Estudio Holter de la variabilidad de la frecuencia cardíaca en niños y adolescentes con síndrome de QT largo
Investigadores suecos que se desempeñan en el Departamento de Ciencias Clínicas de la Universidad de Umeå, en el Departamento de Salud de la Mujer y el Niño del Instituto Karolinska de Estocolmo, y en el Departamento de Diagnóstico e Intervención, Ingeniería Biomédica y Física de la Radiación, de la Universidad de Umeå, publicaron en la edición de julio de 2024 del Annals of Noninvasive Electrocardiology los resultados de una pesquisa que analizó en niños y adolescentes portadores de síndrome de QT largo, la variabilidad de la frecuencia cardíaca mediante ECG de Holter*.
La NOTICIA DEL DÍA comentará estas observaciones.
Plantean los autores que en las últimas décadas, se han llevado a cabo investigaciones exhaustivas sobre las correlaciones genotipo-fenotipo en las enfermedades arrítmicas hereditarias.
El síndrome de QT largo hereditario (LQTS) es una enfermedad que supone un riesgo mortal debido a arritmias causadas por mutaciones en los genes que codifican los canales iónicos cardíacos.
Aunque los fenotipos son comparables, con intervalos QT prolongados, síncope y muerte súbita, los mecanismos desencadenantes subyacentes varían.
Por lo tanto, los médicos deben considerar el genotipo subyacente que causa la enfermedad para gestionar y tratar a los pacientes de forma eficaz.
De esta manera, en el síndrome de QT largo tipo 1 (LQT1), el aumento repentino de la actividad simpática, a menudo desencadenado por estrés físico o mental, se asocia con arritmia; para los pacientes con LQT2, el desencadenante suele ser un estímulo auditivo, especialmente al despertar mientras que los pacientes con LQT3 experimentan predominantemente eventos cardíacos durante el sueño, bradicardia o bloqueo auriculoventricular (AV) intermitente, lo que indica un mayor predominio parasimpático.
En consecuencia, todos estos desencadenantes se deben a fluctuaciones que acontecen en el sistema nervioso autónomo (SNA).
Este hallazgo, junto con el hecho de que el bloqueo beta-adrenérgico y la denervación cardíaca izquierda son tratamientos efectivos para el LQTS, resalta la participación del SNA en esta enfermedad.
También subraya la importancia de comprender la interacción entre los sistemas nerviosos simpático y parasimpático en el LQTS.
Uno de los marcadores más utilizados de la función autónoma es la variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC o HRV por sus siglas en inglés de heart rate variability): se trata de una técnica no invasiva que evalúa el impacto de la modulación del SNA en el nódulo sinusal.
Sin embargo, no hay datos concluyentes y consistentes en estudios sobre la VFC en pacientes con LQTS.
Investigaciones previas han mostrado anomalías de la VFC en pacientes adultos con LQTS, pero también ha habido informes de hallazgos normales de la misma.
Sin embargo, sigue habiendo un conocimiento limitado sobre cómo cambia la VFC con la edad en niños y adolescentes con este síndrome.
Se ha reconocido que la edad influye en varios aspectos clínicos en los pacientes.
Por ejemplo, ¿el intervalo QTc está influenciado por la edad, el sexo y el genotipo?
Además, se sabe que la edad influye en el riesgo de eventos cardíacos y los pacientes con LQTS a menudo experimentan su primer evento cardíaco antes de los 16 años.
También se ha encontrado una diferencia de edad relacionada con el sexo en el inicio de los eventos cardíacos en pacientes con LQT1, donde los hombres tienden a tener un mayor riesgo antes de la pubertad que las mujeres.
Igualmente se ha encontrado una diferencia en la evaluación del riesgo entre hombres y mujeres con LQT2, donde las mujeres adultas enfrentan un riesgo significativamente mayor en comparación con sus contrapartes masculinas.
Esto hace que sea aún más interesante investigar las posibles variaciones de la VFC relacionadas con la edad, el sexo y el genotipo en niños con síndrome de QT largo.
Dado que evaluar el riesgo individual de eventos cardíacos repentinos y muerte es un desafío significativo en el manejo de los pacientes, se necesitan parámetros objetivos e indicadores adicionales para evaluar tanto el riesgo de eventos como la eficacia del tratamiento médico.
Los registros de electrocardiogramas (ECG) Holter de veinticuatro horas se utilizan clínicamente en pacientes con LQTS para detectar arritmias y evaluar el cumplimiento de las precripciones médicas.
A partir de estos registros, se puede evaluar la variabilidad de la frecuencia cardíaca, lo que permite examinar sus respuestas durante las actividades diarias y el sueño.
Hasta donde es conocido, el presente estudio fue el primero que se centró en la variabilidad de la frecuencia cardíaca en registros Holter en una población pediátrica con síndrome de QT largo.
En consecuencia, el objetivo de este estudio retrospectivo fue investigar la actividad autonómica cardíaca mediante aquella evaluación, en registros Holter realizados regularmente en niños y adolescentes con síndrome de QT largo y controles sanos, considerando genotipo, síntomas, sexo, edad y terapia con betabloqueantes (BB)
Por ende, se analizó la variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC) mediante análisis del espectro de potencia en 575 registros Holter de 116 niños con síndrome de QT largo y de 69 niños sanos.
Los datos se clasificaron en cuatro grupos de edad y cuatro rangos de frecuencia cardíaca (FC).
En LQT1 y LQT2, el aumento de la FC correspondió a frecuencias bajas (LF) y altas (HF) significativamente más bajas en comparación con los controles.
La potencia total (PTOT) fue menor en todos los grupos de edad de LQT1 en comparación con los controles a una FC de 120-140 lpm (1-15 años: p < .01; 15-18 años: p = .03).
A una FC de 80-100, los pacientes con LQT1 de 1-10 años tuvieron una HF más baja que los pacientes con LQT2 (1-5 años: p = .05; 5-10 años: p = .02), y los pacientes con LQT2 de 15-18 años tuvieron una HF más baja que los pacientes con LQT1 ( p < .01).
Los pacientes sintomáticos de 10-15 años tuvieron una PTOT más baja a una FC de 100-120 lpm que los pacientes asintomáticos ( p = .04).
Las niñas LQT1 de 10 a 15 y de 15 a 18 años tuvieron un PTOT más bajo (10 a 15 años: p = .04; 15 a 18 años: p = .02) que los niños.
El hallazgo clave del estudio fue la relación entre la frecuencia cardíaca y los cambios en los parámetros de variabilidad de la frecuencia cardíaca.
Cuando la frecuencia cardíaca fue baja, no se encontraron diferencias en la variabilidad entre los pacientes con LQTS y los controles, ni entre los diferentes genotipos o entre los sexos.
Sin embargo, al aumentar la frecuencia, surgieron diferencias en la variabilidad y, en general, estos parámetros tendieron a ser más bajos en el grupo con LQTS.
Los registros Holter se realizan rutinariamente en este grupo específico de pacientes para identificar cambios dinámicos como alternancia de la onda T o Torsades de Pointes (TdP), así como para monitorear la adherencia a la medicación.
Sin embargo, hay una escasez de estudios que investiguen la VFC en niños con LQTS y, hasta donde se sabe, ninguno ha examinado previamente la VFC en registros Holter de 24 horas dentro de una población pediátrica y adolescente seleccionada.
Teniendo en cuenta que la VFC se considera un reflejo de la influencia autonómica en el corazón, se puede plantear la hipótesis de que sus anomalías observadas en pacientes con LQTS pueden ser valiosas al estudiar el papel del SNA cardíaco en la patogénesis del síndrome.
Estudios previos sobre la variabilidad en pacientes con LQTS se han basado en un pequeño número de sujetos, y los resultados han sido algo contradictorios.
En un estudio que involucró a 13 pacientes sin BB, no se observaron diferencias en la potencia de LF y HF en comparación con los controles sanos.
Otro estudio encontró un aumento de HF y una disminución de LF en 12 pacientes adultos con LQTS que no estaban betabloquedos.
Sin embargo, un estudio centrado en 27 adultos portadores de genotipo mixto de LQTS y sus familiares no portadores no observó diferencias en los parámetros de variabilidad, y el análisis se realizó tanto en pacientes medicados como no medicados.
Más recientemente, se informó que los pacientes adultos con LQTS tuvieron un tono vagal reducido y una variabilidad total en comparación con los controles en los registros Holter.
Es importante destacar que estos estudios incluyeron principalmente sujetos adultos y que a menudo no se consideraron factores como el genotipo, la dependencia de la edad o la frecuencia cardíaca.
En este estudio sueco de una cohorte pediátrica y adolescente con síndrome de QT largo, se pudo demostrar que los parámetros de variabilidad de la frecuencia cardíaca dependen de la frecuencia cardíaca, lo que pudo explicar los resultados divergentes en estudios previos.
En la comparación entre LQT1 y LQT2, los pacientes LQT1 mostraron una HF más baja que los pacientes LQT2 en los dos grupos de edad más jóvenes.
Una HF más baja indica una actividad parasimpática baja, que a su vez puede contribuir a un equilibrio autónomo alterado con predominio simpático y riesgo de eventos cardíacos.
Varios estudios clínicos han demostrado una diferencia dependiente de la edad y el genotipo en el riesgo en LQT1 y LQT2.
Los hallazgos de variabilidad aquí hallados en niños con LQT1 pueden correlacionarse con el mayor riesgo de eventos cardíacos en el grupo de edad más baja en comparación con LQT2.
Con el aumento de la edad, los parámetros de HRV cambiaron entre genotipos, y los pacientes LQT2 mostraron una HF y LF más bajas que los pacientes LQT1 con el aumento de la edad.
Esto fue significativo en el intervalo de FC de 80-100 lpm, pero se pudo observar la misma tendencia en los otros intervalos de FC.
Esta observación es consistente con el estudio de Perkiömäki et al., que mostró que, aunque no estadísticamente significativo, los pacientes adultos LQT2 tendían a tener valores de HRV más bajos que los pacientes LQT1.
Una vez más, los resultados relacionados con la edad y el genotipo sugirieron que los parámetros bajos de HRV son consistentes con los hallazgos clínicos en estudios previos con respecto al riesgo de eventos cardíacos en LQT1 y LQT2.
Los pocos estudios realizados en pacientes con LQTS sobre el control autónomo y el riesgo de eventos cardíacos mostraron resultados divergentes.
Schwartz et al. ( 2008 ) encontraron que la sensibilidad barorrefleja era mayor en LQT1 sintomático, mientras que la HRV no parecía distinguir entre individuos sintomáticos y asintomáticos.
En un estudio Holter de Porta et al. ( 2015 ), el hallazgo principal fue una mayor reactividad del control vagal de la FC en portadores de mutaciones sintomáticas.
Sin embargo, cabe señalar que en ambos estudios se examinaron pacientes con LQT1 de una población fundadora de KCNQ1.
Una población fundadora crea un subconjunto genético divergente del de la población general con LQT1, y estos pacientes pueden tener diferentes modificadores genéticos que pueden afectar la respuesta autónoma.
Por el contrario, DeMaria et al. ( 2020 ) encontraron que en una cohorte de LQT1 que constaba de diferentes variantes genéticas, los individuos que sufrían arritmias mostraban un PTOT y una función vagal más bajos en los registros Holter.
Estos resultados se encontraron en múltiples estados fisiológicos y concordaron con el estudio de los autores.
Cabe destacar que ninguno de los estudios antes mencionados examinó a individuos más jóvenes, lo que hace que los resultados suecos sean aún más interesantes.
Observaron un PTOT significativamente menor entre los individuos sintomáticos de 10 a 15 años con una frecuencia cardíaca entre 100 y 120 lpm.
Debido a que un PTOT menor indica un mayor riesgo de eventos cardíacos, los hallazgos fueron consistentes con el hecho bien establecido de que la probabilidad de experimentar un primer evento antes de los 15 años fuera mayor.
También se reconoce ampliamente que el riesgo en este grupo de edad es mayor para los hombres.
En el subgrupo sintomático de pacientes con LQTS de 10 a 15 años, con una frecuencia cardíaca entre 100 y 120 lpm, ocho de los 15 pacientes con síntomas fueron hombres.
Los varones prepúberes y las mujeres pospúberes con LQTS tienen un mayor riesgo de eventos arrítmicos, lo que subraya la importancia de estudiar una población pediátrica y adolescente.
En este estudio, los autores encontraron que las mujeres con LQTS de 10 a 18 años tenían un PTOT significativamente menor que los varones de la misma edad.
Esta diferencia en la VFC entre sexos durante la adolescencia fue notable, en particular si se consideran las variaciones reconocidas relacionadas con la edad y el sexo en el riesgo de eventos cardíacos.
Una reducción en la potencia espectral total está relacionada con un mayor riesgo de arritmias ventriculares, como se ha demostrado en numerosos estudios.
Se habrían esperado valores de PTOT más bajos en varones con LQTS en el grupo de edad de 10 a 15 años.
Sin embargo, los grupos de edad son pequeños y la distribución por género no fue igual, especialmente en el grupo de edad de 10 a 15 años, lo que pudo afectar los hallazgos.
No obstante, en los grupos de edad pospuberal (15 a 18 años), hubo una clara diferencia en PTOT, ya que las mujeres mostraron una potencia significativamente menor en comparación con los hombres.
Esta observación pudo indicar un mayor riesgo de eventos cardíacos.
Al examinar el desarrollo de la edad en los componentes de HRV, los pacientes con LQTS y los controles siguieron el mismo patrón pero en diferentes niveles.
Los pacientes con LQTS generalmente tuvieron valores más bajos, con una desviación creciente al aumentar la FC.
Esto pudo indicar una respuesta autónoma cardíaca más baja durante y después de las actividades que aumentan la FC.
Los resultados se alinearon con un estudio previo realizado por el equipo de investigación sueco, donde los pacientes adultos con LQTS mostraron proporciones LF y LF/HF más bajas durante el ejercicio máximo, y PTOT, LF y HF más bajos durante la fase de recuperación en comparación con el grupo de control.
Estos hallazgos sugirieron que los pacientes con LQTS demostraron un patrón diferente de reactivación autónoma después del ejercicio, caracterizado por una actividad parasimpática disminuida.
En conjunto, estas observaciones podrían implicar que los pacientes con LQTS tienen una respuesta autónoma desviada durante las actividades que aumentan la FC, lo que potencialmente resulta en un desequilibrio dentro del SNA.
En este estudio, se encontró que con el aumento de la FC, los pacientes con LQTS sin BB disminuyeron significativamente en PTOT, LF y HF en comparación con los controles.
Como se mencionó anteriormente, los componentes reducidos de HRV, y especialmente un PTOT disminuido, estuvieron vinculados a un mayor riesgo de arritmias ventriculares en varias otras afecciones cardíacas.
Esto hizo que la menor potencia de HRV a mayor FC en pacientes con LQTS sin BB en comparación con los controles fuera aún más interesante.
Por lo tanto, parecería lógico asumir que aquellos pacientes con LQTS que presentan HRV reducida podrían tener un mayor riesgo de arritmias ventriculares que aquellos con hallazgos de HRV normales.
La comparación por pares de pacientes con LQTS que recibían y no recibían terapia con BB mostró diferencias en los componentes LF y HF.
Sin embargo, la diferencia real en el tamaño del efecto en la pendiente fue insignificante, y la diferencia en la intersección probablemente se debió a un desplazamiento hacia la izquierda de la curva, inducido por la disminución natural de la FC con la terapia con BB.
Por lo tanto, en esta población de estudio, la terapia con BB tuvo un impacto mínimo en los componentes de la VFC.
Esto coincidió con los hallazgos de Hayano et al. ( 1991 ), quienes no observaron ningún efecto inmediato en ningún componente de la VFC después de la inyección de propranolol.
Otros estudios sobre los efectos de la terapia con BB en la VFC han informado una disminución del componente LF.
Sin embargo, existió variabilidad en los hallazgos con respecto al componente HF, incluidos informes de aumento y ningún efecto con la terapia con BB.
En conjunto, esto hace que sea difícil sacar conclusiones sobre el efecto real de las terapias con BB en la HRV, y se necesita un estudio más amplio si esto debe aclararse.
Este estudio adoptó un enfoque novedoso al analizar la variabilidad de la frecuencia cardíaca en diferentes rangos de frecuencia cardíaca y grupos de edad.
Se sabe que la variabilidad de la frecuencia cardíaca depende de la frecuencia cardíaca media y aumenta desde el nacimiento hasta la adolescencia y luego disminuye sucesivamente.
Estudios recientes sugirieron que la variabilidad de la frecuencia cardíaca debe ajustarse en función de la frecuencia cardíaca, pero los métodos varían.
Además, también se han sugerido diferentes correcciones en función de la edad, incluido el ajuste por edad en función de las líneas de regresión lineal o polinómica estimadas y, en algunos casos, también la conversión de los datos a puntuaciones z.
La decisión de los autores de no ajustar en función de la frecuencia cardíaca resultó ventajosa, ya que permitió detectar diferencias en la variabilidad de la frecuencia cardíaca en frecuencias cardíacas más altas.
Este enfoque tuvo la ventaja de no requerir modelos lineales o no lineales, pero pudo limitarse a registros con una gran variación de la frecuencia cardíaca, como los que abarcan más de 24 h.
Los participantes no siguieron un protocolo de estudio estandarizado durante las grabaciones Holter de 24 horas.
Algunos niños con LQTS pueden haber tenido restricciones con respecto al nivel de actividad.
Sin embargo, se demostró que los niveles de actividad a menudo excedían las recomendaciones anteriores.
Por lo tanto, en 2015, las pautas de la ECS eliminaron las restricciones de actividad anteriores para los niños con LQTS.
Además, los sujetos de control no realizaron ninguna actividad extenuante durante la grabación, y el análisis realizado también incluyó el período nocturno.
Por lo tanto, los pacientes y los controles fueron investigados durante condiciones relativamente similares, como se recomendó en el informe del Grupo de trabajo.
En este estudio, no se realizaron análisis separados de los datos de los períodos diurno y nocturno.
Sin embargo, los hallazgos más importantes se observaron durante los períodos con frecuencias cardíacas altas que ocurren principalmente durante el día.
La investigación tuvo limitaciones.
Un número desigual de mediciones repetidas entre sujetos y un pequeño número de pacientes con LQT2, y particularmente con LQT3 y JLNS (por sus siglas en inglés de Jervell and Lange-Nielsen syndrome), impidieron un análisis exhaustivo de las diferencias basadas en el genotipo debido al pequeño tamaño de las muestras.
La naturaleza retrospectiva del estudio determinó el número de pacientes que recibieron y dejaron de recibir terapia con BB, y las consideraciones éticas impidieron la interrupción de la terapia con BB para realizar registros adicionales.
Se administraron dos tipos de BB, que históricamente se consideraban igualmente efectivos, pero estudios recientes mostraron que el propranolol pareció superar al metoprolol en el acortamiento del intervalo QTc y la prevención de eventos cardíacos.
A la mayoría de los participantes se les recetó propranolol.
No se utilizó nadolol debido a la falta de disponibilidad en Suecia.
Como conclusiones, un hallazgo clave en este estudio fue la correlación entre la frecuencia cardíaca y los cambios en los parámetros de variabilidad de la frecuencia cardíaca, donde los pacientes con síndrome de QTL mostraron una respuesta autónoma atípica con un aumento de la frecuencia cardíaca en comparación con los controles.
Curiosamente, los hallazgos de componentes de variabilidad de la frecuencia cardíaca desviados en relación con el genotipo, la edad y el sexo en pacientes con síndrome de QTL también correspondieron al fenotipo clínicamente bien conocido en el síndrome de QTL.
Por último, este estudio destacó un posible vínculo entre la respuesta autónoma anormal y el riesgo de arritmias en el síndrome de QTL.
* Lundström A, Eliasson H, Karlsson M, Wiklund U, Rydberg A. Holter study of heart rate variability in children and adolescents with long QT syndrome. Ann Noninvasive Electrocardiol. 2024 Jul;29(4):e13132. doi: 10.1111/anec.13132. PMID: 38888254; PMCID: PMC11184570.
