Evaluación del efecto potencial de los inhibidores de PCSK9 sobre el riesgo de muerte cardíaca súbita y arritmias ventriculares
Un metaanálisis de ensayos controlados aleatorizados publicado en la edición del 8 de agosto de 2025 de PLoS One realizado por investigadores chinos evaluó los efectos de los inhibidores de PCSK9 sobre el riesgo de arritmias ventriculares y MS.
La NOTICIA DEL DÍA de hoy comentará los resultados y conclusiones de este metaanálisis.
En la introducción al desarrollo de su ponencia, los autores plantearon que la muerte súbita cardíaca (MSC) y las arritmias ventriculares son un importante problema de salud mundial.
A pesar de los grandes avances en prevención, diagnóstico y medicina en las últimas décadas, la MSC sigue siendo un desafío médico y social, que representa aproximadamente el 50% de todas las muertes cardiovasculares y el 20% de la mortalidad total en todo el mundo.
La mayoría de los casos de MSC se atribuyen a taquiarritmias ventriculares, que con frecuencia se desencadenan por la enfermedad coronaria (EAC), en particular los eventos coronarios agudos, lo que indica que la coronariopatía es la causa subyacente más común.
Por su lado, el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) elevado es un factor de riesgo independiente bien establecido para la EAC, lo que sugiere que las terapias para reducir los lípidos pueden desempeñar un papel fundamental en la mitigación del riesgo de arritmias ventriculares y MSC.
Estudios previos han demostrado que reducir los niveles de C-LDL disminuye el riesgo de arritmias ventriculares y MSC.
Las estatinas, los fármacos hipolipemiantes más ampliamente utilizados y bien tolerados, han mostrado beneficios modestos en la reducción del riesgo de muerte súbita.
Recientemente, los inhibidores de PCSK9, una nueva clase de fármacos hipolipemiantes, han surgido como terapias altamente efectivas, capaces de reducir los niveles de C-LDL en aproximadamente un 60%.
Similar a las estatinas, los inhibidores de PCSK9 reducen significativamente los niveles de C-LDL y reducen el riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE).
Las guías actuales recomiendan inhibidores de PCSK9 para pacientes que no logran los objetivos de C-LDL con la dosis máxima tolerada de estatinas o para aquellos que son intolerantes a aquéllas.
Sin embargo, la evidencia confiable de ensayos controlados aleatorios (ECA) con respecto a los efectos de los inhibidores de PCSK9 sobre la MSC y las arritmias ventriculares sigue siendo limitada.
Muchos ensayos a gran escala se han centrado en puntos finales no cardiovasculares y no han informado estos resultados específicos.
Para abordar esta deficiencia, los autores realizaron una revisión sistemática y un metaanálisis de grandes ECA para evaluar si el tratamiento con inhibidores de PCSK9 puede reducir el riesgo de MSC y arritmias ventriculares.
Este estudio buscó proporcionar una evaluación exhaustiva de los posibles efectos de los inhibidores de PCSK9 en este ámbito de la salud cardiovascular.
En síntesis, los inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) son una nueva clase de fármacos utilizados para el tratamiento de la dislipidemia.
Se ha demostrado que estos inhibidores reducen notablemente los eventos cardiovasculares en pacientes de alto riesgo, pero los datos sobre su impacto en la muerte súbita cardíaca (MSC) y las arritmias ventriculares son limitados.
Teniendo en cuenta dichos antecedentes, este estudio tuvo como objetivo evaluar si el tratamiento con inhibidores de la PCSK9 reduce el riesgo de MSC y arritmias ventriculares.
Para ello. se realizaron búsquedas en PubMed y Embase hasta el 1 de septiembre de 2024 y se combinaron con datos de ClinicalTrials.gov.
Se consideraron para su inclusión ensayos controlados aleatorizados sobre inhibidores de PCSK9 con ≥ 450 pacientes y un seguimiento de ≥ 48 semanas.
Los resultados principales fueron la incidencia de MSC y arritmias ventriculares.
Se utilizó un modelo de efectos aleatorios para sintetizar los datos, calculando el riesgo relativo (RR) y los intervalos de confianza (IC) del 95%.
La heterogeneidad entre estudios se evaluó mediante el estadístico I² .
El riesgo de sesgo se evaluó mediante la herramienta Cochrane de riesgo de sesgo.
Se incluyeron 12 artículos con 16 ensayos clínicos que involucraron a 90.764 pacientes y la duración del seguimiento osciló entre 48 semanas y 3,4 años.
El tratamiento con inhibidores de PCSK9 no redujo significativamente el riesgo de MSC (RR: 0,83; IC del 95 %: 0,54-1,28; p = 0,40; I² = 0 %), arritmias ventriculares (RR: 0,81; IC del 95 %: 0,60-1,09; p = 0,17; I² = 0 %) ni de paro cardíaco (RR: 1,20; IC del 95 % 0,61-2,33; p = 0,60; I² = 0 %).
Al someter a discusión estas observaciones, los investigadores chinos comentaron que hasta donde se sabe, este fue el primer metaanálisis que evaluó el posible efecto del tratamiento con inhibidores de la PCSK9 sobre el riesgo de MSC y arritmias ventriculares utilizando datos de ECA.
No se observaron diferencias significativas en la incidencia de MSC y arritmias ventriculares entre el grupo tratado con inhibidores de la PCSK9 y el grupo control.
Los resultados de los análisis de subgrupos predefinidos y de sensibilidad parecieron ser consistentes con el análisis principal; sin embargo, se observó una tendencia que sugirió un posible efecto antiarrítmico del tratamiento a largo plazo con estos inhibidores.
La mayoría de las MSC son causadas por arritmias ventriculares, a menudo desencadenadas por eventos coronarios agudos.
Asimismo, el C-LDL es una causa primaria de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD por sus siglas en inglés de atherosclerotic cardiovascular disease).
Se ha demostrado que las terapias hipolipemiantes reducen la ASCVD y la mortalidad por todas las causas.
Es plausible que los efectos beneficiosos de la terapia hipolipemiante puedan atribuirse a la reducción de arritmias ventriculares y MSC.
El ensayo AVID demostró que la terapia hipolipemiante redujo la recurrencia de taquiarritmia ventricular en pacientes con enfermedad cardíaca aterosclerótica y la necesidad de desfibrilador cardioversor implantable (DAI), lo que sugirió un efecto antiarrítmico.
Un metaanálisis de RCTs mostró que terapia con estatinas estaba asociada con una reducción significativa del 10% en MSC.
Por lo tanto, se planteó la hipótesis de que la terapia hipolipemiante tiene efectos antiarrítmicos directos o indirectos.
Los inhibidores de PCSK9 son potentes fármacos reductores de C-LDL, y se ha demostrado que su combinación con estatinas reduce aún más los niveles de C-LDL y MACE.
Por lo tanto, la terapia con inhibidores de PCSK9 puede reducir la incidencia de arritmias ventriculares o MSC.
En este metaanálisis, la mayoría de los eventos de interés se informaron en los ensayos FOURIER y ODYSSEY OUTCOMES.
El ensayo FOURIER demostró que evolocumab, cuando se combinó con estatinas, redujo significativamente los niveles de C-LDL y el riesgo de eventos de ECV.
De manera similar, el ensayo ODYSSEY OUTCOMES, que evaluó alirocumab en pacientes con síndrome coronario agudo que recibieron estatina máxima ± ezetimiba durante una mediana de seguimiento de 2,8 años, demostró una reducción del riesgo relativo del 15% en eventos compuestos de ECVA.
Sin embargo, el análisis agrupado de estos dos ECA no mostró una reducción significativa del riesgo de MSC o arritmias ventriculares con la terapia con inhibidores de la PCSK9, aunque se observó una tendencia a favor del tratamiento.
Esto pudo atribuirse a la implementación de un manejo y terapia orientados por las guías, incluyendo el uso de fármacos antiplaquetarios, medicamentos para la insuficiencia cardíaca, técnicas de revascularización y CDI, todos los cuales contribuyen de forma independiente a reducir el riesgo de MSC y eventos arrítmicos.
Además, la mayoría de los ensayos incluidos reclutaron a pacientes con enfermedad cardiovascular estable con un riesgo relativamente bajo de MSC, lo que puede haber atenuado los posibles efectos antiarrítmicos de la terapia con inhibidores de la PCSK9.
Asimismo, sin embargo, los autores admitieron que el inhibidor de PCSK9 puede ejercer efectos beneficiosos sobre la MSC y las arritmias ventriculares.
Primero, la MSC se asocia más comúnmente con enfermedad coronaria, ya sea como su manifestación inicial o durante el período posterior al infarto agudo de miocardio.
Los inhibidores de PCSK9 se unen a la PCSK9 circulante, previniendo la degradación del receptor de LDL (LDLR) y mejorando el reciclaje hepático de LDLR, lo que reduce el LDL-C plasmático en un 50-60%.
Esto da como resultado una menor generación de LDL oxidada, regresión del ateroma y menores eventos coronarios.
Además, un flujo sanguíneo coronario mejorado puede reducir la carga isquémica y disminuir el riesgo de arritmias ventriculares.
En un modelo de rata de lesión por isquemia/reperfusión, se demostró que el inhibidor de PCSK9 reduce las arritmias cardíacas, lo que sugiere posibles efectos cardioprotectores más allá de la reducción de lípidos.
En segundo lugar, tanto los estudios experimentales como los clínicos sugieren que la inflamación y el estrés oxidativo desempeñan un papel crítico en la patología cardiovascular y aumentan el riesgo de arritmias potencialmente mortales.
Se ha demostrado que el tratamiento con inhibidores de PCSK9 produce una marcada disminución de los niveles de estrés oxidativo.
Ji J et al. descubrieron que los niveles de proteína C reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP), factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) e interleucina-6 (IL-6) eran significativamente más bajos en el grupo de inhibidores de PCSK9 que en el grupo control después del tratamiento.
Sin embargo, un metaanálisis de diez RCTs mostró que la terapia con inhibidores de PCSK9 a corto plazo no redujo los niveles de hs-CRP, independientemente del tipo de inhibidor de PCSK9 y las características del paciente.
En tercer lugar, se ha demostrado que los inhibidores de PCSK9 protegen la función endotelial de la arteria coronaria, lo que puede reducir la probabilidad de ruptura de la placa y prevenir alteraciones electrofisiológicas inducidas por isquemia que predisponen a ls pacientes a arritmias ventriculares.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0329676.g007
Los investigadores de la R. P. China admitieron varias limitaciones en su metaanálisis.
Primero, los resultados de interés en todos los ensayos incluidos se informaron como eventos adversos graves, en lugar de como puntos finales preespecificados.
Por lo tanto, es posible que el número de episodios de MSC o arritmias ventriculares pueda haber sido subregistrado.
Segundo, la incidencia precisa de MSC es difícil de determinar debido a su definición diversa y mecanismos complejos.
MSC representa aproximadamente el 50% de todas las muertes cardiovasculares.
Un total de 491 pacientes en el ensayo FOURIER y 511 pacientes en el ensayo ODYSSEY OUTCOMES murieron por causas cardiovasculares.
Sin embargo, estos ensayos solo informaron 79 eventos, lo que representa el 7,9% de todas las muertes cardiovasculares, que es significativamente menor que la incidencia promedio de MSC.
Tercero, no hubo definiciones estandarizadas para arritmias ventriculares en cada ensayo, lo que puede llevar a sesgo de informe.
Finalmente, el número de MSC y arritmias ventriculares en cada ensayo fue relativamente pequeño, lo que resultó en IC amplios.
Esto indicó que los resultados pueden haber sido influenciados por un poder estadístico bajo.
En conclusión, los inhibidores de PCSK9 no redujeron significativamente el riesgo de MSC ni de arritmias ventriculares, aunque una tendencia no significativa sugirió posibles beneficios para pacientes con ECV aguda o mayor riesgo cardiovascular.
Este metaanálisis debe considerarse generador de hipótesis debido a su dependencia de la notificación de eventos adversos en lugar de criterios de valoración predefinidos.
* Zhang L, Li YY, Liu XH, Liu HJ, Xu Q. Evaluating the potential effect of PCSK9 inhibitors on the risk of sudden cardiac death and ventricular arrhythmias: A meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS One. 2025 Aug 8;20(8):e0329676. doi: 10.1371/journal.pone.0329676. PMID: 40779566; PMCID: PMC12334025.
