14.03.2025

Estatinas como agente antitrombótico adyuvante en el síndrome antifosfolípido trombótico 

Un grupo internacional de investigadores de Portugal, Reino Unido, Dinamarca y Polonia realizaron una revisión narrativa que consideró los mecanismos e implicancias clínicas del efecto de las estatinas en el tratamiento de los efectos trombóticos del síndrome antifosdfolipídico y publicaron sus observaciones en la edición del 28 de febrero de 2025 de Cells*.

Este será el tema que tratará hoy la NOTICIA DEL DÍA.

Los autores señalaron de inicio que el síndrome antifosfolípido (SAF) es una enfermedad trombótica adquirida, caracterizada por tromboembolismo arterial (TEA) y venoso (TEV) y/o morbilidad durante el embarazo en presencia de positividad persistente de anticuerpos antifosfolípidos (aPL), incluidos anticardiolipina (aCL) IgG/IgM, anti β2 glicoproteína I (aβ2GPI) IgG/IgM y anticoagulante lúpico (LAC).

Dada la relativa rareza de esta afección clínica, los cambios en la definición de los criterios de clasificación del SAF a lo largo del tiempo, las dificultades para estandarizar las mediciones de aPL y las diferencias en los valores de corte de laboratorio, su prevalencia precisa en la población general aún no está clara. 

Datos de Estados Unidos, Italia y España estiman la prevalencia del SAF en aproximadamente 17-50 casos por cada 100.000 personas. 

Se estima que su incidencia se sitúa entre 2 y 5 casos nuevos por cada 100.000 personas al año.

El SAF se puede clasificar como secundario cuando se asocia con otras enfermedades autoinmunes (es decir, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, esclerosis sistémica, síndrome de Sjögren, polimiositis o dermatomiositis) o primario cuando se presenta aislado. 

También se puede clasificar considerando el perfil de anticuerpos (positividad simple, doble o triple) o en función de la manifestación clínica prevalente (es decir, trombótica u obstétrica).

Esta revisión narrativa se centró exclusivamente en las manifestaciones trombóticas del SAF, con el objetivo de proporcionar evidencia que respaldara el uso de estatinas como agentes antitrombóticos junto con anticoagulantes orales (ACO) para mitigar el riesgo de trombosis recurrente.

Por lo tanto, inicialmente se detallaron las vías trombogénicas específicas del síndrome y, posteriormente, se centraron en los efectos farmacológicos de las estatinas sobre estas vías. 

Además, se revisaron los principales estudios que examinaron el impacto de las estatinas en los marcadores trombóticos e inflamatorios implicados en el proceso trombótico en pacientes afectados. 

También resumieron la evidencia clínica que demostró el papel protector de las estatinas en la reducción del riesgo de eventos cardiovasculares, incluyendo estudios en pacientes sin enfermedades autoinmunes y todos los estudios realizados hasta la fecha en pacientes con SAF trombótico.

En síntesis, la fisiopatología trombótica del síndrome antifosfolípido (SAF) es compleja, heterogénea y dinámica. 

Si bien la tromboembolia venosa (TEV) es la presentación inicial más común, los eventos trombóticos arteriales (TEA) se vuelven más frecuentes en etapas avanzadas y se asocian con una alta morbilidad y mortalidad. 

A pesar del uso de anticoagulantes orales (ACO), el SAF trombótico continúa asociándose con un alto riesgo de trombosis recurrente. 

Dados sus potenciales efectos antitrombóticos capaces de reducir el riesgo tanto de TEV como de TEA, se han propuesto las estatinas como terapia adyuvante a los ACO para pacientes con SAF y trombosis recurrente. 

Sin embargo, esta recomendación se basó principalmente en estudios no realizados específicamente en poblaciones con SAF, con solo datos preclínicos o evidencia de estudios observacionales retrospectivos disponibles de cohortes de pacientes con SAF. 

Por estas razones, esta revisión narrativa tuvo como objetivo sintetizar los estudios que evaluaron los potenciales efectos antitrombóticos de las estatinas en pacientes con SAF, destacando el progreso realizado e identificando áreas para futuras investigaciones.

Reiterando lo dicho, la mayoría de los estudios que investigaron los posibles efectos beneficiosos de las estatinas en el proceso trombótico mediado por aPL provinieron de la investigación preclínica. 

Así, Meroni et al. realizaron el primer estudio pionero en 2001. 

Analizaron marcadores de activación en células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC) y la expresión de moléculas de adhesión por monocitos U937 después de exponerlos a anticuerpos IgM anti-β2GPI, seguido de la administración de fluvastatina o simvastatina. 

Sus experimentos revelaron una reducción dependiente de la dosis en la expresión de E-selectina e ICAM por monocitos U937, lo que disminuyó su adhesión a las HUVEC. 

Estos efectos fueron similares tanto para fluvastatina como para simvastatina y fueron mediados por la inhibición de NF-κB.

El papel protector de la fluvastatina en modelos de SAF fue confirmado posteriormente por dos estudios independientes realizados por Ferrara et al. 

En el primer estudio, con ratones CD-1 expuestos a aPL IgG de pacientes con SAF, la administración de fluvastatina se asoció con trombos más pequeños, un menor número de leucocitos adherentes y una disminución de los niveles de ICAM-1 en comparación con los animales tratados con placebo.

En el segundo estudio, con HUVEC activados por aPL IgG, se demostró una reducción dosis-dependiente en la expresión de TF (por sus siglas en inglés de tissue factor, -factor tisular-).

Los efectos antitrombóticos de las estatinas fueron corroborados por estudios posteriores. 

Belizna et al. demostraron que la administración de rosuvastatina en ratones CD-1 tratados con aPL monoclonales derivados de modelos murinos similares al lupus, recuperó la dilatación de las arterias mesentéricas mediante mecanismos mediados por NO.

Jajoria et al., en un estudio de 9 pacientes con SAF tratados con 40 mg de fluvastatina al día durante 1 mes, observaron niveles reducidos de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF por sus siglas en inglés de vascular endothelial growth factor), TF y TNF-α.

Lopez-Pedreda et al., en un estudio que incluyó 42 pacientes con SAF tratados con 20 mg de fluvastatina al día durante 1 mes, encontraron una inhibición significativa de los receptores activadores de proteínas monocíticas 1 y 2, así como expresiones reducidas de VEGF y Flt1, mediadas por la inhibición de la actividad de unión al ADN de p38 MAPK y NFκB/Rel.

Estos hallazgos fueron confirmados por Wang et al., quienes estudiaron monocitos humanos THP-1 (derivados de un paciente con leucemia monocítica aguda) estimulados con LPS (lipopolissacarídeo) y complejos anti-β2GP1/β2GP1. 

Demostraron que la reducción de la expresión de TF en monocitos estaba mediada por los efectos inhibidores de las estatinas sobre el NF-κB.

En 2015, Erkan et al. investigaron los posibles efectos beneficiosos de las estatinas en 24 pacientes con aPL positivos, incluyendo 8 con SAF primario, 5 portadores primarios de aPL, 7 con SAF relacionado con LES y 4 portadores de aPL relacionados con LES. 

A estos pacientes se les prescribió 40 mg de fluvastatina al día durante 3 meses. 

Tras el tratamiento, los niveles de IL-6, IL-1β, VEGF, TNF-α, IFN-α, IP-10, sCD40L y TF disminuyeron significativamente, lo que demuestra que la fluvastatina puede reducir reversiblemente los biomarcadores proinflamatorios y protrombóticos sobreexpresados en pacientes persistentemente con aPL positivos.

Este concepto fue investigado con más detalle por van den Hoogen et al., quienes estudiaron a 47 pacientes con LES, 28 de los cuales presentaban SAF relacionado con LES y 24 de los cuales presentaban SAF primario. 

Observaron una disminución de la expresión de proteínas proinflamatorias y protrombóticas reguladas por interferón I en usuarios de estatinas. 

De forma similar, Kotyla et al., en un estudio de 15 portadores de aPL con LES a los que se les prescribió 20 mg de simvastatina al día durante 28 días, informaron una disminución de las concentraciones de IL-6, PCR, CAM y P-selectina, así como una reducción de los niveles de aCL IgG y de los títulos de IgG β2GP1.

Por el contrario, algunos estudios han reportado posibles efectos perjudiciales o nulos de las estatinas en el SAF. 

Dunoyer-Geindre et al. demostraron que la incubación de HUVEC con IgG anti-β2GP1 aumentó la expresión de VCAM-1, E-selectina, TF y MCP-1, y que la exposición a fluvastatina aumentó aún más la expresión de estas proteínas. 

Musial et al., utilizando muestras de sangre de 45 pacientes con LAC y/o niveles marcadamente elevados de anticuerpos IgG aCL (>40 GPL), encontraron que la administración de cerivastatina, a pesar de la disminución esperada en el colesterol, no se asoció con una reducción en la formación de trombina o una disminución en los marcadores inflamatorios. 

Este hallazgo se confirmó en 11 pacientes con SAF (4 con SAF primario) tratados con simvastatina. 

Además, Willis et al., en un estudio de 21 pacientes con LES (64 % positivos para aCL IgG, 13 % para aCL IgM, 65 % para β2GP1 IgG y 45 % para β2GP1 IgM), no encontraron diferencias significativas en los niveles de IL-6, IL-8, VEGF, sCD40L, IL-1β, TNF-α, PCR, ICAM-1, VCAM-1, aCL IgG o aCL IgM, ni en la actividad de la enfermedad medida con la puntuación SLAM-R, después del tratamiento con estatinas.

Finalmente, Mazurek et al., en un estudio separado de 18 pacientes con LES (solo 2 con títulos altos de aPL), encontraron que 20 mg de simvastatina al día durante 28 días resultaron en una disminución de los niveles de PCR solamente, sin cambios en los títulos de ICAM-1, vWF o aCL IgG y β2GP1 IgG.

Las razones de la falta de efectos antiinflamatorios de las estatinas en estos últimos estudios siguen siendo en gran medida inciertas. 

El uso de diferentes modelos con distintos tipos de estatinas a distintas dosis podría explicar parcialmente estas discrepancias. 

Sin embargo, esto resalta aún más la necesidad de estudios clínicos dirigidos a identificar la clase y la dosis óptimas de estatinas según el riesgo basal de trombosis recurrente.

Sólo dos estudios observacionales retrospectivos han investigado el riesgo de trombosis en pacientes con SAF durante el seguimiento en relación con el uso de estatinas

El primer estudio evaluó el riesgo de un primer evento trombótico en una población de 80 pacientes con LES y positividad para aPL, de los cuales 23 (28,8%) recibían estatinas, durante un periodo medio de seguimiento de 69 meses. 

El análisis de regresión de Cox, ajustado por edad y título de aCL, mostró que el tratamiento con estatinas se asoció con una reducción del riesgo de una primera trombosis (HR de 0,12; IC del 95%: 0,01-0,98). 

Sin embargo, no se observaron diferencias estadísticamente significativas al analizar únicamente a los pacientes con títulos de aPL entre medios y altos.

El segundo estudio se centró en el riesgo de trombosis recurrente en una cohorte de 184 pacientes con SAF trombótico, de los cuales 103 (55,6%) recibían estatinas. 

Tras una mediana de seguimiento de 48,5 meses, y ajustando por el uso de ACO, antiagregantes plaquetarios e hidroxicloroquina, se observó una reducción del riesgo de trombosis recurrente en los usuarios de estatinas (HR: 0,28; IC del 95%: 0,10-0,76) [ 138 ].

La evidencia emergente en los últimos años sugiere que el riesgo trombótico en pacientes con SAF es dinámico y evoluciona a través de diferentes mecanismos durante su curso natural. 

Por ejemplo, la prevalencia más alta de TEV como presentación inicial indica que los eventos tromboembólicos debido a la activación directa de la cascada de la coagulación son probablemente el mecanismo fundamental en las fases tempranas. 

Sin embargo, el aumento progresivo en la incidencia de TEA en el tiempo, incluso en pacientes que ya toman ACO, ha llevado a la hipótesis de que, en etapas posteriores, el riesgo trombótico es impulsado más fuertemente por procesos ateroscleróticos, que no son contrarrestados eficazmente por ACO. 

De hecho, se ha reportado aterosclerosis mejorada en pacientes con SAF desde sus etapas tempranas.

Esto puede progresar debido al estado proinflamatorio asociado con SAF, eventualmente llevando a la aparición de eventos cardiovasculares en las etapas posteriores. 

En este contexto, las estatinas pueden representar una valiosa herramienta terapéutica. 

No sólo mitigan el alto riesgo de TEV, TEA y eventos ateroscleróticos, sino que también podrían abordar otras manifestaciones clínicas vinculadas a un estado proinflamatorio y un mayor estrés oxidativo, que se asocian indirectamente con un posible aumento tardío del riesgo trombótico.

La trombocitopenia es un hallazgo clínico común en pacientes con SAF, resultante de la producción de autoanticuerpos, aumento del consumo de plaquetas y reducción de la producción de precursores plaquetarios, a menudo influenciados por niveles elevados de ROS. 

Paradójicamente, en estos pacientes, la trombocitopenia se asocia con un mayor riesgo de trombosis recurrente, probablemente debido a la activación plaquetaria mediada por anticuerpos. 

En la trombocitopenia inmunitaria resistente a los esteroides, se ha demostrado que las estatinas apoyan la megacariocitopoyesis, lo que potencialmente ofrece un mecanismo adicional para contrarrestar el estado protrombótico en pacientes con SAF.

La disfunción diastólica y la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (HFpEF) se informan con frecuencia en pacientes con SAF. 

Estas afecciones están interrelacionadas, ya que la disfunción diastólica a menudo precede al desarrollo de HFpEF, que posteriormente aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares. 

En contextos no autoinmunes, las estatinas se han relacionado con una mejor función endotelial cardíaca, lo que reduce la probabilidad de HFpEF.

Además, en pacientes con HFpEF, el tratamiento con estatinas se ha asociado con mejores tasas de supervivencia y un riesgo reducido de eventos cardiovasculares, lo que potencialmente ofrece beneficios adicionales para las personas con SAF.

Un estudio reciente mostró que la endotoxemia de bajo grado es común en pacientes con SAF y está asociada con un mayor riesgo de trombosis recurrente. 

Hay evidencia de que las estatinas tienen un impacto beneficioso en la permeabilidad intestinal al regular positivamente la expresión de proteínas de adhesión intestinal e inhibir los efectos perjudiciales de la endotoxemia de bajo grado.

Aunque las estatinas parecen ser un complemento ideal a los ACO para abordar el riesgo trombótico residual en pacientes con SAF, la evidencia que respalda su uso en este contexto específico sigue siendo limitada. 

La mayoría de los estudios clínicos que evalúan el papel de las estatinas en la reducción de la trombosis o los eventos cardiovasculares se han realizado en pacientes sin enfermedades autoinmunes o en individuos con LES, una condición que a veces se asocia con la positividad de aPL o SAF definido. 

Sin embargo, la inclusión de pacientes con LES sin análisis específicos basados en el perfil de aPL introduce factores de confusión, lo que limita la aplicabilidad de estos hallazgos a los pacientes con SAF. 

Además, la evidencia actual sobre SAF proviene principalmente de estudios preclínicos, con datos clínicos derivados en gran medida de investigación observacional retrospectiva. 

La posibilidad de sesgos no medidos en estos estudios requiere una interpretación cautelosa de sus hallazgos al formular recomendaciones terapéuticas.

Además, cabe destacar que algunos informes en entornos no autoinmunes han sugerido que la administración de estatinas puede estar asociada con mayores títulos de aPL o niveles elevados de PCSK9 (proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9). 

Ambos factores se han vinculado a un mayor riesgo trombótico en el SAF, lo que subraya la necesidad de más estudios para comprender mejor estas posibles asociaciones.

En conclusión, son esenciales futuros ECA diseñados específicamente para evaluar la superioridad de las estrategias antitrombóticas alternativas sobre el régimen tradicional de AVK de intensidad moderada. 

Cabe destacar que los estudios que investigan el posible papel de las estatinas como tratamiento complementario a los ACO deben considerar factores como las variaciones de dosis, las diferencias entre las clases de estatinas (p. ej., hidrofílicas frente a lipofílicas), el fenotipo trombótico (p. ej., TEA o TEV como presentación inicial), la presencia de enfermedades autoinmunes sistémicas coexistentes y el perfil de aPL.

Palabras clave:síndrome antifosfolípido ; estatinas ; trombosis ; mecanismo

* Bucci T, Menichelli D, Palumbo IM, Pastori D, Ames PRJ, Lip GYH, Pignatelli P. Statins as an Adjunctive Antithrombotic Agent in Thrombotic Antiphospholipid Syndrome: Mechanisms and Clinical Implications. Cells. 2025 Feb 28;14(5):353. doi: 10.3390/cells14050353. PMID: 40072082.

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