Estudio con resonancia magnética cardíaca de las arritmias en pacientes con distrofinopatía cardíaca establecida
Vale aclarar de inicio el concepto de distrofinopatía.
Se entiende por ella a cualquier distrofia muscular debida a una alteración en la codificación de la distrofina.
La distrofina es una proteína citoesqueletica bastoniforme, de gran tamaño, mide alrededor de 150 nm, con una cabeza corta y una cola larga que está ubicada justo debajo de la membrana plasmática de la célula muscular esquelética
Es parte de un grupo de proteínas que trabajan en conjunto para fortalecer las fibras musculares y protegerlas de lesiones cuando los músculos se contraen y se relajan.
Aclarada esta noción, la NOTICIA DEL DÍA, comentará hoy una publicación de investigadores del Reino Unido que en la versión del 2 de abril de 2024 del Open Heart notificaron acerca de las arritmias presentes en pacientes portadores de aquella distrofia muscular*.
De inicio proponen que una forma progresiva de miocardiopatía se presenta en casi todos los varones afectados por distrofia muscular de Duchenne (DMD), en aproximadamente el 50% de aquellos con distrofia muscular de Becker (BMD por sus siglas en inglés de Becker muscular dystrophy) y en hasta el 17% de las mujeres que portan una variación del gen DMD (DMDc por sus siglas en inglés de Duchenne muscular dystrophy).
A medida que la supervivencia ha mejorado para los pacientes con DMD como resultado de una prestación de atención mejor coordinada y más estandarizada, la importancia de preservar la función cardíaca para lograr una supervivencia más prolongada en la distrofinopatía es cada vez más evidente.
La miocardiopatía representa una mayor proporción de muertes en BMD que en DMD, debido a su fenotipo de músculo esquelético más leve y una supervivencia más prolongada.
Se desconoce la contribución de la miocardiopatía a la muerte en mujeres con DMDc.
En la DMD, el miocardio es anormal desde el principio y la disfunción del ventrículo izquierdo (VI) progresa de forma silenciosa durante la mayor parte de su evolución.
En consecuencia, a todos los pacientes se les recomienda realizar evaluaciones cardíacas periódicas mediante ecocardiografía (eco) y/o resonancia magnética cardíaca (RMC) desde el diagnóstico para detectar la afectación cardíaca temprana.
Por las mismas razones, las Guías Internacionales de Atención de 2018 de la DMD recomendaron el inicio de la medicación profiláctica con inhibidores de la ECA (IECA) en aquellos con DMD a más tardar a los 10 años de edad, o incluso antes cuando mediante imágenes se detecte fibrosis miocárdica o evidencia de disfunción del VI.
La miocardiopatía suele aparecer a una edad mucho mayor en pacientes con DMB y en mujeres portadoras del gen de la DMD.
Incluso en aquellos con afectación cardíaca, su evolución es más variable.
Sin embargo, la detección también requiere un programa similar de imágenes cardíacas.
Cuando la disfunción del VI es evidente en la distrofinopatía cardíaca, el tratamiento actual consiste en combinaciones de medicamentos para el corazón: un IECA o un bloqueador del receptor de angiotensina y un bloqueador del receptor de mineralocorticoides.
Se agrega un betabloqueante (BB) si la frecuencia cardíaca está elevada de forma persistente.
Estos medicamentos retardan pero no pueden prevenir un mayor deterioro de la función del VI, aunque durante un período de tiempo más largo en pacientes con DMD.
Por lo tanto, cada vez se utilizan más medicamentos más potentes, en particular cuando hay evidencia de disfunción progresiva del VI a pesar de los medicamentos de atención estándar.
El objetivo es preservar la función del VI durante el mayor tiempo posible, retrasar la aparición de los síntomas de insuficiencia cardíaca y prolongar la supervivencia de calidad.
A medida que la función del VI se deteriora en la distrofinopatía cardíaca, la duración del complejo QRS generalmente se prolonga y tanto las arritmias auriculares como la frecuencia y complejidad de los latidos ventriculares prematuros aumentan en los registros de ECG Holter.
Sin embargo, la muerte súbita es bastante rara en la DMD y el grado en que ocurre debido principalmente a arritmias ventriculares sostenidas y corregibles en contraposición a la disfunción del VI secundaria grave pero asintomática ha recibido poco estudio.
Hasta la fecha, la implantación profiláctica de un desfibrilador (DAI) se utiliza solo de forma muy selectiva en pacientes con distrofinopatía, a pesar de la evidencia de ensayos controlados aleatorizados multicéntricos de los beneficios de supervivencia de los DAI profilácticos en la miocardiopatía dilatada de otras etiologías y la declaración de consenso de la Heart Rhythm Society de 2022 que respalda su uso en la miocardiopatía avanzada relacionada con la distrofia muscular.
Esto se debe a que las tasas de prevalencia de arritmia y la relación riesgo-beneficio de la implantación de un DCI sobre la supervivencia y la calidad de vida no están bien establecidas para los pacientes con DMD avanzada, trastorno progresivo y multisistémico en el que existen causas competitivas de muerte.
Este estudio de cohorte prospectivo exploratorio tuvo como objetivo
(1) definir si y qué tipos de arritmias ocurren espontáneamente durante una vigilancia prolongada y completa del ritmo del ECG en pacientes con distrofinopatía cardíaca establecida (es decir, DMD, BMD o DMDc) que reciben terapia médica estándar y
(2) correlacionar la carga de arritmia con la gravedad de la disfunción del VI en el eco, la presencia de potenciales tardíos en el ECG de señales promediadas y los volúmenes de la cámara del VI y la extensión de la cicatrización en la RMN.
Algunos pacientes con distrofinopatía cardíaca mueren de forma repentina.
No se sabe si estas muertes se pueden prevenir con un tratamiento antiarrítmico específico o si simplemente indican insuficiencia cardíaca que supera a los tratamientos médicos.
En síntesis, el objetivo de este estudio de cohorte prospectivo fue describir la aparición y la naturaleza de las arritmias cardíacas registradas durante la vigilancia continua prolongada del ritmo cardíaco en pacientes con distrofinopatía cardíaca establecida y relacionarlas con anomalías en la resonancia magnética cardíaca.
A tales efectos, se seleccionó una cohorte de 10 pacientes (36,3 años; 3 mujeres) con FEVI < 40% debido a distrofia muscular de Duchenne (3) o de Becker (4) o efectos de la portación del gen de la distrofia muscular de Duchenne en mujeres (3), a quienes se les implantó un registrador de ECG y realizó una resonancia magnética cardíaca y un promediador de señales de ECG.
Todos tomaban medicamentos estándar para el tratamiento cardíaco y ninguno tenía antecedentes de arritmias.
No se produjeron muertes ni arritmias bradicardias durante la mediana de seguimiento de 30 meses (rango 13-35).
Se confirmaron episodios autolimitados de taquiarritmia asintomática (rango 1-29) en 8 (80%) pacientes (solo ventricular 2; ventricular y auricular 6).
Una mayor carga de arritmia ventricular se correlacionó con la extensión de la fibrosis miocárdica (volumen extracelular %, p = 0,029; T1 nativo, p = 0,49; realce tardío de gadolinio, p = 0,49), pero no con el % de FEVI (p = 1,0) en la RMN y las arritmias auriculares con dilatación auricular izquierda.
Las características de los episodios de TV sugirieron varios mecanismos de arritmia subyacentes.
Hasta donde se sabe, este fue el primer estudio observacional prospectivo que definió la prevalencia, la naturaleza y la frecuencia de las arritmias durante la vigilancia continua del ritmo electrocardiográfico a largo plazo en una cohorte de pacientes con distrofinopatía cardíaca establecida.
Aunque difieren en la gravedad de su fenotipo de músculo esquelético (es decir, DMD, BMD o DMDc), los reclutados compartían la misma etiología y gravedad de la miocardiopatía, como consecuencia de las variaciones heredadas del gen DMD.
Por lo tanto, aunque el número de participantes fue pequeño, es probable que los hallazgos proporcionaran una estimación válida de la carga de arritmia y las características de la CMR (cardiac magnetic resonance) en pacientes con distrofinopatía cardíaca.
Se confirmaron episodios autolimitados de arritmias ventriculares y/o auriculares en el 80% de los pacientes estudiados durante una mediana de seguimiento de 30 meses.
Sin embargo, teniendo en cuenta la duración del seguimiento, la carga total de arritmias fue baja.
Ninguno de los episodios de arritmias fue sintomático, lo que destaca la importancia de la vigilancia del ritmo para detectarlos.
Incluso a partir de los resultados de un estudio piloto tan pequeño, fue evidente que la carga de arritmia ventricular de los pacientes se relacionaba con la extensión de la fibrosis intersticial (ECV) y la cicatriz (realce tardío de Gad) en la RMC.
Esto es consistente con los informes de otros que muestran que la extensión y la complejidad de la cicatrización miocárdica es un predictor poderoso de arritmias ventriculares y muerte súbita en pacientes con miocardiopatía idiopática o relacionada con DMD.
Los pacientes con el mayor número y la mayor duración de episodios de arritmia ventricular también fueron aquellos con los mayores volúmenes diastólicos finales del VI.
Cuando se compararon los pacientes en las mitades superior e inferior del grupo, la tendencia aparente no fue estadísticamente significativo debido al pequeño tamaño de la muestra.
La asociación observada entre el volumen/dilatación ventricular y la aparición de arritmias ventriculares no se aprecia lo suficiente en la limitada literatura sobre el tema hasta la fecha, aunque los hallazgos no son inesperados.
La mitad de los pacientes estudiados también presentaron dilatación auricular izquierda y cuatro tuvieron ondas P de baja amplitud en el ECG.
Se sabe que estas características, en interacción con la presencia de cicatrización ventricular y disfunción diastólica, favorecen el desarrollo de taquiarritmias auriculares.
Por lo tanto, no es sorprendente que se observaran episodios autolimitados de taquiarritmias auriculares en el 60% de los pacientes y, curiosamente, fueron de mayor duración que cualquier episodio de arritmias ventriculares.
Las tasas de respuesta ventricular rápida a las arritmias auriculares no son benignas en el contexto de una disfunción ventricular izquierda significativa, ya que pueden causar compromiso hemodinámico por sí solas y/o precipitar una fibrilación ventricular.
Estos riesgos se suman a su potencial para causar accidente cerebrovascular y otras complicaciones tromboembólicas.
No se registraron arritmias bradicardia debidas a disfunción del nódulo sinusal o bloqueo AV.
Los hallazgos de este estudio piloto pueden ayudar a informar la planificación de futuros ensayos de intervenciones antiarrítmicas específicas en pacientes con distrofinopatía cardíaca.
Los principales hallazgos de arritmia son consistentes con informes previos de estudios retrospectivos, basados en registros de ECG Holter «instantáneos», en cohortes de pacientes más grandes.
Sin embargo, la duración y la naturaleza integral de la vigilancia agregan nueva información, mostrando cómo el riesgo de arritmia puede cambiar y evolucionar en períodos de tiempo relativamente cortos, como lo evidencian los episodios de taquicardia ventricular cada vez más frecuentes y de mayor duración en un paciente, lo que justificó la implantación de un CDI.
La relación entre la extensión de la cicatrización miocárdica y la aparición de arritmias ventriculares y muerte súbita ha sido reconocida previamente por otros, pero este estudio mostró que la fuerza de esta asociación fue tal que incluso es evidente en los resultados de una cohorte de pacientes tan pequeña.
Aunque las mediciones de ECV se correlacionaron con la carga de arritmia, las de realce tardío de Gadolinio no lo hicieron.
Esto podría explicarse por el adelgazamiento de la pared del VI que confunde el cálculo preciso de la fibrosis en los segmentos del VI más afectados o que los patrones de cicatrización densa y confluente son menos arritmogénicos que los más difusos e irregulares.
El hecho de que la carga de TV se correlacionara menos bien con el % de FEVI es consistente con publicaciones anteriores.
La observación de que los pacientes con los mayores volúmenes ventriculares fueron también aquellos con el mayor número y las series más largas de arritmias ventriculares fue novedosa y, por extrapolación, podría implicar que los pacientes con distrofinopatía tuvieran el mayor riesgo de experimentar arritmias ventriculares sostenidas o muerte súbita en la etapa de descompensación ventricular con progresión a insuficiencia cardíaca manifiesta.
Esta hipótesis también está respaldada por el examen más detallado de las secuencias de inducción de arritmia, las duraciones de los ciclos y si los episodios tuvieron frecuencias regulares o irregulares.
Estas características fueron consistentes con varios mecanismos de arritmia subyacentes como los observados en la insuficiencia cardíaca: aumento de la automaticidad, así como reentrada más clásica.
Múltiples sustratos fijos (cicatriz, anomalías de la conducción) y dinámicos (estiramiento miocárdico, alteración electrolítica, desequilibrio autonómico) coexisten en pacientes con miocardiopatía avanzada y, en particular, en el contexto de insuficiencia cardíaca incipiente.
Este conjunto de factores proarrítmicos pueden interactuar para precipitar la fibrilación ventricular o arritmias sostenidas, culminando en muerte súbita.
Publicaciones previas han establecido que algunos pacientes con distrofinopatía cardíaca mueren repentinamente y los informes de casos aislados han confirmado la aparición de taquicardia ventricular sostenida o fibrilación en algunos.
Sin embargo, las muertes súbitas, aunque aparentemente indistinguibles, pueden deberse a diversas causas (es decir: taquicardia/fibrilación ventricular, bradicardia/asistolia profunda, disociación electromecánica (“enfermedad eléctrica sin pulso”) o embolia pulmonar severa).
Una incertidumbre fundamental, no resuelta por este estudio, porque no ocurrieron muertes ni episodios de arritmia ventricular sostenida, es si el hallazgo de episodios de arritmia infrecuentes y cortos identifica a un individuo que probablemente se beneficiará del manejo antiarrítmico profiláctico o es solo un marcador de mal pronóstico cardíaco debido principalmente a insuficiencia cardíaca progresiva.
Los vínculos observados entre una mayor carga de arritmias, un mayor ECV, una fibrosis más extensa y una mayor dilatación ventricular sugieren que la aparición de arritmias sostenidas refleja la presencia de daño y disfunción miocárdica grave y, por lo tanto, un mayor riesgo de mortalidad por todas las causas en lugar de por arritmias preferentemente.
Cuanto más cercano sea el momento de aparición de arritmias incluso sostenidas al inicio de la insuficiencia cardíaca manifiesta, menor impacto se esperaría que tuvieran las medidas antiarrítmicas específicas en la supervivencia general.
Aunque la Declaración de consenso de expertos de HRS 2022 sugiere un papel para la implantación de DAI en determinadas circunstancias en pacientes con DMD o BMD para prevenir la muerte cardíaca súbita, destaca la falta actual de evidencia de beneficio para sus recomendaciones.
Las terapias con DAI podrían simplemente posponer o cambiar el modo de muerte sin prolongar la supervivencia,
Este estudio tuvo varias limitaciones admitidas por los autores.
En primer lugar, solo se planeó como un estudio generador de hipótesis, para describir la «carga de arritmia» típica en una pequeña cohorte de pacientes con distrofinopatía cardíaca avanzada y correlacionar las tasas de eventos con otras variables del ECG y las imágenes cardíacas.
En segundo lugar, debido a que los reclutados tuvieron la misma base genética para la miocardiopatía, la suposición de que sus procesos fisiopatológicos subyacentes y, por lo tanto, las tasas de eventos de arritmia serían los mismos, puede no ser correcta.
Sin embargo, si el reclutamiento se hubiera restringido a pacientes con DMD que pudieran someterse a CMR de manera segura, habría llevado a un sesgo de selección aún mayor.
Esto se debe a que muchos pacientes adultos con DMD no pueden someterse a CMR debido a que tienen varillas espinales incompatibles con la RM implantadas, o necesitan soporte ventilatorio cuando están en decúbito supino o no toleran CMR debido a molestias relacionadas con la contractura, lo que resulta en una mala calidad de imagen debido a artefactos de movimiento.
La exclusión de los pacientes que ya se sabía que experimentaban episodios de arritmia se justificó sobre la base de que la mayoría de los pacientes con distrofinopatía no son conocidos por tener arritmias y, por lo tanto, incluirlos corría el riesgo de encontrar tasas no representativamente altas de arritmias durante el seguimiento.
El hecho de que todos los estudiados estuvieran tomando medicamentos cardíacos combinados en dosis optimizadas puede haber reducido el número y la duración de las arritmias observadas.
Finalmente, la falta de correlación entre la extensión de la fibrosis miocárdica, medida mediante imágenes de Gad tardía, y la carga de arritmia ventricular podría ser incorrecta, debido simplemente a los caprichos del pequeño tamaño de la muestra.
En conclusión, este estudio generador de hipótesis informó que se encontraron solo arritmias auriculares y ventriculares infrecuentes, de corta duración y asintomáticas en pacientes con distrofinopatía establecida durante una vigilancia prolongada y completa del ritmo electrocardiográfico.
Fue evidente, incluso a partir de los hallazgos de una cohorte de pacientes tan pequeña, que aquellos con la mayor carga de arritmia ventricular también fueron aquellos con mayores volúmenes del VI y mayor grado de fibrosis, medidos por porcentajes anormalmente altos de ECV.
Aunque se trató de un estudio demasiado pequeño para proporcionar conclusiones definitivas, los tipos de arritmias auriculares y ventriculares observados probablemente se interpretaran mejor como indicadores de la gravedad del daño cardíaco, la remodelación y la disfunción del VI que como identificadores específicos de individuos con alto riesgo de muerte arrítmica.
Los hallazgos podrían usarse para informar el diseño de un ensayo aleatorizado definitivo de manejo antiarrítmico profiláctico específico en pacientes con distrofinopatía cardíaca.
* Bourke J, Tynan M, Stevenson H, Bremner L, Gonzalez-Fernandez O, McDiarmid AK. Arrhythmias and cardiac MRI associations in patients with established cardiac dystrophinopathy. Open Heart. 2024 Apr 2;11(1):e002590. doi: 10.1136/openhrt-2023-002590. PMID: 38569668; PMCID: PMC10989184.
