evidencia de hipertensión pulmonar (HP) en el RHC (right heart catheterization).
En conjunto, estos estudios sugirieron que la EVP con fibrosis venular predominante fue común en el PDRS y el desarrollo de HP puede explicar la disnea de esfuerzo y la limitación del ejercicio en algunos veteranos con esta patología.
Mostraron que la patología vascular en PDRS involucraba múltiples compartimentos vasculares (arterias, capilares y venas) y múltiples niveles anatómicos (arterias BVB –bronchovascular bundle arteries-, arterias IA (intra-acinar), lecho microcirculatorio y venas IA).
Los cambios patológicos en las arterias BVB e IA fueron similares, aunque menos graves, a los de los pacientes con HAP idiopática terminal.
Por el contrario, la remodelación patológica en las venas IA mostró espesores fraccionales similares de la íntima y la adventicia, pero una fibrosis de la pared más prominente en los veteranos con PDRS en comparación con los pacientes con HAP.
Esta combinación de remodelación patológica de las arterias pulmonares con mayor gravedad de las venas IA, junto con la reducción de la densidad capilar en el tejido alveolar, es relativamente única y probablemente afecte los síntomas respiratorios en estos pacientes.
Es importante señalar que la remodelación vascular patológica en veteranos con PDRS no mostró características patológicas específicas de PAH (pulmonary arterial hypertension), PVOD (pulmonary vascular occlusive disease) o HP asociadas con insuficiencia cardíaca izquierda.
Este estudio de seguimiento clínico determinó que los cinco veteranos tuvieron síntomas respiratorios continuos y el RHC mostró que tres de cinco veteranos tenían HP leve en reposo.
En todos los casos, la PVR (pulmonary vascular resistance) fue <2 unidades Wood, lo que sugiere HP poscapilar.
Aunque la HP poscapilar está bien descrita en el contexto de insuficiencia cardíaca izquierda, ningún participante en este estudio presentó evidencia ecocardiográfica de insuficiencia cardíaca izquierda con fracción de eyección reducida o disfunción diastólica.
Sin embargo, los autores observaron una marcada remodelación fibrótica de las venas IA en los veteranos, que fue relativamente más grave que en los pacientes con HAP.
Estos datos sugirieron que la remodelación fibrosa de las venas intrapulmonares y el estrechamiento resultante del área luminal transversal podrían contribuir a la HP poscapilar observada en estos veteranos.
Sin embargo, no pudieron excluir la insuficiencia cardíaca izquierda con fracción de eyección conservada como causa de HP en algunos pacientes.
Si bien no encontraron evidencia ecocardiográfica de disfunción diastólica del corazón izquierdo en ninguno de estos veteranos, se necesitaría una resonancia magnética cardíaca (MRI) y/o un cateterismo del corazón izquierdo con evaluación de la relación presión-volumen diastólica para excluir de manera concluyente la disfunción diastólica como contribuyente a la HP poscapilar en estos veteranos.
En conjunto, el examen histopatológico y el seguimiento clínico revelaron una remodelación patológica vascular significativa en los veteranos con PDRS y que la HP puede desarrollarse en algunos de ellos.
En general, estos estudios sugirieron que la vasculopatía pulmonar y la HP posterior pudieron explicar la disnea de esfuerzo y la limitación del ejercicio en algunos veteranos que tuvieron una evaluación no invasiva que de otro modo sería anodina.
La patología pulmonar en PDRS fue similar a la de otras cohortes de formas modernas de bronquiolitis obliterante (BO) ambiental/ocupacional, incluidos los trabajadores de la producción de palomitas de maíz para microondas y la fabricación de saborizantes y los supervivientes/respondedores de la enfermedad. Colapso del World Trade Center (WTC) en 2001.
Diversos estudios sugirieron que la exposición al WTC estuvo asociada con la sarcoidosis pulmonar entre los trabajadores de rescate, recuperación y limpieza, especialmente aquellos que trabajaron en la pila de escombros.
Al igual que los veteranos con PDRS, muchos pacientes con BO ambiental/ocupacional mostraron evidencia de vasculopatía intrapulmonar en las biopsias de pulmón, además de fibrosis y remodelación de las paredes de las vías respiratorias pequeñas.
Clínicamente, estos pacientes a menudo presentaron una evolución indolente de disnea de esfuerzo y tuvieron anomalías no específicas en la evaluación clínica no invasiva, similar a los pacientes con PDRS.
Estos hallazgos en pacientes con PDRS sugirieron que la PVD pudo desempeñar un papel importante en una variedad de formas de BO ambiental/ocupacional.
Los autores especularon que la HP en esta cohorte de veteranos con PDRS se asoció con exposiciones mixtas a la inhalación recibida durante el despliegue.
Estudios epidemiológicos recientes y en animales han demostrado una relación causal entre la inhalación de sustancias nocivas y el desarrollo de HP.
Además, se ha informado que la HP estuvo asociada con la exposición crónica al tabaco y al humo de leña, la contaminación del aire, las partículas con un diámetro <2,5 µm (PM 2,5 ) y la exposición a otras sustancias químicas, polvo, gases o humos.
Trabajos experimentales han demostrado que la exposición a gases de escape diésel, PM 2,5 ambientales urbanos o dióxido de azufre (SO 2 ) pudieron inducir engrosamiento de la arteria pulmonar y aumento de la presión sistólica del ventrículo derecho en ratones, lo que respaldó una relación causal entre la inhalación de partículas nocivas y el desarrollo de HP.
Recientemente los autores desarrollaron un modelo de exposición repetitiva a SO 2 en ratones en el que la patología pulmonar multicompartimental similar al PDRS, incluida la remodelación de la pared de las vías respiratorias y la vasculopatía, se asoció con una capacidad de ejercicio y una HP reducidas.
Este estudio tuvo varias limitaciones importantes.
Primero, debido a que la vasculopatía en estos veteranos ocurrió en asociación con patología en otros compartimentos pulmonares, incluidas las vías respiratorias pequeñas, el parénquima pulmonar y la pleura, no pudo vincularse definitivamente la EVP con los síntomas en veteranos individuales.
Las técnicas no invasivas emergentes capaces de examinar múltiples compartimentos pulmonares simultáneamente (como la resonancia magnética con xenón hiperpolarizado) pudieron ayudar a asignar la importancia relativa de la patología en varios compartimentos pulmonares en pacientes individuales.
En segundo lugar, se realizaron análisis patológicos de biopsias archivadas obtenidas más de una década antes de la RHC (right heart catheterization).
Por lo tanto, no pudieron determinar si la HP estaba presente en el momento de la biopsia o si se desarrolló o progresó con el tiempo.
En tercer lugar, se obtuvieron muestras de tejido pulmonar de control de pulmones rechazados para trasplante, los casos de HAP se obtuvieron de pulmones explantados en el momento del trasplante y se obtuvieron biopsias VATS (video-assisted thoracoscopic surgery) de diagnóstico de veteranos con PDRS.
Como resultado, las diferencias en el tamaño de la muestra, el procesamiento y la ubicación dentro del pulmón podrían haber afectado los análisis histopatológicos.
Además, cabe señalar que los veteranos con PDRS fueron predominantemente hombres, mientras que una proporción sustancial de sujetos en el grupo PAH y de control eran mujeres; sin embargo, la comparación de los parámetros de morfometría pulmonar entre hombres y mujeres en el grupo de control de ND no mostró diferencias significativas (datos no mostrados).
Además, si bien hubo algunas diferencias en el historial de tabaquismo entre los grupos, sólo 3 de los sujetos en el grupo PDRS eran fumadores actuales y los 17 exfumadores y todos tuvieron una exposición de <10 paquetes-año, lo que sugiere que era poco probable que fumar fuera un importante contribuyente a la patología pulmonar.
En resumen, el grupo investigador informó patología vascular compleja en pulmones de veteranos de Irak y Afganistán con PDRS, acompañada de HP en un subconjunto de individuos.
Los hallazgos sugirieron que se debería considerar la evaluación de la HP, incluido el RHC, en la evaluación de los veteranos de Irak y Afganistán con disnea inexplicable.
Se necesitarán estudios futuros para determinar si esta forma de HP fue el resultado de una fibrosis venosa poscapilar o de una disfunción oculta del corazón izquierdo.
* Gutor SS, Richmond BW, Agrawal V, Brittain EL, Shaver CM, Wu P, Boyle TK, Mallugari RR, Douglas K, Piana RN, Johnson JE, Miller RF, Newman JH, Blackwell TS, Polosukhin VV. Pulmonary vascular disease in Veterans with post-deployment respiratory syndrome. Cardiovasc Pathol. 2024 Jul-Aug;71:107640. doi: 10.1016/j.carpath.2024.107640. Epub 2024 Apr 9. PMID: 38604505.
