Evaluación del efecto de la loperamida sobre la repolarización cardíaca mediante análisis de exposición-respuesta
Un grupo investigadores de España, Reino Unido, EEUU y Bélgica publicaron en la edición de febrero de 2025 del Clinical and Translational Sciences los resultados de un estudio que realizó una evaluación de los efectos de la loperamida sobre la repolarización cardíaca*.
Este análisis de tipo exposición / repuesta será el tema del que se ocupará la NOTICIA DEL DÍA de hoy.
Los autores iniciaron su observación indicando que la loperamida está indicada para el control sintomático de la diarrea aguda y crónica a través de la unión selectiva y la activación de los receptores μ-opioides en la pared intestinal.
Cuando se toma en dosis terapéuticas, la acción de la loperamida se localiza en el tracto gastrointestinal debido a la baja biodisponibilidad sistémica y al metabolismo de primer paso sustancial en el hígado a través del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y CYP2C8.
Se informa que la loperamida es bien tolerada en las dosis diarias indicadas (2-16 mg), y en la dosis diaria máxima recomendada (16 mg al día), incluso cuando se ingiere como dosis única, los efectos de la loperamida parecen estar limitados al intestino.
Como sustrato de la glicoproteína P, la loperamida se transporta activamente fuera del sistema nervioso central (SNC) y se asocia con efectos mínimos en el SNC en las dosis recomendadas.
En el contexto de ensayos clínicos, la loperamida se asocia con reacciones adversas de naturaleza menor y autolimitada.
Sin embargo, la ingestión de dosis muy altas de loperamida (p. ej., un promedio de 70 mg/día, o que van desde 160–400 mg/día) cuando se usa fuera de etiqueta a menudo para inducir euforia o aliviar la abstinencia de opioides se ha asociado con informes de eventos cardíacos adversos como prolongación del intervalo QT/QTc, torsade de pointes, arritmias ventriculares, paro cardíaco y síncope.
Como la aprobación de la loperamida por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) se produjo antes de la publicación de la guía de evaluación clínica E14 del QT/QTc del Consejo Internacional de Armonización (ICH), no se ha publicado ningún estudio de seguridad cardiovascular que investigue el potencial proarrítmico y de prolongación del QT de la loperamida y sus metabolitos.
Recientemente se publicó un estudio exhaustivo sobre el intervalo QT (TQT por sus siglas en inglés de thorough QT) que investigó los efectos de la administración oral de dosis únicas de loperamida terapéutica y supraterapéutica sobre los intervalos QT corregidos (QTc) en participantes sanos en un entorno cruzado, aleatorizado y doble ciego de un solo centro.
Se evaluaron las dosis terapéuticas (8 mg) y supraterapéuticas (48 mg) de loperamida para determinar su efecto sobre la repolarización cardíaca y se compararon con el umbral de preocupación regulatoria (10 ms) según lo estipulado por las pautas ICH E14.
La dosis diaria máxima de prescripción para adultos es de 16 mg al día y la dosis de mantenimiento en la mayoría de los ensayos clínicos fue de 4 u 8 mg.
El objetivo del presente manuscrito fue evaluar la posible prolongación del intervalo QTc en una sobreingesta puntual (aguda), representada por la cantidad de loperamida en un envase de venta libre de 24 comprimidos o cápsulas de loperamida de 2 mg, equivalente a una dosis de 48 mg.
Como no se espera acumulación o se espera poca acumulación después de una dosificación repetida, la exposición después de una dosis única, investigada en este estudio, es representativa de la exposición en estado estacionario y, por lo tanto, la dosis de 48 mg es 3 o 6 veces mayor que la dosis diaria máxima o de mantenimiento recomendada para adultos.
El estudio se basó en la prueba de intersección-unión (IUT por sus siglas en inglés de intersection–union test) e informó que el límite superior más alto del IC del 90% bilateral para la diferencia media de mínimos cuadrados (LS) en el intervalo QT corregido por Fridericia (ΔQTcF) entre loperamida y placebo fue 3,39 ms (36 h después de la dosis terapéutica [8 mg]) y 9,28 ms (24 h después de la dosis supraterapéutica [48 mg]).
No se encontró ninguna indicación de que estas dosis terapéuticas y supraterapéuticas de loperamida indujeran una prolongación del QTc de interés clínico (10 ms).
Además, la sensibilidad del ensayo se confirmó por el límite inferior más pequeño del IC del 97,5% (ajustado por multiplicidad) para la diferencia media de LS en ΔQTcF entre moxifloxacino y placebo de > 5 ms.
Además, no se informaron muertes, eventos adversos graves (EA) ni EA emergentes del tratamiento severo.
El presente estudio informó los hallazgos del análisis de exposición-respuesta (ER) con el objetivo de evaluar la relación entre las concentraciones de loperamida y su metabolito N -desmetil loperamida, M1, y los cambios ajustados al placebo en el tiempo desde el inicio en ΔQTcF (ΔΔQTcF) para respaldar los resultados del análisis primario.
En resumen, este análisis evaluó la relación entre las concentraciones plasmáticas de loperamida y su metabolito N -desmetil loperamida (M1) y la posible prolongación del intervalo QT en dosis terapéuticas y supraterapéuticas.
El análisis de exposición-respuesta se realizó utilizando los datos de adultos sanos que participaron en un estudio cruzado, aleatorizado, doble ciego, de dosis única, de cuatro vías
placebo;
loperamida 8 mg [terapéutica];
loperamida 48 mg [supraterapéutica]; moxifloxacino 400 mg [control positivo].
Las mediciones electrocardiográficas extraídas de los registros Holter digitales de 12 derivaciones se emparejaron en el tiempo con el muestreo farmacocinético de loperamida/M1.
La variable de respuesta primaria fue el cambio ajustado por placebo desde el inicio en el intervalo QT corregido por Fridericia (ΔΔQTcF); la variable de exposición fue la concentración de loperamida y/o M1.
Se analizó un total de 53 participantes con 1408 mediciones farmacocinéticas y ΔΔQTcF coincidentes en el tiempo.
Se observó histéresis entre las concentraciones de loperamida y M1 y ΔΔQTcF con dosis supraterapéuticas.
La relación concentración lineal preespecificada-ΔΔQTcF fue impulsada por las concentraciones de M1 en el compartimento de efecto.
La media ΔΔQTcF predicha por el modelo en la media geométrica de la concentración máxima en el compartimento de efecto fue de -0,526 ms (IC del 90 %, -1,51 a 0,462) después de una dosis de 8 mg (2,1 ng/ml) y de 6,06 ms (IC del 90 %, 3,86–8,27) después de una dosis de 48 mg (14,2 ng/ml).
El límite superior del IC del 90 % bilateral fue < 10 ms para ambas dosis.
El análisis de sensibilidad que consideró las concentraciones de loperamida en el compartimento de efecto en lugar de M1 como entrada para el análisis de concentración‐ΔΔQTcF confirmó estos hallazgos.
Los datos mostraron que la loperamida o M1 no tienen un efecto sobre la repolarización cardíaca que exceda el umbral de preocupación regulatoria en participantes sanos en dosis de 8 y 48 mg.
Discutiendo las observaciones señaladas, este estudio evaluó los efectos de la loperamida sobre los intervalos QTc en dosis terapéuticas (8 mg) y supraterapéuticas (48 mg) en participantes sanos.
El objetivo específico fue evaluar la relación entre las concentraciones plasmáticas de loperamida y M1 y la posible prolongación del intervalo QT utilizando un enfoque de modelado PK/PD basado en la población, y ΔΔQTcF como la variable de respuesta primaria.
El modelado PK/PD (modelado farmacocinético/farmacodinámico) (abreviado alternativamente como modelado PKPD[1] o PK-PD[2]) es una técnica que combina las dos disciplinas farmacológicas clásicas de la farmacocinética y la farmacodinámica.
En particular, el estudio actual no fue diseñado para evaluar el peor escenario considerando la ingesta crónica de loperamida en presencia de itraconazol (o cualquier otro inhibidor potente de CYP3A) en pacientes que pueden tener comorbilidades y están tomando medicamentos concomitantes.
Además, la dosis de 48 mg es menor que las dosis altas informadas con el abuso y mal uso de loperamida (al menos 200 mg de loperamida por día durante meses).
Sin embargo, la dosis de 48 mg se consideró una dosis supraterapéutica relevante para este estudio, que representa la cantidad de loperamida en un envase de venta libre de 24 comprimidos o cápsulas de loperamida de 2 mg.
La relación concentración lineal‐ΔΔQTcF se describió mejor con el modelo preespecificado donde las concentraciones del metabolito M1 en el compartimento de efecto caracterizaron el efecto dependiente de la exposición de la loperamida en ΔΔQTcF.
Según las predicciones del modelo, el límite superior del IC del 90% bilateral de la media de ΔΔQTcF fue < 10 ms para las dosis de 8 mg y 48 mg, lo que equivale a 0,46 y 8,27 ms, respectivamente.
El análisis de sensibilidad que considera las concentraciones de loperamida en el compartimento de efecto, en lugar de M1, como entrada para la relación concentración‐ΔΔQTcF, corroboró estos hallazgos.
El presente análisis de ER demostró que la loperamida o M1 no tienen un efecto sobre la repolarización cardíaca que exceda el umbral de preocupación regulatoria en adultos sanos en exposiciones terapéuticas (8 mg) y supraterapéuticas (48 mg).
Con base en la relación ER identificada, se predijo que una dosis única de loperamida de hasta 48 mg no mostraría ningún efecto clínicamente preocupante sobre la repolarización cardíaca en participantes sanos.
La loperamida fue aprobada antes del lanzamiento de ICH E14, y hasta hace poco no ha sido evaluada en el contexto de un estudio TQT dedicado diseñado para excluir un efecto QT que exceda el umbral de preocupación exigido por la FDA (10 ms) en cada punto de tiempo después de la dosificación.
La descripción de los síntomas de sobredosis intencional de loperamida con dosis diarias que varían de 70 mg a 1600 mg en uso fuera de etiqueta incluyen eventos cardíacos como prolongación del intervalo QT/complejo QRS, torsade de pointes, otras arritmias ventriculares graves, paro cardíaco y síncope.
Se han informado casos fatales como resultado de sobredosis de loperamida.
Sin embargo, los datos de un estudio TQT de loperamida publicado recientemente mostraron que la loperamida o M1 no tienen un efecto sobre la repolarización cardíaca que exceda el umbral de preocupación regulatoria en participantes sanos en dosis de 8 y 48 mg.
Las dosis estudiadas cubren el rango de concentración que podría observarse en un solo día de tratamiento sin receta con loperamida (8 mg) y los niveles que pueden alcanzarse durante las posibles interacciones farmacológicas (aumento de 2,9 veces en la Cmax debido a la interacción farmacológica con itraconazol).
Por lo tanto, la dosis de 48 mg también puede considerarse una dosis supraterapéutica según las directrices ICH-E14.
El estudio utilizó el análisis por punto de tiempo basado en IUT para evaluar la no inferioridad de la loperamida frente al placebo con respecto a su efecto sobre la prolongación del intervalo QTc.
El criterio de valoración principal fue el límite superior del IC del 90 % bilateral para la diferencia en las medias de LS en ΔQTcF entre 8 mg o 48 mg de loperamida y placebo, según se evaluó frente al criterio de no inferioridad de 10 ms, tal como lo estipulan los requisitos reglamentarios de la ICH E14.
El límite superior más alto del IC del 90 % bilateral fue < 10 ms para ambas dosis, lo que equivale a 3,39 ms en el grupo de 8 mg (36 h después de la dosis) y a 9,28 ms en el grupo de 48 mg (24 h después de la dosis).
En el estudio actual, se realizó el análisis ER en los mismos datos y se obtuvo evidencia que respalda los hallazgos del análisis IUT primario.
Los estudios TQT están diseñados para excluir pequeños efectos en todos los puntos temporales posteriores a la dosis.
La evaluación de la prolongación del intervalo QT se puede realizar con menos participantes en el contexto de un estudio TQT híbrido que es operativamente similar a los estudios TQT tradicionales (incluye los mismos brazos de tratamiento), pero utiliza la concentración-QTc como análisis primario y análisis de sensibilidad del ensayo.
Además, los estudios de fase 1 temprana de dosis única ascendente/dosis ascendente múltiple, que generalmente tienen poca potencia para el análisis por punto temporal por cohorte de dosis, son generalmente aceptables para la evaluación temprana del intervalo QTc cuando se utiliza el análisis de concentración-QTc.
La incorporación del análisis de ER que utiliza todos los datos en un rango de concentraciones plasmáticas emparejadas con una evaluación intensa del ECG mejora notablemente la confiabilidad de los ensayos clínicos de fase temprana para estimar el efecto del intervalo QTc.
El uso del modelado de concentración-QTc se considera una alternativa viable al análisis estándar por punto de tiempo, y se utiliza ampliamente en una variedad de entornos, como estudios de fase 1 o estudios de un solo brazo en poblaciones específicas.
El presente estudio incorporó características de diseño que se sabe que mejoran la detección de la sensibilidad del ensayo, incluido el uso de diseño cruzado en lugar de diseño paralelo, y > 20 participantes en el brazo de control positivo.
Después de la ingestión, la loperamida se metaboliza en el hígado por N -desmetilación para formar un metabolito principal, M1, que es un pariente estructural cercano de la loperamida.
La evidencia sugiere que es menos probable que M1 sea un contribuyente significativo a la prolongación del intervalo QT en relación con la loperamida a una concentración dada, debido a una inhibición considerablemente más débil (7,5 veces) del canal de K+ cardíaco del gen relacionado con el éter-a-go-go (hERG).
Sin embargo, en el análisis actual, los cambios en ΔΔQTcF se explicaron mejor al considerar un modelo con exposición a M1 en comparación con el modelo con exposición a loperamida.
Este hallazgo podría explicarse por la exposición plasmática aproximadamente dos veces mayor de M1 en relación con la loperamida.
En un informe de caso de una mujer de 37 años (que había tomado una dosis supraterapéutica de loperamida que resultó en un ritmo sinusal con un intervalo QTc marcadamente prolongado de > 600 mseg) se detalló que los niveles séricos de loperamida no eran detectables, mientras que los niveles séricos de M1 eran altos (32 ng/mL con un límite de cuantificación de 5,0 ng/mL).
Estos datos indican que M1 puede desempeñar un papel en el desarrollo de estas arritmias.
Se justifican estudios adicionales para determinar la causalidad.
No obstante, el análisis de sensibilidad confirmó que el modelo que considera la exposición a loperamida arrojó resultados similares al modelo M1.
En conclusión, el análisis de ER basado en los datos del Holter de QTc no encontró evidencia de un efecto de la loperamida o M1 sobre la repolarización cardíaca que exceda el umbral de preocupación regulatoria en dosis terapéuticas y supraterapéuticas.
Los datos actuales respaldan los hallazgos del análisis primario de TQT, que no muestra ninguna indicación de que las dosis terapéuticas y supraterapéuticas de loperamida indujeran una prolongación del QTc de preocupación clínica (10 ms).
Palabras clave: cardiología, desarrollo de fármacos, modelado y simulación, farmacocinética, fase 1, prolongación del intervalo QTc
* Valenzuela B, Gisleskog PO, Cirillo I, Coenen E, Ariyawansa J, Ali SR, Takhtoukh S, Pérez-Ruixo JJ, Ackaert O. Evaluation of the Effect of Loperamide on the Cardiac Repolarization Interval Using Exposure-Response Analysis. Clin Transl Sci. 2025 Feb;18(2):e70114. doi: 10.1111/cts.70114. PMID: 39866059; PMCID: PMC11770325.
