Espectro clínico de la canalopatía SCN5A en niños con enfermedad eléctrica primaria en presencia de corazones estructuralmente normales
Autores mexicanos publicaron el 22 de diciembre de 2021 en la revista GENES, de Basilea los resultados de un estudio que analizó el espectro clínico de la canalopatía SCN5A en niños con enfermedad eléctrica primaria en presencia de corazones estructuralmente normales*. La NOTICIA DEL DÍA se hará eco de sus conclusiones.
Para introducir el tema señalan que la función de la proteína de la subunidad α del canal de sodio dependiente de voltaje cardíaco (NaV1.5) es crucial porque inicia el potencial de acción cardíaco al generar la corriente de sodio interna (INa), que media la excitabilidad de los cardiomiocitos y la conducción de impulsos en el miocardio y el sistema de conducción especializado.
Este canal también genera la corriente tardía de sodio (INaL), que juega un papel en la repolarización y la refractariedad.
La subunidad α de NaV1.5 es una proteína transmembrana de 220 kDa codificada por el gen de la subunidad α del canal dependiente de voltaje de sodio (SCN5A), que consta de un dominio N-terminal citoplasmático, cuatro dominios transmembrana homólogos (TMD, DI-DIV) y un dominio citoplasmático C-terminal.
Cada TMD (transmembrane domains) tiene seis segmentos de hélice α transmembrana (S1-S6) conectados por conectores citoplasmáticos.
Aunque tradicionalmente se cree que las subunidades α de los canales de sodio forman monómeros funcionales, algunos estudios de mutación SCN5A en pacientes con arritmias hereditarias indican que puede ocurrir oligomerización de las subunidades α de los canales de sodio, y experimentos recientes sugirieron que las subunidades α de los canales de sodio interactúan físicamente, ensamblan función y puerta como un dímero.
Las mutaciones en SCN5A pueden causar varios fenotipos arritmogénicos que se heredan con mayor frecuencia de forma autosómica dominante.
Estas mutaciones causan una variedad de síndromes arritmogénicos que incluyen miocardiopatía dilatada, arritmogénica o no compactada, o síndromes arritmogénicos con defectos estructurales mínimos o nulos, como el síndrome del seno enfermo (SSS), la enfermedad de conducción cardíaca progresiva (PCCD), el síndrome de Brugada tipo 1 (BrS ), fibrilación auricular familiar, taquicardia ventricular (TV) idiopática, contracciones prematuras ectópicas multifocales relacionadas con Purkinje (MEPPC) y síndrome de QT largo tipo 3 (LQTS).
De manera característica, las mutaciones causantes de la enfermedad SCN5A muestran una penetrancia incompleta, una expresividad variable y un predominio masculino por razones que no se comprenden completamente, que incluyen antecedentes genéticos y factores ambientales.
La edad temprana de aparición se asocia con la gravedad de muchas enfermedades genéticas. Aunque hay muchos informes de casos aislados de canalopatía SCN5A en niños en la literatura médica, pocos estudios han analizado cohortes de canalopatía SCN5A donde el inicio de los síntomas ocurre en pacientes pediátricos. .
Una gran cohorte pediátrica prospectiva multicéntrica de recién nacidos con mutación SCN5A positiva informó que el 67,9 % eran asintomáticos en el momento del diagnóstico, mientras que la edad <1 año en el momento del diagnóstico, las mutaciones heterocigotas compuestas y las mutaciones con ganancia y pérdida de función se identificaron como factores de riesgo independientes para eventos cardíacos. En el presente estudio, se describieron retrospectivamente un grupo de pacientes mexicanos con variantes causantes de la enfermedad SCN5A en quienes el inicio de los síntomas se presentó en el rango de edad pediátrica, que asistieron al Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez durante un período de 15 años. Proporcionó información que potencialmente puede ser de ayuda para el diagnóstico, la caracterización fenotípica y para definir enfoques terapéuticos en pacientes pediátricos con variantes que causan la enfermedad SCN5A.
El estudio incluyó a 17 pacientes con diagnóstico clínico de enfermedad eléctrica primaria, al menos una mutación SCN5A patogénica o probablemente patogénica y edad de inicio <18 años, y todos los familiares de primer y segundo grado disponibles. Quince pacientes (88,2%) fueron varones y se encontraron dieciséis variantes independientes (doce missense, tres truncadas y una en el marco de deleción/inserción).
La frecuencia de heterocigosidad compuesta fue notablemente alta (3/17, 17,6 %), con aparición temprana en la infancia y enfermedad grave.
En general, el 70,6 % de los pacientes pediátricos presentaron síndrome de superposición, el 11,8 % síndrome del seno enfermo aislado, el 11,8 % síndrome de Brugada (SBr) aislado y el 5,9 % síndrome de QT largo (SQTL) tipo 3 aislado.
Se vieron afectados un total de 24/45 portadores de la mutación SCN5A (penetrancia general del 53,3 %), y la penetrancia fue mayor en los hombres (63,3 %, 19 afectados/30 portadores de la mutación) que en las mujeres (33,3 %, 5 afectados/15 portadores).
En conclusión, los fenotipos asociados a la enfermedad SCN5A que ocurren en la edad pediátrica se caracterizaron principalmente por síndrome de superposición, síndrome del seno enfermo, enfermedad de conducción cardíaca y taquicardia ventricular.
Es importante reconocer estos fenotipos como marcadores potenciales de enfermedad de los canales de sodio y evitar el uso de bloqueadores de los canales de sodio que pueden exacerbar el fenotipo o incluso causar arritmias ventriculares irreversibles en el contexto de variantes patogénicas que afectan al gen.
* Villarreal-Molina T, García-Ordóñez GP, Reyes-Quintero ÁE, Domínguez-Pérez M, Jacobo-Albavera L, Nava S, Carnevale A, Medeiros-Domingo A, Iturralde P. Clinical Spectrum of SCN5A Channelopathy in Children with Primary Electrical Disease and Structurally Normal Hearts. Genes (Basel). 2021 Dec 22;13(1):16. doi: 10.3390/genes13010016. PMID: 35052356; PMCID: PMC8774384.
