Evaluación de la fibrosis miocárdica y del riesgo cardíaco con resonancia magnética cardíaca en pacientes con distrofia miotónica
En la edición del 21 de noviembre de 2024 del Frontiers in Neurology, investigadores italianos publicaron los resultados de su estudio con RMC que se propuso evaluar la presencia de fibrosis y el riesgo cardíaco en pacientes portadores de distrofia miotónica*.
Tal será el tema del que se ocupará hoy la NOTICIA DEL DÍA.
En la introducción al desarrollo principal, los autores señalaron que la distrofia miotónica (DM), que abarca los tipos 1 (DM1) (OMIM #160900) y 2 (DM2) (OMIM #602668), representa un grupo de trastornos autosómicos dominantes, multisistémicos caracterizados por debilidad muscular y miotonía.
La DM1, causada por una expansión de repetición de trinucleótido CTG en el gen DMPK del cromosoma 19, afecta aproximadamente a 1 de cada 8.000 personas en todo el mundo.
El incremento en el número de repeticiones de ciertas secuencias de trinucleótidos del ADN, es la base molecular de un número creciente de enfermedades multisistémicas, especialmente neurológicas y neurodegenerativas.
Existen cuatro tipos de tripletes cuya expansión resulta especialmente patogénica en seres humanos: CGG/GCC, CAG/GTC, CTG/CAG y GAA/CTT.
Las expansiones nucleotídicas pueden estar presentes tanto en secuencias codificantes como en secuencias no codificantes.
La DM2, aunque menos común, comparte características clínicas similares, pero se deriva de una expansión de repetición CCTG en el gen CNBP.
Las complicaciones cardíacas, en particular las arritmias, son prevalentes en la DM, en particular en la DM1, donde están implicadas en hasta el 80% de los pacientes y son una de las principales causas de mortalidad, después de las complicaciones respiratorias.
Aunque la mayoría de los trastornos neuromusculares pueden causar dilatación cardíaca y miocardiopatías, los pacientes con distrofias miotónicas también tienen un alto riesgo de trastornos de la conducción, que pueden tener presentaciones repentinas y fatales.
Los mecanismos precisos por los cuales la DM1 promueve la disfunción del sistema de conducción cardíaca no se entienden bien, pero pueden involucrar el empalme anormal del gen SCN5A y la regulación positiva de NKX2.5.
Desde esta perspectiva, la DM como enfermedad neuromuscular es única, presentándose con un riesgo de arritmia cardíaca que requiere un manejo especial.
Las guías clínicas actuales abogan por la monitorización cardíaca regular de los pacientes con DM, sugiriendo un ECG de superficie de 12 derivaciones e imágenes cardíacas en cada paciente con DM al inicio y anualmente si es asintomático.
Las modalidades de imágenes recomendadas, según la American Heart Association, son la ecocardiografía con imágenes de frecuencia de deformación y la CMR, y ambas son aceptables.
Hasta ahora, la ecocardiografía suele ser la modalidad preferida dada su amplia disponibilidad y menor costo en comparación con la RMC.
A pesar de estas medidas, las herramientas de diagnóstico tradicionales pueden no detectar cambios miocárdicos tempranos, en particular la fibrosis miocárdica difusa, que puede preceder a manifestaciones cardíacas clínicamente evidentes.
La fibrosis difusa se caracteriza por un aumento de la deposición de colágeno y es un predictor significativo de resultados cardíacos adversos, ya que puede causar rigidez y contracción miocárdica anormales, que eventualmente conducen a insuficiencia cardíaca.
Por lo tanto, evaluar y cuantificar la fibrosis difusa sirve como un biomarcador valioso para varias enfermedades cardíacas, ofreciendo el potencial para el diagnóstico temprano y la visión pronóstica.
Esto también es cierto para los pacientes con DM.
Estudios de autopsia previos realizados en pacientes con DM1 han descubierto fibrosis e infiltración grasa dentro del miocardio, lo que sugiere que la fibrosis miocárdica es un contribuyente poco reconocido a la morbilidad cardíaca en esta población.
Sin embargo, el ECG y la ecocardiografía identifican principalmente arritmias manifiestas y miocardiopatías y, por lo tanto, pueden pasar por alto la afectación miocárdica subclínica.
Anteriormente, la detección de la acumulación de colágeno solo era posible mediante una biopsia miocárdica invasiva.
Más recientemente, la resonancia magnética cardíaca (RMC) ha demostrado ser útil para ampliar el espectro de fenotipos detectables más sutiles.
En particular, el análisis del realce tardío de gadolinio (LGE) y el cálculo del volumen extracelular (ECV por sus siglas en inglés de extracellular volume) con mapeo T1 permiten la detección de fibrosis focal y difusa.
El LGE parece ser más eficaz en la detección de fibrosis focal, mientras que la fibrosis difusa puede pasar desapercibida.
Por el contrario, la medición del ECV puede identificar la fibrosis difusa, que está presente en una etapa más temprana de la enfermedad.
El ECV se calcula a partir de los valores T1 nativos, que son una señal compuesta que deriva de los miocitos y el ECV; por lo tanto, los dos factores biológicos primarios que contribuyen a una elevación en T1 nativo son el edema (un aumento en el contenido de agua del tejido, como se ve en la isquemia aguda o inflamación) y la expansión del espacio intersticial debido a la fibrosis.
Las secuencias CMR más utilizadas para medir ECV son las secuencias de pulsos Modified Look-Locker Inversion Recovery (MOLLI), que utilizan tres pulsos de recuperación de inversión consecutivos para adquirir datos de 17 latidos cardíacos en apnea y generar mapas T1 de corte único del miocardio.
Estudios previos ya han documentado alteraciones de la RMC que apuntan a la presencia de fibrosis miocárdica en pacientes con DM1, como LGE y aumento del ECV.
Solo unos pocos estudios evaluaron los valores de ECV en pacientes con DM2, mostrando valores más bajos en comparación con DM1 y sin diferencias significativas en comparación con los controles.
Algunos estudios solo evaluaron a pacientes sin enfermedad cardíaca conocida, mientras que otros estudios evaluaron a pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca o alteración de la conducción.
Este estudio italiano, tuvo como objetivo explorar más a fondo el potencial de la RMC, específicamente a través de la evaluación del ECV, como biomarcador de patología cardíaca subclínica en pacientes con DM1 y DM2.
En síntesis, la evaluación no invasiva del tejido miocárdico es un objetivo principal de las imágenes cardíacas.
Este es el caso de la fibrosis miocárdica, que es crucial en muchas enfermedades miocárdicas.
Se ha demostrado que el volumen extracelular cardíaco (ECV) indica fibrosis miocárdica y compromiso cardíaco temprano.
Con este estudio, el objetivo de los autores fue evaluar el ECV medido con resonancia magnética cardíaca (RMC) en pacientes con distrofia miotónica tipo 1 (DM1) y 2 (DM2) como posibles biomarcadores de imagen de patología cardíaca subclínica, y su relación con parámetros demográficos y clínicos, medidas derivadas del ECG de conducción cardíaca y estado funcional neuromuscular.
Para ello, analizaron retrospectivamente mediante RMC a 18 pacientes con DM1 y 4 pacientes con DM2 sin enfermedad cardíaca aparente.
El ECV global en pacientes con DM1 (mediana 28,36; RIQ 24,81-29,77) fue significativamente mayor ( p = 0,0141) que en pacientes con DM2 (mediana 22,93; RIQ 21,25-24,35), y que el reportado en la literatura en sujetos sanos ( p = 0,0374; mediana 25,60; RIQ 19,90-31,90).
El ECV septal fue significativamente mayor ( p = 0,0074) en pacientes con DM1 (mediana 27,37; RIQ 25,97-29,74) que en pacientes con DM2 (mediana 22,46; 21,57-23,19).
El ECV global mostró una fuerte correlación positiva con el ECV septal ( ρ = 0,9282, p < 0,0001).
Observaron que las mujeres con DM1 mostraron valores de ECV globales ( p = 0,0012) y septales ( p < 0,0001) significativamente más altos en comparación con los hombres.
Se encontró un aumento significativo en el ECV cardíaco global y septal en pacientes con DM1.
Estos valores podrían sugerir que los pacientes con DM1 presentan un mayor riesgo cardiovascular, principalmente debido a la fibrosis cardíaca, incluso en ausencia de patología cardíaca evidente en otros exámenes cardiovasculares comunes.
Los pacientes con DM1 también pueden tener un mayor riesgo de fibrosis septal temprana, con importantes implicaciones en el riesgo de arritmias fatales.
Además, estos resultados sugirieron la presencia de diferencias relacionadas con el género, siendo las mujeres con DM1 más propensas a la fibrosis miocárdica.
Los médicos que tratan a pacientes con DM1 pueden considerar la RMC como una herramienta de detección para la identificación temprana de pacientes con mayor riesgo cardiovascular.
De acuerdo a los hallazgos comentados, los autores discutieron que este estudio tuvo como objetivo evaluar si el ECV pudo alterarse en pacientes afectados por distrofia miotónica tipo 1 y tipo 2, con el fin de investigar su potencial como biomarcador de afectación cardíaca subclínica.
El ECV se ha estudiado como un biomarcador de fibrosis cardíaca, con una mayor capacidad para capturar daño miocárdico no aparente en la evaluación cardíaca tradicional.
En esta cohorte, observaron valores de ECV significativamente aumentados en pacientes con DM1 en comparación con pacientes con DM2 y valores de referencia en controles sanos.
Con todas las limitaciones relacionadas con la naturaleza del estudio y el tamaño de la muestra, este hallazgo sugirió la presencia de un cierto grado de fibrosis miocárdica en el ventrículo izquierdo de pacientes con DM1.
Estudios previos arrojaron resultados algo contradictorios, pero en general mostraron un aumento en los valores de ECV en comparación con los controles y/o pacientes con DM2 cuando se muestrearon diferentes porciones del ventrículo izquierdo.
Una excepción notable fue el artículo de Chmielewski y colegas que observaron un aumento en LGE, encontrado principalmente en la capa de la pared media de los segmentos septal e inferolateral, pero no en el ECV global.
El estudio italiano confirmó informes previos de valores de ECV aumentados y procesos fibróticos subclínicos en pacientes con DM1.
Además del ECV global, se decidió medir también el ECV septal, ya que su mayor grosor hace que su cálculo fuera más preciso.
La correlación puntual entre el ECV global y septal añadió solidez a los datos observados.
También pudo indicar que los fenómenos fibróticos son prevalentes en el tabique interventricular.
Esta observación pudo tener consecuencias clínicas importantes, ya que la fibrosis septal se asoció con un mayor riesgo de arritmias y bloqueos auriculoventriculares y muerte cardíaca súbita.
Además, estudios de autopsia previos realizados en pacientes con DM1 revelaron que la fibrosis era más marcada en el tabique en comparación con otras zonas del ventrículo izquierdo.
De hecho, Leali y colegas encontraron un aumento progresivo con el tiempo en el grosor de la pared septal medido con RMC en pacientes con DM1, y una correlación positiva entre el grosor de la pared septal y la implantación de dispositivos de marcapasos (MP)/desfibrilador cardíaco implantable (DAI) en el seguimiento.
Estos hallazgos apuntaron a un posible proceso progresivo que se está produciendo dentro del tabique interventricular en esta categoría de pacientes, y reforzaron la asociación entre la fibrosis septal y el riesgo de arritmias fatales.
De hecho, la fibrosis septal parece crear un entorno que es propenso al desarrollo de enfermedades de la conducción, aunque la interacción exacta y la relación entre este evento aún deben dilucidarse.
En un estudio previo, Petri y colegas informaron la ausencia de una asociación entre la fibrosis miocárdica, medida con el aumento de la masa del VI, el aumento del volumen auricular izquierdo y la reducción de la FEVI en las anomalías de la RMC y el ECG.
Por el contrario, Hermans y colegas encontraron una fuerte asociación entre la presencia de LGE, a menudo ubicado en el tabique interventricular, y las anomalías del ECG.
De manera similar, Chmielewski y colegas observaron una relación entre la presencia de LGE y la detección de anomalías del ritmo y/o de la conducción en los registros de Holter-ECG.
En el presente estudio, no se recuperó una correlación estadísticamente significativa entre el ECV global y septal y las medidas derivadas del ECG en relación a la conducción cardíaca.
Esto podría deberse a la pequeña dimensión de esta cohorte.
Otra posible explicación radica en el buen estado cardiovascular de los pacientes analizados, ya que todos ellos fueron asintomáticos desde el punto de vista cardíaco y tuvieron un ECG normal, mientras que se observaron asociaciones estadísticamente significativas en los artículos mencionados anteriormente en caso de alteraciones manifiestas de la conducción (ritmo distinto del sinusal, valores anormales de los intervalos PR o QRS, bloqueos de la conducción).
Además, los valores de ECV de los pacientes del estudio italiano no se correlacionaron con los parámetros tradicionales de la RMC de la función cardíaca, lo que sugirió que la fibrosis subclínica pudo preceder al deterioro de la función cardíaca.
Los valores anormales de ECV fueron independientes de la presencia de síntomas neuromusculares, como ya se observó previamente.
En un estudio previo de RMC en pacientes con DM, Alì y colegas describieron una tendencia hacia una correlación positiva entre ECV global y puntuaciones MIRS, aunque no alcanzó significación estadística.
Este hallazgo sugirió que el deterioro cardíaco subclínico no coincidió con el estado de rendimiento neuromuscular, y reforzó aún más la necesidad de detección cardíaca temprana también para sujetos asintomáticos y levemente afectados.
En particular, se observaron valores significativamente mayores de ECV global y septal en mujeres con DM1 en comparación con hombres con DM1.
Anteriormente, se encontró que los valores de ECV fueron más altos en mujeres en comparación con hombres en varias cohortes de la literatura.
Estos estudios subrayaron la presencia de una relación entre el género y la arquitectura cardiovascular y la salud.
Esto podría deberse a diferencias en la composición corporal.
Además, se encontró que las hormonas sexuales influyeron en la estructura, función e histología del miocardio.
Curiosamente, se observaron diferencias relacionadas con el género en el proteoma de pacientes con insuficiencia cardíaca, con diferencias en los niveles basales de proteínas circulantes relacionadas con la organización de la matriz extracelular, más altas en mujeres, y la regulación de la muerte celular, más alta en hombres.
El mismo estudio también encontró diferencias en las mediciones seriadas de las proteínas circulantes endotelina-1 y somatostatina, y una asociación de estos valores con resultados cardiovasculares adversos.
Estas observaciones sugirieron que pudo haber diferencias fisiológicas en la arquitectura y función miocárdica en estado saludable, con tejido extracelular más representado en mujeres, y diferentes respuestas a factores de riesgo y procesos patológicos cardíacos.
En cuanto a las distrofias miotónicas, estudios recientes han señalado la influencia del género en la gravedad del fenotipo y la prevalencia de manifestaciones multisistémicas.
Dogan y colegas encontraron una mayor prevalencia de manifestaciones cardíacas en hombres en comparación con mujeres, aunque la naturaleza retrospectiva de su estudio y los datos limitados no permiten evaluar el impacto de los factores de riesgo en este hallazgo.
Los resultados de este estudio, tomados junto con los datos de la literatura, sugieren que las mujeres pueden ser más propensas que sus contrapartes masculinas a desarrollar fibrosis miocárdica, lo que justifica un seguimiento estricto de la función cardíaca.
Se necesitan datos clínicos e instrumentales adicionales para evaluar mejor el impacto del género en la función cardíaca.
El estudio también presentó limitaciones significativas.
La primera es seguramente el tamaño limitado de la muestra seleccionada; se necesitan números significativamente más altos para dibujar una imagen más precisa del perfil cardiovascular de los pacientes con DM1 y 2 con RMC.
Otra limitación principal fue la ausencia de un grupo de control.
Sin embargo, varios estudios y metaanálisis en la literatura ya han evaluado los valores de ECV en sujetos sanos.
Los autores usaron valores derivados de un metaanálisis publicado sobre valores de ECV en sujetos sanos, medidos con la misma máquina utilizada en su estudio.
El pequeño tamaño de la muestra y la falta de un grupo de control se debieron principalmente a la disponibilidad limitada de RMC y los altos costos del examen.
Sin embargo, RMC ahora está ganando cada vez más popularidad y se usa cada vez más en la práctica clínica, por lo tanto, aumenta las esperanzas de la posibilidad de incluir más pacientes, junto con controles sanos, en estudios futuros.
En conclusión, este estudio subrayó el valor añadido de la RMC en la detección de cambios miocárdicos subclínicos en pacientes con DM1.
Hasta ahora, las recomendaciones de la American Heart Association incluyeron el seguimiento basal y periódico (cada 1-5 años) de los pacientes con DM asintomáticos con imágenes cardíacas, ya sea ecocardiografía con imágenes de deformación o RMC.
Los resultados de este y estudios previos sugirieron que, cuando esté disponible, la RMC debe considerarse como una medida de detección en esta población de pacientes debido a su posibilidad de detectar afectación miocárdica subclínica, que puede pasarse por alto mediante ECG y ecocardiografía solos, y con consecuencias importantes en el manejo terapéutico y el momento del seguimiento.
Más específicamente, los pacientes con DM con enfermedad cardíaca estructural o funcional pueden ser elegibles para el tratamiento con bloqueadores beta-adrenérgicos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o bloqueadores del receptor de angiotensina.
Además, los pacientes con alto riesgo de eventos arrítmicos en pruebas no invasivas pueden ser elegibles para pruebas electrofisiológicas invasivas y/o posicionamiento de marcapasos o CDI.
La detección de cardiopatías subclínicas mediante RMC puede tener un impacto importante en la definición del pronóstico y en la elegibilidad consecuente para procedimientos que salven vidas.
Se necesitan más estudios para definir mejor el papel de las mediciones de RMC, como el ECV, en el manejo clínico de los pacientes.
Este enfoque está en línea con los hallazgos y recomendaciones recientes, que sugieren un cambio de paradigma hacia metodologías de evaluación cardíaca más sensibles y completas en pacientes con distrofia miotónica.
* Abati E, Alberti C, Tambè V, Esseridou A, Comi GP, Corti S, Meola G, Secchi F. Cardiac risk and myocardial fibrosis assessment with cardiac magnetic resonance in patients with myotonic dystrophy. Front Neurol. 2024 Nov 21;15:1493570. doi: 10.3389/fneur.2024.1493570. PMID: 39639989; PMCID: PMC11617365.
