Estatinas para la prevención primaria en insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada
Investigadores de EEUU realizaron un estudio original que publicaron en el JACC* con el propósito de analizar el efecto de la prescripción de estatinas en pacientes portadores de insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada,
Señalan en la introducción de su trabajo, que las estatinas son medicamentos muy eficaces para reducir el colesterol, que se utilizan para la prevención de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD por sus siglas en inglés de Atherosclerotic Cardiovascular Disease) y se recomiendan tanto para su prevención primaria como secundaria.
Sin embargo, sus beneficios en personas con insuficiencia cardíaca (IC) son inciertos y siguen siendo un área de debate continuo.
Los pacientes con IC fueron excluidos de muchos de los primeros estudios históricos que examinaron la eficacia de las estatinas y los 2 principales ensayos controlados aleatorizados (ECA) de estatinas específicamente en participantes con insuficiencia cardíaca preexistente no mejoraron los resultados.
De hecho, en el estudio CORONA (Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure – Ensayo multinacional controlado de rosuvastatina en insuficiencia cardíaca), la rosuvastatina no logró mejorar el criterio de valoración compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio (IM) no mortal o accidente cerebrovascular mortal en comparación con el placebo durante una mediana de 32,8 meses; y en el ensayo GISSI-HF (Rosuvastatina en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica), la rosuvastatina no logró mejorar el tiempo hasta la muerte, ni el tiempo hasta la muerte o la hospitalización cardiovascular (variables coprimarias) en comparación con el placebo.
Según estos estudios, las sociedades profesionales de cardiología actualmente no recomiendan estatinas para la insuficiencia cardíaca fuera de otras indicaciones como la enfermedad coronaria.
En particular, los ensayos CORONA y GISSI-HF incluyeron principalmente participantes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida (ICFEr o HFrEF por sus siglas en inglés).
Sin embargo, en consecuencia, el papel de las estatinas en la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (ICFEp o HFpEF) no está claro.
Dado el papel de la inflamación en la fisiopatología de la HFpEF, se han sugerido las estatinas como una terapia farmacológica potencialmente importante para una afección que hasta hace poco ha tenido pocas opciones terapéuticas.
Aunque varios estudios observacionales han sugerido que las estatinas pueden ser beneficiosas en la HFpEF, las inferencias de estos estudios se han visto limitadas por el tamaño de la muestra, la representación geográfica estrecha y los intentos limitados de abordar los factores de confusión por indicación.
Utilizando los datos de la Administración Nacional de Salud de Veteranos (VA), los autores buscaron examinar una gran cohorte de pacientes con HFpEF para generar datos observacionales de alto nivel sobre la asociación de las estatinas con la mortalidad y los eventos de ASCVD en este tipo de IC.
Como quedó expresado, las estatinas son muy eficaces para la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) y la mortalidad.
Los datos sobre el beneficio de las estatinas en adultos con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (HFpEF) y sin ASCVD son limitados.
El propósito de este estudio fue entonces, determinar si las estatinas se asocian con un menor riesgo de mortalidad y eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) en la HFpEF.
Con tal finalidad, se recopilaron datos de la Administración de Salud de Veteranos de 2002 a 2016, vinculados a demandas de Medicare y Medicaid y datos farmacéuticos.
Los pacientes tuvieron un nuevo diagnóstico de HFpEF y no se conocía ASCVD ni uso previo de estatinas al inicio del estudio.
Se ajustaron modelos de riesgos proporcionales de Cox para evaluar la asociación del uso de nuevas estatinas con los resultados (mortalidad por todas las causas y MACE).
Se utilizó la ponderación de superposición de puntuación de propensión (PSW) para equilibrar las características iniciales.
La puntuación de propensión (propensity score) es la probabilidad de que a un paciente con unas características basales específicas se le asigne el tratamiento activo, y no el control.
Entre 7.970 veteranos, el 47% inició una estatina durante un seguimiento medio de 6,0 años.
En el momento del diagnóstico de HFpEF, la edad media fue de 69 ± 12 años, el 96 % eran hombres, el 67 % eran blancos, el 14 % eran negros y la FE media fue de 60 % ± 6 %.
Antes de PSW, los usuarios de estatinas eran más jóvenes y tenían síndrome metabólico, artritis y otras afecciones crónicas más prevalentes.
Todas las características se equilibraron después del PSW.
Hubo 5.314 muertes y 4.859 eventos MACE.
Después del PSW, el riesgo de mortalidad por todas las causas para los usuarios de estatinas frente a los no usuarios fue un 22 % menor (HR: 0,78; IC del 95 %: 0,73-0,83).
El HR para MACE fue 0,79 (IC 95%: 0,74-0,84), 0,69 (IC 95%: 0,60-0,80) para hospitalización por todas las causas y 0,72 (IC 95%: 0,59-0,88) para hospitalización por IC.
En este estudio de 7.970 veteranos con prevalencia de HFpEF, sin ASCVD al inicio del estudio y que eran usuarios habituales de la atención de VA, casi la mitad inició el tratamiento con estatinas durante un seguimiento medio de 6 años.
El nuevo uso de estatinas se asoció con una reducción significativa de la mortalidad por todas las causas, MACE y de las hospitalizaciones por todas las causas y por insuficiencia cardíaca.
Esto tuvo implicaciones importantes en una búsqueda de dos décadas de una terapia para mejorar la supervivencia en la HFpEF; en particular, fortaleció las bases para un posible ECA para examinar el efecto de las estatinas en la HFpEF.
En el contexto de la literatura actual, los datos siguen siendo limitados sobre la utilidad de las estatinas en la insuficiencia cardíaca.
Dos ECA importantes, CORONA y GISSI-HF, se realizaron predominantemente en participantes con HFrEF.
En el ensayo CORONA, 5.011 personas con una edad media de 73 años e insuficiencia cardíaca de clase funcional II-IV de la NYHA tuvieron una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) media del 31 %.
Con la aleatorización a rosuvastatina 10 mg o placebo y un seguimiento de casi 33 meses, no hubo ningún beneficio significativo asociado con el tratamiento con estatinas en la prevención del resultado compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal o accidente cerebrovascular fatal y resultados secundarios de mortalidad por ECV y cualquier evento coronario.
El ensayo GISSI-HF, que incluyó a 4.575 participantes con una edad media de 68 años, no requirió un umbral de FEVI específico, pero finalmente reclutó principalmente a participantes con ICFER (FEVI media de 33%).
El inicio de 10 mg de rosuvastatina durante un seguimiento de 47 meses no demostró diferencias significativas en los criterios de valoración de mortalidad por todas las causas o en la combinación de mortalidad y hospitalización por causas de ECV en la IC isquémica y no isquémica en comparación con el placebo.
A pesar de la inclusión de cualquier FEVI, una limitación importante de este estudio fue que un total de 461 participantes tuvieron una FEVI >40%, lo que impidió hacer inferencias significativas con respecto a las estatinas en pacientes con HFpEF.
Hasta la fecha, ningún ECA ha investigado el beneficio potencial de las estatinas en la HFpEF.
Sin embargo, se han realizado varios estudios observacionales.
En un metaanálisis de 11 estudios observacionales que incluyeron 17.985 pacientes con HFpEF, el uso de estatinas se asoció con una disminución del riesgo de mortalidad (RR: 0,60; IC del 95 %: 0,49-0,74; P <0,001).
Otro metaanálisis que incluyó sólo estudios que emplearon métodos de puntuación de propensión para abordar los factores de confusión según la indicación (4 estudios observacionales; n = 5.536) también informó un beneficio en la mortalidad entre los usuarios de estatinas (OR: 0,69; IC del 95 %: 0,49-0,97; P = 0,030).
Sin embargo, estos estudios no se limitaron a la prevención primaria de la ASCVD (42%-64% tenía enfermedad arterial coronaria subyacente); 2 tenían un tamaño de muestra de <200 pacientes; y la mayoría de los pacientes estudiados procedían de 2 países europeos, Polonia y Suecia.
Además de examinar criterios de valoración más allá de la ASCVD, incluida la mortalidad y las hospitalizaciones por IC y por todas las causas, este estudio amplió la literatura al investigar el beneficio de las estatinas para prevenir MACE primarios.
Además, el tiempo medio de seguimiento del estudio a 6 años fue mayor que el de la mayoría de los estudios incluidos en ambos metaanálisis.
Estosos resultados fueron comparables a los del estudio de cohorte ajustado por propensión que incluyó a 24.598 pacientes con insuficiencia cardiaca recién diagnosticada.
Entre aquellos que iniciaron una estatina, hubo una reducción del 24% en el riesgo de mortalidad por todas las causas y una reducción del 21% en la hospitalización por IC en comparación con los que no tomaban estatinas.
Sin embargo, el 80% de los estudiados tuvieron enfermedad coronaria previa, y mientras que el 29% de los usuarios de estatinas y el 22% de los no usuarios tuvieron HFpEF, los análisis no se estratificaron por tipo de IC.
Además, este estudio demostró que las tasas de eventos se mantuvieron significativamente más bajas en los subgrupos estratificados por la presencia o ausencia de enfermedad coronaria basal.
Los análisis realizados en el estudio fueron novedosos porque se centraron específicamente en una cohorte con HFpEF para la prevención primaria de ECV, y los métodos empleados consistiton únicamente en un nuevo diseño de estudio de usuarios y métodos de puntuación de propensión para abordar los factores de confusión por indicación.
Los mecanismos por los cuales las estatinas pueden ser beneficiosas en la HFpEF aún no están claros.
Los hallazgos observados por los autores, se realizaron entre adultos sin ASCVD inicial y fueron consistentes en todas las categorías de riesgo de 10 años de la cohorte agrupada.
Esto sugirió que los beneficios de las estatinas para la HFpEF van más allá de su impacto sobre la aterosclerosis.
Las estatinas tienen múltiples efectos biológicos; aunque se utilizan principalmente como agentes reductores del colesterol, también tienen efectos pleiotrópicos con capacidad para reducir la inflamación.
Esto fue relevante para la HFpEF porque su fisiopatología está estrechamente relacionada con la inflamación sistémica, con los consiguientes trastornos en la microvasculatura, la disponibilidad de óxido nítrico y monofosfato de guanosina cíclico, y cambios en la fosforilación de titina.
Según biopsias de miocardio de individuos con HFpEF, las estatinas reducen los niveles de nitrotirosina miocárdica (un marcador de estrés oxidante), reducen la hipertrofia de los cardiomiocitos y la tensión en reposo, y aumentan la actividad de la proteína quinasa G del miocardio.
También se sabe que las estatinas reducen el riesgo de fibrilación auricular, lo que conduce a la remodelación de la aurícula izquierda y es una característica fisiopatológica importante de la HFpEF.
Esto podría representar otro mecanismo etiológico.
También es posible que el impacto de las estatinas esté mediada por parámetros físicos como la fragilidad, que es muy prevalente en la HFpEF y esté estrechamente entrelazada con la fisiopatología de la HFpEF.
En conjunto, el trabajo aquí comentado respalda aún más la necesidad de estudios mecanicistas adicionales que incluyan datos detallados de imágenes cardiovasculares y biomarcadores, así como marcadores extracardíacos del envejecimiento, como la fragilidad física.
Además, el grupo investigador, solicitó un ensayo que examinara específicamente el efecto de las estatinas en adultos con HFpEF sin ASCVD previa.
Es de destacar que las estatinas tienen un mecanismo de acción único en comparación con otros agentes indicados en las guías para la HFpEF, la mayoría de los cuales no se utilizaron de forma rutinaria para la HFpEF durante el período del estudio.
Esto proporciona una justificación adicional para que las estatinas sirvan como terapia complementaria para pacientes con HFpEF, aunque se necesita más evidencia.
Las guías actuales de la sociedad conjunta sobre el tratamiento de la insuficiencia cardíaca recomiendan estatinas en pacientes con antecedentes de IM previo o reciente para prevenir la insuficiencia cardíaca sintomática y los eventos adversos de ECV.
En particular, en la IC prevalente, no existen recomendaciones específicas para la prevención primaria de futuros eventos adversos dentro de las guías actuales.
Esto se basa en gran medida en los hallazgos neutrales de los ensayos CORONA y GISSI-HF para la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (ICFEr).
Sin embargo, la falta de ECA que prueben las estatinas en la HFpEF impide cualquier recomendación significativa para este fenotipo único de HF.
Este estudio tuvo implicaciones importantes en una búsqueda de 2 décadas de una terapia para mejorar la supervivencia en la HFpEF; en particular, sentó las bases para que los ensayos examinaran los beneficios de las estatinas en la HFpEF, lo que puede dar forma a la práctica clínica futura.
Este estudio tuvo varias fortalezas.
Se trató de un conjunto de datos clínicos altamente calificados que combinó datos de registros médicos electrónicos y datos de reclamaciones, con la inclusión de todas las FEVI registradas, para garantizar una captura de datos casi completa.
Los autores se limitaron a aquellos sin antecedentes de ASCVD para centrarse en la prevención primaria, ya que hubo menos debate sobre el uso de estatinas para la prevención secundaria.
Un nuevo diseño de usuario garantizó que todos los miembros de la cohorte tuvieran la misma probabilidad de recibir una estatina y reducir el riesgo de sesgos de usuario prevalente y de supervivencia.
La ponderación de superposición de propensión abordó la confusión por indicación y se limitó a la influencia de puntuaciones de propensión extremas.
Este estudio también tuvo limitaciones importantes.
Los datos se restringieron a los usuarios de VA, lo que puede limitar la generalización a poblaciones que no reciben atención en VA.
El predominio de la cohorte fue masculino, aunque la mayoría de los estudios anteriores habían sido principalmente femeninos y, por lo tanto, este trabajo proporcionó información para los hombres con HFpEF que no han sido suficientemente estudiados.
La estatina recetada con más frecuencia fue la simvastatina, que ya no refleja la práctica actual.
Además, el análisis MACE puede verse afectado por el riesgo competitivo de mortalidad; sin embargo, aunque la mortalidad CV específica se incluyó en la definición MACE, esta representó la mayor parte de la mortalidad.
Aunque se utilizaron varios enfoques para mitigar la confusión, este estudio observacional estuvo inherentemente limitado por la confusión residual y la posibilidad de una causalidad inversa.
En conclusión, entre los veteranos con HFpEF sin ECV conocida, las estatinas se asociaron con una reducción de la mortalidad por todas las causas y MACE.
Estos hallazgos deberán confirmarse en un ECA futuro.
* Ariela R. Orkaby, MD, MPH, Parag Goyal, MD, Brian Charest, MS, MPH, Saadia Qazi, DO, MPH, Shamlan Sheikh, MD, Sanjiv Shah, MD, J. Michael Gaziano, MD, MPH, Luc Djousse, MD, SCD, David Gagnon, MD, MPH, PHD,, Jacob Joseph, MBBS, MD. Initiation of Statins for Primary Prevention in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. JACC: ADVANCES VOL. 3, NO. 4, 2024 PUBLISHED BY ELSEVIER ON BEHALF OF THE AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY FOUNDATION. THIS IS A N OPEN ACCESS ARTICLE UNDER THE CC BY-NC-ND LICENSE ( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ ) .
