Estudio GLOBAL LEADERS
En el recientemente finalizado Congreso Europeo de Cardiología realizado en Munich, Alemania fue presentado el estudio GLOBAL LEADERS ensayo de superioridad multicéntrico, abierto y aleatorizado que fuera financiado por AstraZeneca, Biosensors, y The Medicines Company y que como estrategia experimental se propuso evaluar 1 mes de doble antiagregación con aspirina y ticagrelor, seguidos de 23 meses de ticagrelor en monoterapia a posteriori del implante de un stent farmacoactivo (biolimus-eluting stent) ya sea por una enfermedad coronaria estable (ECE) o un síndrome coronario agudo (SCA).
El estudio fue simultáneamente publicado en Lancet con el título Ticagrelor más aspirina durante 1 mes, seguido de ticagrelor en monoterapia durante 23 meses frente a aspirina más clopidogrel o ticagrelor durante 12 meses, seguido de monoterapia con aspirina durante 12 meses después de la implantación de un stent liberador de fármaco*.
Merecerá hoy el comentario de la NOTICIA DEL DÍA.
En las consideraciones introductorias consignadas en Lancet se señala que la terapia antiplaquetaria doble reduce el riesgo de eventos isquémicos recurrentes espontáneos y relacionados con el implante de stent en pacientes con síndromes coronarios agudos o enfermedad arterial coronaria estable sometidos a intervención coronaria percutánea.
Sin embargo, la terapia antiplaquetaria doble aumenta el riesgo de hemorragia, lo que podría ser un contrapeso a los beneficios anticipados de una reducción en los eventos isquémicos.
De esta manera se planteó la hipótesis que el régimen dual abreviado de terapia antiplaquetaria seguido de monoterapia con antagonistas del receptor P2Y12 podría afectar favorablemente el equilibrio entre los riesgos hemorrágicos y los beneficios isquémicos.
El ticagrelor es un antagonista oral reversible y de acción directa del receptor P2Y12 que proporciona una inhibición plaquetaria más rápida, mayor y más consistente que el clopidogrel.
En el ensayo PLATO, el tratamiento con ticagrelor en comparación con clopidogrel (ambos administrados en combinación con aspirina) redujo significativamente la tasa de eventos cardíacos adversos mayores y la mortalidad por todas las causas.
Asimismo se sugirió que una dosis diaria de aspirina de 150 mg o superior podría atenuar el efecto terapéutico del ticagrelor.
Los autores también plantearon la hipótesis de que el uso de ticagrelor sin aspirina concomitante podría preservar la protección isquémica y evitar complicaciones hemorrágicas.
El ensayo GLOBAL LEADERS se diseñó para comparar los beneficios y los riesgos de 2 años de tratamiento con 90 mg de ticagrelor dos veces al día (en combinación con aspirina durante el primer mes) con terapia antiagregante plaquetaria convencional de 1 año terapia seguida de aspirina sola en pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea con el uso uniforme de un inhibidor de la trombina directo por vía intravenosa y de stents liberadores de biolimus poliméricos biodegradables.
GLOBAL LEADERS fue un ensayo aleatorizado de superioridad abierta realizado en 130 centros en 18 países.
Los pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea con stent liberador de biolimus para enfermedad arterial coronaria estable o síndromes coronarios agudos se asignaron aleatoriamente (1: 1) a –grupo intervención– 75-100 mg de aspirina al día más 90 mg de ticagrelor dos veces al día durante 1 mes, seguidos de 23 meses de monoterapia con ticagrelor, o –grupo control– terapia antiplaquetaria doble estándar con 75-100 mg de aspirina al día más 75 mg de clopidogrel al día (para pacientes con enfermedad arterial coronaria estable) o 90 mg de ticagrelor dos veces al día (para pacientes con síndromes coronarios agudos) durante 12 meses, seguido por monoterapia con aspirina durante 12 meses.
El punto final primario a los 2 años fue un compuesto de mortalidad por todas las causas o un infarto de miocardio con onda Q nueva no fatal.
El punto final de seguridad secundario clave fue el sangrado reportado en el centro evaluado según los criterios del Consorcio de Investigación Académica Bleeding (grado 3 o 5). El análisis fue por intención de tratar.
Este ensayo está registrado en ClinicalTrials.gov, número NCT01813435, y está cerrado para nuevos participantes, con seguimiento completado.
Entre el 1 de julio de 2013 y el 9 de noviembre de 2015, 15 968 participantes fueron asignados aleatoriamente, 7980 para el grupo experimental y 7988 para el grupo control.
A los 2 años, 304 (3 – 81%) participantes en el grupo experimental habían fallecido o tenían un infarto de miocardio Q no fatal, en comparación con 349 (4 – 37%) participantes en el grupo control (índice de frecuencia) 0 · 87 [IC 95% 0 · 75-1 · 01]; p = 0 – 073]).
No hubo pruebas de una diferencia en los efectos del tratamiento para el punto final primario entre los subgrupos preespecificados de síndromes coronarios agudos y la enfermedad arterial coronaria estable (p = 0.93).
Se produjeron hemorragias de grado 3 o 5 en 163 participantes en el grupo experimental y 169 en el grupo control (2 · 04% frente a 2 · 12%; índice de frecuencia 0 · 97 [IC 95% 0 · 78-1 · 20]; p = 0.77).
Por lo tanto, el ticagrelor en combinación con aspirina durante 1 mes seguido de ticagrelor solo durante 23 meses no fue superior a 12 meses de terapia antiagregante plaquetaria estándar seguido de 12 meses de aspirina sola en la prevención de mortalidad por cualquier causa o infarto de miocardio con Q nueva 2 años después de la intervención coronaria percutánea.
No obstante esta conclusión dura el profesor Serruys, investigador principal del ensayo clínico, quiso recalcar dos puntos importantes: 1) solo el 78% de los pacientes en el grupo experimental presentó un buen cumplimiento al tratamiento a los 2 años (93% en el grupo estándar), de tal manera que esta falta de adherencia terapéutica pudo impactar de forma negativa en el grupo experimental; 2) a los 12 meses, el grupo experimental presentó una menor tasa de eventos primarios que el grupo control sin diferencias en la tasa de sangrados**.
De esta manera, se abrió la puerta a pensar que tras una ICP con implante de stent farmacoactivo, la doble terapia con aspirina y ticagrelor durante 1 mes seguida de ticagrelor hasta completar 1 año podría ser una alternativa muy válida a la doble antiagregación durante 12 meses.
A pesar de que el estudio GLOBAL LEADERS fue presentado como un estudio negativo, la importante tendencia a favor de la estrategia experimental, las implicaciones por la falta de adherencia terapéutica y la presencia de pacientes con ECE y SCA, permitirá generar múltiples subanálisis que van a ayudar a entender qué estrategia y en qué tipo de paciente puede ser más beneficiosa.
* Vranckx P, Valgimigli M, Jüni P, Hamm C, Steg PG, Heg D, van Es GA, McFadden EP, Onuma Y, van Meijeren C, Chichareon P, Benit E, Möllmann H, Janssens L, Ferrario M, Moschovitis A, Zurakowski A, Dominici M, Van Geuns RJ, Huber K, Slagboom T, Serruys PW, Windecker S; GLOBAL LEADERS Investigators. Ticagrelor plus aspirin for 1 month, followed by ticagrelor monotherapy for 23 months vs aspirin plus clopidogrel or ticagrelor for 12 months, followed by aspirin monotherapy for 12 months after implantation of a drug-eluting stent: a multicentre, open-label, randomised superiority trial. Lancet. 2018 Aug 24. pii: S0140-6736(18)31858-0. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31858-0. [Epub ahead of print]
** Xavier Freixa Rofastes. Lo mejor de ESC 18: estudio GLOBAL LEADERS. Revista Española de Cardiología | Blog. https://secardiologia.es/multimedia/blog/rec/9771-lo-mejor-de-esc-18-estudio-global-leaders
