Equinococosis quística cardíaca
Un consorcio internacional de investigadores de Suiza, Italia, EEUU y Australia realizaron una revisión sistemática y análisis de la literatura con el propósito de considerar el conocimiento disponible sobre la equinoococosis quística cardíaca (o hidatidosis del corazón, -quiste hidatídico cardíaco-) y publicaron sus resultados y conclusiones en la edición del 30 de mayo de 2024 del PLOS Neglected Tropical Diseases*.
Este tema será discutido hoy en la NOTICIA DEL DÍA de CARDIOLATINA.
IntroducIendo la cuestión de fondo, los autores señalaron que la equinococosis quística (CE por sus siglas en inglés de cystic echinococcosis) es una parasitosis zoonótica causada por la etapa larvaria (metacestodo) de la tenia Echinococcus granulosus sensu lato .
El parásito se encuentra en todo el mundo y es principalmente endémico en regiones pastorales.
Su frecuencia depende mucho de la región:
- En países desarrollados (Europa occidental, EE.UU., Canadá, Japón), es poco frecuente gracias al control sanitario de perros, mataderos e higiene alimentaria.
- En zonas rurales de América del Sur (Argentina, Uruguay, Chile, Perú, Bolivia), África del norte, Medio Oriente, Asia Central y China, sigue siendo endémica y relativamente común, sobre todo en comunidades rurales donde perros, ovejas o cabras conviven estrechamente con las personas.
- La forma más frecuente en humanos es la equinococosis quística por Echinococcus granulosus.
- La equinococosis alveolar por E. multilocularis es más rara pero mucho más grave, y se da sobre todo en Europa central, Siberia y China.
En resumen:
- No es frecuente en todo el mundo, pero sí endémica en ciertas regiones rurales y ganaderas.
- En Argentina, por ejemplo, sigue siendo un problema de salud pública en la Patagonia y otras áreas rurales.
El ciclo de vida del parásito involucra dos huéspedes.
El huésped definitivo es un cánido, usualmente el perro doméstico, que alberga el parásito adulto en el intestino delgado.
El huésped ungulado intermediario (un mamífero cuadrúpedo, que tiene pezuñas, típicamente herbívoro, como un cerdo, una vaca, un ciervo, un caballo, un elefante o un rinoceronte), más comúnmente una oveja, se infecta peroralmente al pastar en suelo contaminado por huevos del parásito eliminados con las heces de un perro infectado.
Después de la ingestión, el embrión (oncosfera) eclosiona, penetra la mucosa intestinal, entra en el sistema circulatorio del huésped y, si no es destruido por su respuesta inmune, se desarrolla en el característico metacestodo lleno de líquido vesicular (‘quiste hidatídico’), cuando alcanza un sitio anatómico adecuado.
Este crece expansivamente y desarrolla internamente los protoescólices.
Cuando el huésped definitivo se alimenta de vísceras con quistes que contienen protoescólices, el ciclo se completa.
Los humanos, que son huéspedes accidentales y sin salida, se infectan por la ingestión accidental de huevos de parásitos.
En ~80% de los casos, un solo órgano está involucrado, principalmente el hígado (73,4% de los casos) y los pulmones (19,6% de los casos), pero prácticamente cualquier parte del cuerpo puede verse afectada, incluido el corazón.
La primera referencia a la frecuencia de CE cardíaca en la literatura es de 1894 por Davies Thomas, quien estimó que esto ocurriría en 1,8% de todos los casos de hidatidosis.
Esto corresponde a la cifra de ≤2%, citada con mayor frecuencia en la literatura.
Al igual que en otras localizaciones anatómicas, los quistes cardíacos de CE experimentan una evolución natural (o transición) de activos/viables a inactivos/no viables, y la morfología cambiante a lo largo del tiempo define seis estadios de quistes: CE1, CE2, CE3b (activo/viable), CE3a (transicional) y CE4 y CE5 (inactivo/no viable).
Los quistes pueden crecer dentro del miocardio o hacia el endocardio o el epicardio.
Dependiendo de su localización, el crecimiento de los quistes también puede causar obstrucción infundibular subaórtica o subpulmonar, compresión de la arteria coronaria o taponamiento pericárdico.
Si el quiste crece cerca del endocardio o del epicardio, la constante tensión mecánica de cizallamiento tiende a provocar su ruptura y el derrame de su contenido (protoescólices o quistes hijos) al torrente sanguíneo o al saco pericárdico, respectivamente, lo que causa embolia vascular, CE secundaria con desarrollo de quistes en otros órganos o tejidos (p. ej., pulmones) y reacciones anafilácticas potencialmente mortales.
La perforación del quiste o de los quistes durante la cirugía también es una complicación temida.
Dependiendo de la localización de la implantación de la oncosfera, los quistes de CE se desarrollan incrustados en el miocardio, cerca del epicardio, creciendo hacia él, cerca del endocardio, creciendo hacia él, se rompen en la cavidad ventricular, se rompen en la cavidad pericárdica o se inactivan con el tiempo.
Los restos de quistes rotos y quistes inactivos se muestran a modo de ejemplo como secuelas de quistes subendocárdicos y subpericárdicos, respectivamente, pero pueden presentarse por igual en ambos sitios.
El diagnóstico de la CE se realiza principalmente mediante imágenes (ecografía, tomografía computarizada, resonancia magnética), utilizándose la serología como método diagnóstico confirmatorio complementario.
La extirpación quirúrgica del quiste o los quistes es el tratamiento de elección en la CE cardíaca.
La única otra opción de tratamiento disponible para la CE cardíaca en etapas activas es el tratamiento antiparasitario con un compuesto de benzimidazol.
Dado que la recurrencia local o la CE secundaria pueden presentarse con un retraso de muchos años o incluso décadas, evaluar el resultado del tratamiento a largo plazo de la CE cardíaca, así como de otras localizaciones, sigue siendo difícil.
El primer informe rastreable de CE cardíaca fue publicado por Williams en 1836.
El primer intento quirúrgico para tratarla fue realizado por Marten y de Crespigny en 1921 y la primera intervención quirúrgica exitosa fue informada por Long en 1932.
Al igual que con cualquier manifestación de una enfermedad rara, obtener evidencia científica sobre diferentes aspectos médicos es difícil, ya que la gran mayoría de las publicaciones son informes de casos o series de casos, los más grandes, incluso de centros de referencia en áreas endémicas, describen solo unas pocas docenas de casos.
Para obtener una visión más clara de esta entidad, los autores realizaron una búsqueda sistemática en la literatura de informes de casos y series de casos de CE cardíaca publicados entre 1965 y 2022, y analizaron los datos publicados sobre epidemiología, anatomía, síntomas, diagnóstico, tratamiento, complicaciones y pronóstico.
La restricción a las últimas cinco décadas fue deliberada, ya que antes de esa fecha no se disponía de imágenes ni tratamiento farmacológico adecuados, y las técnicas de cirugía cardíaca aún estaban en sus inicios.
Además, para 1964, solo se habían descrito en la literatura 43 casos de CE cardíaca tratados con éxito.
Sintetizando lo expresado hasta aquí, la equinococosis quística humana (CE) es una infección parasitaria causada por la fase larvaria de la tenia Echinococcus granulosus sensu lato, que afecta principalmente al hígado y los pulmones.
Si bien el corazón se ve afectado solo en el 0,02-2 % de todos los casos, se han publicado y se siguen publicando numerosos casos.
Sin embargo, debido a la escasa incidencia y a la consiguiente falta de ensayos clínicos, el conocimiento sobre diversos aspectos de la enfermedad sigue siendo limitado.
Para obtener una visión más clara de los aspectos anatómicos, clínicos, diagnósticos y terapéuticos de la CE cardíaca, revisaron sistemáticamente la literatura publicada entre 1965 y 2022.
La mayoría de los pacientes (82,7%) son sintomáticos y presentan síntomas inespecíficos prolongados, como disnea, dolor torácico y palpitaciones.
Las complicaciones agudas generalmente se derivan de la rotura del quiste, ocurren en el 18,3% de los casos y se manifiestan como embolia, taponamiento pericárdico o reacción anafiláctica en el 83,2%, 17,8% y 10,9% de estos casos, respectivamente.
En cuanto a los quistes de CE localizados en otros órganos, el diagnóstico de CE cardíaca se realiza mediante imagen.
La serología desempeña un papel menor debido a su sensibilidad limitada.
A diferencia de los quistes de CE abdominales, los quistes de CE cardíaca generalmente se resecan independientemente de su estadio (activo/inactivo), porque su presencia deteriora la función cardíaca y conlleva el riesgo de secuelas a largo plazo.
Más del 80% de los pacientes son tratados con una sola intervención quirúrgica.
Encontraron una tasa de letalidad relacionada con la enfermedad del 11,1%.
Dado que se ha informado de recurrencia local hasta 108 meses y CE secundaria hasta 72 meses después de la cirugía, los pacientes deben ser seguidos durante un mínimo de 10 años.
Al poner en consideración estos hallazgos, los autores indicaron que existe una clara disparidad entre el patrón global de distribución de la CE y el patrón de publicaciones sobre el tema.
Dado que este patrón no puede explicarse únicamente por la prevalencia local de la enfermedad, la explicación más probable para esta discrepancia reside en las diferentes tradiciones académicas de publicación médica.
Si los diferentes genotipos de E. granulosus s . l . pueden mostrar diferencias en el tropismo orgánico y, por lo tanto, influir en la incidencia de la CE cardíaca en ciertas regiones, no se puede inferir a partir de los datos de esta revisión, ya que no se disponía de datos sobre la genotipificación del parásito en las publicaciones revisadas.
La CE cardíaca parece diagnosticarse con mayor frecuencia en la edad adulta, con un ligero predominio de varones, similar a lo observado en la CE espinal.
Sin embargo, la distribución identificada por edad y sexo puede no ser necesariamente generalizable o aplicable a situaciones locales específicas, donde las distribuciones por edad o sexo pueden diferir según los patrones de exposición locales, el acceso a la atención médica u otros factores.
La comprensión del patrón de distribución anatómica y la frecuencia específica de órgano de la CE proviene en gran medida de datos de cohorte reportados.
Sin embargo, estos datos están sesgados por el publication bias, con casos inusuales más propensos a ser publicados.
En general, el patrón de distribución anatómica observado de los quistes cardíacos de CE sugiere que la ubicación del quiste está determinada principalmente por el flujo sanguíneo coronario proporcional que irriga las diferentes regiones del corazón.
Una observación interesante es que los pacientes con CE cardíaca con quistes extracardíacos concomitantes presentan ligeramente más quistes pulmonares que hepáticos, lo cual es marcadamente diferente del patrón general de distribución de quistes hepáticos y pulmonares en la CE, donde el hígado se ve afectado en el 73,4% y los pulmones en el 19,6% de los casos de CE.
Una observación similar en pacientes con CE espinal así como el hallazgo de los autores de que la CE que afecta únicamente al corazón es una presentación bastante frecuente (62,6% [685/1095] de los casos de CE cardíaca revisados) plantea la cuestión de si la CE cardíaca (así como la pulmonar) puede ser el resultado de una vía de infección por inhalación.
Dicha hipótesis se intentó probar en 1965 en un estudio en ovejas en el que se informaron quistes equinocócicos pulmonares después de una infección iatrogénica con E. granulosus por vía traqueal.
Sin embargo, considerando que el flujo sanguíneo coronario representa solo alrededor del 4-5% del gasto cardíaco, generalmente se esperaría que la probabilidad de que oncosferas de la circulación pulmonar pasen al corazón y embolicen en el lecho capilar coronario sea relativamente baja y que la proporción de manifestaciones extracardíacas resultantes de esta vía de transmisión sea mucho mayor.
Hasta la fecha, una vía de infección por inhalación sigue siendo especulativa.
Será interesante ver si las investigaciones futuras encontrarán explicaciones para estas observaciones, así como pistas biológicas sobre qué factores determinan la implantación de oncosferas en diferentes tejidos.
Los autores encontraron que el 16% (161/1008) de los casos de CE cardíaca presentaba antecedentes de cirugía previa por CE extracardíaca.
Aún no está claro si estos casos podrían representar CE cardíaca secundaria por siembra iatrogénica, ni en qué medida.
Ninguna de las publicaciones revisadas contenía datos sobre la huella genómica de los quistes y, hasta donde se sabe, no se han realizado estudios de este tipo hasta la fecha.
A menos que ocurran complicaciones agudas, los síntomas de la CE cardíaca son inespecíficos y, debido al lento desarrollo de los quistes de CE, rara vez agudos.
En el momento del diagnóstico, la mayoría de los pacientes tenían una historia prolongada de síntomas que habían estado presentes durante semanas o meses.
Los más prominentes de estos síntomas son la disnea y el dolor torácico, que parecen deberse al deterioro de la función del músculo cardíaco y a la disminución del gasto cardíaco debido a la alteración mecánica causada por los quistes.
Después de la disnea y el dolor torácico, las palpitaciones son el tercer síntoma mencionado con mayor frecuencia.
Las palpitaciones son causadas por extrasístoles ventriculares, episodios de taquicardia ventricular paroxística y trastornos de la conducción auriculoventricular.
Entre estos últimos, los bloqueos auriculoventriculares que conducen a bradicardia y convulsiones de Adam-Stokes son particularmente notables y generalmente causados por quistes de CE en el tabique interventricular.
Las complicaciones agudas generalmente están relacionadas con la ruptura del quiste.
Abishek y Avinash postularon que debido a las condiciones de presión intramiocárdica más bajas, los quistes del ventrículo derecho tienen más probabilidades de crecer subendocárdicamente, tienen más probabilidades de proyectarse hacia el sistema ventricular y, en consecuencia, tienen más probabilidades de romperse intraventricularmente.
Los datos de esta revisión muestran una proporción de quistes ventriculares izquierdos a ventriculares derechos de 2,1:1 (475/226) y una proporción de quistes ventriculares izquierdos a ventriculares derechos rotos de 1,7:1 (27/16).
Esto sugiere que si realmente existe una diferencia en la probabilidad de ruptura entre los quistes ventriculares derechos e izquierdos, la diferencia probablemente sería bastante pequeña.
Abishek y Avinash también postularon que los casos de CE pericárdica generalmente resultan de quistes cardíacos rotos; sin embargo, encontraron que en el 57,7% (94/163) de los casos de CE pericárdica no se pudo rastrear afectación miocárdica concomitante.
La ruptura de un quiste en la cavidad pericárdica puede ser asintomática o causar pericarditis aguda, que puede progresar a taponamiento o pericarditis constrictiva.
El taponamiento en este caso no es causado principalmente por la cantidad de líquido contenido en el quiste roto, sino por la prominente reacción exudativa de la membrana serosa del pericardio.
El dolor torácico en la CE pericárdica puede estar relacionado con la pericarditis inmunomediada o resultar de la compresión de las arterias coronarias por el crecimiento de los quistes de CE dentro del pericardio.
Esto último se manifiesta con síntomas similares a la angina de pecho típica de la isquemia.
Otros mecanismos por los cuales la CE cardíaca puede presentarse con síndrome coronario agudo son excepcionalmente raros.
El infarto de miocardio secundario a la ruptura de un quiste en el ventrículo izquierdo y la embolización del material del quiste en las arterias coronarias se informó en solo 2 de 1095 casos.
Además, la rara entidad del síndrome de Kounis, una forma rara de síndrome coronario agudo causado por una reacción alérgica, se describió sólo en un caso, en el que la reacción alérgica se atribuyó a la ruptura de un quiste equinocócico del ventrículo izquierdo.
Al igual que en la CE en todas las demás localizaciones, el diagnóstico de la CE cardíaca se realiza mediante técnicas de imagen, siendo la ecocardiografía el método central en casi todos los casos publicados.
El valor de otras modalidades de imagen solo se puede extrapolar de forma aproximada, ya que la disponibilidad de estas modalidades ha cambiado con el tiempo y a menudo sigue variando geográficamente.
Se ha informado que el uso aditivo de la TC, la ecocardiografía transtorácica (ETT) y la ecocardiografía transesofágica (ETE) aumenta la sensibilidad.
Debido a la alta resolución espacial y la morfología característica de los quistes de la CE, las imágenes transversales por TC y RM pueden proporcionar información adicional valiosa y ser útiles con respecto a la planificación quirúrgica.
La ETE realizada intraoperatoriamente puede ser una herramienta valiosa para guiar la cirugía y también puede estar indicada la angiografía coronaria realizada preoperatoriamente.
Debido a la alta frecuencia de quistes pulmonares y hepáticos concomitantes, todos los casos de CE cardíaca deben investigarse en consecuencia.
La electrocardiografía (ECG) muestra una alta tasa de hallazgos anormales, aunque inespecíficos, en la EC cardíaca.
Los cambios en el ECG varían según la ubicación de los quistes, y los quistes intramiocárdicos presentan ventanas eléctricas inertes que causan las respectivas alteraciones del ECG.
En general, tres cuartas partes de los casos revisados presentaron hallazgos anormales en el ECG.
Los diagnósticos diferenciales de los quistes cardíacos de CE son principalmente tumores cardíacos.
Ha habido repetidos informes de casos donde el diagnóstico de mixoma o quiste cardíaco de CE se ha confundido.
Aunque usualmente sólidos, los tumores cardíacos pueden tener componentes quísticos o multiquísticos, favoreciendo una mayor confusión con los quistes cardíacos de CE.
Considerando que el mixoma cardíaco y otros tumores cardíacos primarios más raros y las metástasis cardíacas son extremadamente poco comunes (varios estudios post mortem informan tasas entre 0,001 y 0,28%), se puede especular que en áreas altamente endémicas de CE, la frecuencia de CE cardíaca puede ser más alta que la incidencia de malignidad cardíaca.
Otros diagnósticos diferenciales raros incluyen quistes pericárdicos congénitos, trombosis intracardíaca y aneurisma.
La eosinofilia en sangre es una anomalía de laboratorio observada clásicamente en enfermedades parasitarias invasivas de tejido, aunque su presencia y extensión varían ampliamente.
Se encontró una asociación estadísticamente significativa de eosinofilia con serología positiva y una tendencia hacia la significación estadística de la eosinofilia y las complicaciones relacionadas con la ruptura del quiste.
Esto concuerda con datos previos y es compatible con la reacción eosinofílica y la producción de anticuerpos que se estimulan tras la pérdida de la integridad de la pared del quiste.
Sin embargo, incluso en el caso de ruptura del quiste, la eosinofilia en sangre y la serología positiva están ausentes en un número considerable de pacientes.
Dado que la eosinofilia en sangre también carece en gran medida de especificidad, la presencia o ausencia de eosinofilia no tiene un valor diagnóstico predictivo relevante en la CE.
De manera similar, el valor diagnóstico predictivo de la serología es limitado: una serología negativa no excluye el diagnóstico de CE, mientras que una serología positiva, aplicada después de la visualización de una lesión compatible con CE, puede apoyar el diagnóstico de CE.
Con respecto al enfoque terapéutico, el manejo de la CE cardíaca difiere del enfoque de tratamiento específico para cada estadio establecido para la CE hepática.
Mientras que en la CE abdominal, los quistes asintomáticos, sin complicaciones e inactivos (CE4, CE5) se manejan mediante una estrategia de observación expectante, cualquier quiste de CE cardíaca generalmente se considera una indicación para la extirpación quirúrgica.
Esto se debe a que se considera que la mera presencia de un quiste afecta la función cardíaca, predisponiendo a secuelas a largo plazo.
La única excepción a este respecto ha sido formulada por Thamer y colegas: « si el quiste es pequeño , completamente calcificado , asintomático y sin efectos adversos sobre la hemodinámica o el riego sanguíneo… ».
En consonancia con el enfoque quirúrgico generalmente recomendado, todos los casos revisados que no se sometieron a cirugía tenían contraindicaciones o no dieron su consentimiento para la cirugía.
La gran mayoría de los casos de CE cardíaca parecen tratarse de manera suficiente con un único procedimiento quirúrgico.
Dado que el espectro de casos de CE cardíaca es amplio, las diferencias en la disponibilidad y la evolución de las técnicas quirúrgicas a lo largo del tiempo y en diferentes centros varían considerablemente, y los detalles sobre las técnicas quirúrgicas aplicadas a menudo se informaron de manera deficiente, no se intenta un análisis más profundo de estos aspectos.
En ausencia de ensayos clínicos, las mejores recomendaciones disponibles sobre el manejo quirúrgico de la CE cardíaca provienen de centros que informan sus experiencias en series de casos más amplias (p. ej., n = 41; n = 45).
Estas publicaciones también especifican y resumen los principios quirúrgicos que se aplican a la CE cardíaca.
El 52,5% de los casos revisados recibieron tratamiento antiparasitario, pero los datos reportados sobre la ingesta, la dosis y la duración peri o postoperatorias fueron en gran medida insuficientes para permitir una evaluación más detallada.
Si bien los datos son escasos, parece razonable recomendar, al igual que en el caso de la CE pulmonar, que se evite el tratamiento médico preoperatorio prolongado para reducir el riesgo periintervencionista de rotura del quiste como consecuencia del daño farmacológico de la pared del quiste.
La solución salina hipertónica fue la solución protoescolicida usada con mayor frecuencia para proteger el campo quirúrgico y esterilizar el quiste antes de la extirpación quirúrgica.
Esto concuerda con las recomendaciones actuales de tratamiento para la CE, que recomiendan principalmente el uso de solución salina hipertónica al 20%.
Aunque la efectividad de la solución salina hipertónica está establecida, su uso no está exento de riesgos, como lo documentan los informes sobre colangitis esclerosante química e incluso casos fatales de hipernatremia.
Además, es probable que el número de publicaciones que informan sobre dichas complicaciones esté sesgado, ya que los médicos generalmente no están muy dispuestos a publicar dichos resultados.
El uso de etanol al 95%, una solución protoescolicida usada con frecuencia en el tratamiento percutáneo (procedimiento PAIR) de la CE hepática, fue reportado en raras ocasiones.
Esto podría deberse a la experiencia de los cirujanos cardíacos con la ablación septal con alcohol para el tratamiento de la miocardiopatía hipertrófica obstructiva, en la que se busca una reducción local controlada del tejido miocárdico mediante necrosis inducida por etanol.
En el tratamiento de la CE cardíaca, no se desea la necrosis miocárdica, por lo tanto, se debe evitar el uso de etanol, una sustancia miotóxica.
El uso raramente reportado de formalina (formaldehído) se considera obsoleto debido a su toxicidad tisular.
En un caso, se reportó el uso de ácido fórmico y lactato de etacridina como soluciones protoescolicidas.
Ambos compuestos tienen propiedades antisépticas, pero no está claro si tienen un efecto protoescolicida, por lo que no se puede recomendar su uso.
En el futuro, el uso intraoperatorio de soluciones escolicidas tópicas posiblemente pueda ser reemplazado por praziquantel peroral administrado preoperatoriamente, un potente agente protoescolicida, como lo demostraron recientemente Richter y colegas.
Los datos sobre el resultado de la CE cardíaca son escasos y se derivan de pocas series de casos.
En general, encontraron una tasa de mortalidad de ~15% entre los casos de CE cardíaca revisados.
Sin embargo, esta cifra debe interpretarse con cautela porque estos casos se notificaron durante un período de siete décadas de una variedad de instalaciones con experiencia y recursos muy diferentes, sin mencionar el sesgo de publicación.
Thameur y colegas, quienes publicaron una de las cohortes más grandes de CE cardíaca (n = 45), informaron que la tasa de letalidad de la CE cardíaca en su centro disminuyó del 67% en la década de 1970 al 5,5% en 2001.
Por lo tanto, podría especularse que la tasa de letalidad general de la CE cardíaca puede ser tan baja como 5,5% en centros con experiencia y recursos considerables, pero puede ser considerablemente más alta en entornos con experiencia y recursos limitados.
La mediana de tiempo transcurrido entre la cirugía de CE cardíaca y la aparición de recurrencia local o posible CE secundaria fue de 12 meses (rango: 1-108) y 18 meses (rango: 1-72), respectivamente.
Dado que la mediana de seguimiento de todos los casos revisados fue de tan solo 9 meses (0-288), es muy probable que el número real de casos con recurrencia local o CE secundaria sea mayor que el obtenido.
En resumen, los datos sobre la CE cardíaca siguen siendo limitados y, debido a su rareza, es improbable que se disponga de datos prospectivos en un futuro próximo.
Al igual que ocurre con otras enfermedades raras y desatendidas, se espera que en el futuro los datos de registros multicéntricos permitan subsanar de forma sistemática y prospectiva las lagunas de conocimiento actuales y definir las recomendaciones de mejores prácticas para el tratamiento de la CE cardíaca.
La creación del Registro Europeo de Equinococosis Quística demuestra que los esfuerzos en este sentido son viables y están en marcha.
* Bumann S, Kuenzli E, Lissandrin R, Brunetti E, Goblirsch S, Henning L, Tamarozzi F, Neumayr A. Cardiac cystic echinococcosis-A systematic review and analysis of the literature. PLoS Negl Trop Dis. 2024 May 30;18(5):e0012183. doi: 10.1371/journal.pntd.0012183. PMID: 38814859; PMCID: PMC11139302.
