Eventos cardíacos adversos mayores con haloperidol
Investigadores canadienses realizaron un metaanálisis que analizó las complicaciones eventualmente severas asociadas a la prescripción de haloperidol y publicaron sus observaciones y conclusiones en la edición del 25 de junio de 2025 de PLoS One*.
Este metaanálisis será comentado hoy en la NOTICIA DEL DÍA.
Para introducirse en el tema, los autores señalaron que el haloperidol es un antagonista de la dopamina (D2) que se usa comúnmente para tratar trastornos psicóticos como la esquizofrenia, el delirio, los comportamientos de demencia y, con menos frecuencia, las náuseas y los vómitos.
Es un fármaco antipsicótico de «primera generación» más antiguo, pero aún genera más de 1 millón de recetas anualmente solo en los EE. UU..
Para los comportamientos de demencia, aunque hay evidencia de daño que incluye accidente cerebrovascular y mortalidad, hay pocas alternativas y el uso de fármacos antipsicóticos ha aumentado entre las personas mayores en Canadá, siendo el haloperidol el antipsicótico típico más comúnmente usado.
Los fármacos antipsicóticos, incluido el haloperidol, también se prescriben comúnmente para pacientes de hogares de cuidados a largo plazo en Europa.
De manera similar, el papel del haloperidol en el tratamiento del delirio es notable dada su prevalencia entre los adultos mayores: casi el 30% de los adultos mayores hospitalizados con tasas más altas en entornos de cuidados intensivos y cuidados paliativos.
El uso de haloperidol ha sido reemplazado cada vez más por antipsicóticos “atípicos” más nuevos y más costosos, en parte debido a la percepción de una mejor seguridad cardíaca.
La FDA actualmente recomienda evaluaciones electrocardiográficas para el haloperidol, particularmente para formulaciones intravenosas (IV), debido a informes de casos de prolongación del intervalo QT (QTP por sus siglas en inglés de QT-prolongation), muerte súbita y torsades de pointes (TdP).
Si bien este tipo de evidencia se considera de baja a muy baja calidad, el haloperidol es una fuente frecuente de alertas de seguridad de medicamentos en la mayoría de los registros médicos electrónicos y otros sistemas de apoyo a la toma de decisiones debido a la preocupación por el QTP.
La contribución del haloperidol en sí a las arritmias potencialmente mortales no está clara, ya que muchos casos de TdP se presentaron en pacientes con factores de riesgo concomitantes.
A pesar de las preocupaciones teóricas relacionadas con el QTP, el haloperidol ha tenido un perfil de seguridad y tolerancia generalmente favorable.
Por ejemplo, en pacientes adultos de la UCI con delirio (n = 1000), el tratamiento con haloperidol redujo la mortalidad en el seguimiento de 1 año en comparación con placebo (diferencia de riesgo absoluto ajustada −6,4% (IC del 95%: −12,8% a −0,2%, p = 0,045).
Estos hallazgos se corroboraron aún más en un metaanálisis de ensayos de la UCI que compararon haloperidol con placebo (n = 951), que no encontró un efecto del haloperidol en la mortalidad (RR 1,01; IC del 95% 0,33–3,06).
Sin embargo, este análisis estuvo limitado por la baja certeza de la evidencia y menos de diez ensayos agrupados.
Un metaanálisis en red de ensayos aleatorizados sobre antipsicóticos para la esquizofrenia (n = 10.177) no encontró evidencia de un mayor riesgo de mortalidad con haloperidol en comparación con placebo (RR: 1,09; IC del 95 %: 0,06-19,86).
No hubo diferencias entre ninguno de los antipsicóticos estudiados y placebo, ni entre antipsicóticos en términos de mortalidad.
En un estudio de cohorte retrospectivo (n = 17.115) que comparó el haloperidol con otros antipsicóticos orales (risperidona, quetiapina, olanzapina) en adultos mayores después de una cirugía mayor, no hubo diferencias estadísticas entre los grupos en cuanto a muerte intrahospitalaria o arritmias cardíacas.
Finalmente, un metaanálisis de ensayos controlados aleatorios (ECA) que exploraron el riesgo de mortalidad con el uso de antipsicóticos en pacientes ancianos con demencia o delirio (N = 2387) no encontró un aumento en la mortalidad con haloperidol, informando un riesgo relativo de 1,25 (IC del 95 %: 0,59–2,65).
Revisiones previas sobre la seguridad del haloperidol han identificado una falta de investigación centrada en los criterios de valoración clínicos relevantes para el paciente.
Cabe destacar la falta de síntesis del conocimiento sobre la seguridad cardíaca y el riesgo de muerte con haloperidol en las diversas poblaciones de pacientes para las que está indicado.
Como parte de un programa de investigación para aclarar la incidencia de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) definidos por la FDA asociados con medicamentos QTP de uso común, realizaron una revisión sistemática con metaanálisis de RCTs de pacientes adultos expuestos a haloperidol.
En síntesis, el haloperidol es un antipsicótico de uso común y una fuente frecuente de alertas de seguridad farmacológica debido a su clasificación como medicamento que prolonga el intervalo QT (QTPmed) de «riesgo conocido».
El objetivo de los autores fue resumir la literatura de alta calidad sobre la frecuencia y la naturaleza de los eventos adversos cardíacos mayores (MACE) proarrítmicos asociados con el haloperidol.
Se realizaron búsquedas en Medline, Embase, International Pharmaceutical Abstracts y Cochrane Central de ensayos controlados aleatorizados (ECA) con pacientes mayores de 18 años que compararan haloperidol con placebo.
La variable compuesta MACE, adaptada por la FDA, incluyó muerte, paro cardíaco no mortal, taquiarritmia ventricular (incluyendo torsades de pointes) y convulsiones o síncope.
Se realizaron metaanálisis de efectos aleatorios con corrección de continuidad del grupo de tratamiento para estudios de eventos de cero simple y doble cero.
84 RCTs (n = 12180, 46% mujeres), 23.8% de los ensayos informaron que la media o mediana de edad de sus participantes eran mayores de 65 años con 37 (44.0%) que incluían participantes con diagnósticos psiquiátricos y 50 (59.5%) incluyendo electrocardiogramas.
La mediana de duración del seguimiento fue de 28.0 días (rango intercuartil [RIC] = 51.0).
Hubo 1144 eventos, de los cuales el 97.8% fueron muertes, con 22 arritmias ventriculares y 3 convulsiones o síncope.
No hubo diferencias en MACE con la exposición al haloperidol en comparación con placebo (riesgo relativo [RR] 0.93, IC del 95%: 0.80-1.08; I 2 = 0%).
El haloperidol IV no se asoció con un mayor riesgo de mortalidad (n = 5873, RR: 0,88, IC del 95 %: 0,72-1,08).
Esta fue la primera revisión sistemática a gran escala con metaanálisis diseñado para comprender la seguridad cardíaca y el potencial arrítmico de un medicamento de uso común, el haloperidol, que conlleva advertencias sobre la prolongación del intervalo QT basadas en evidencia de baja calidad.
Los autores encontraron una falta de evidencia de que el haloperidol aumentara los resultados de MACE proarrítmicos que estarían asociados con daño cardíaco grave: mortalidad, arritmias ventriculares, convulsiones o síncope.
En los 84 RCTs incluidos, los eventos no mortales fueron poco comunes, con dos informes de TdP en el grupo de haloperidol, 22 arritmias ventriculares, dos convulsiones y un síncope.
Si bien la mayoría de los MACE se observaron en ensayos de cuidados críticos, no encontraron un mayor riesgo de mortalidad en este subgrupo.
Este hallazgo fue consistente con metaanálisis previos en pacientes críticos y pacientes adultos hospitalizados que no señalaron un mayor riesgo de mortalidad.
Además, los resultados de subgrupos entre pacientes con demencia o delirio corroboran metaanálisis previos que no informaron un mayor riesgo de mortalidad.
Las estimaciones del efecto fueron generalmente sólidas incluso al eliminar los ensayos cero-cero.
Esta revisión no encontró diferencia estadística en el riesgo de MACE entre los ensayos que realizaron o no evaluaciones de electrocardiograma en la selección, al inicio o en el seguimiento.
Se han planteado preguntas sobre la relación coste-efectividad y la viabilidad de los ECG de rutina o la telemetría al iniciar un QTPmed como el haloperidol, de modo que el cumplimiento de las recomendaciones de ECG para antipsicóticos ha sido bajo.
La Canadian Cardiovascular Society reconoce que no es factible realizar un ECG a cada paciente que inicia un QTPmed, y en su lugar enfatiza la importancia de la estratificación del riesgo y el juicio clínico al considerar las evaluaciones de ECG.
Estudios del Reino Unido han demostrado que la realización de un ECG basal antes de iniciar el haloperidol ocurrió en solo el 1,8% de los pacientes en la práctica general.
Además, un estudio epidemiológico en Bélgica (n = 222) encontró que solo un tercio de los pacientes recibieron un ECG de seguimiento mientras tomaban haloperidol a pesar de un QT prolongado inicial en el ECG basal.
Dados más de 60 años de uso de haloperidol, los proveedores parecen considerar que el riesgo de daño cardíaco grave es raro.
Los hallazgos deberían tranquilizar a los prescriptores, ya que solo se observó un MACE (muerte en el grupo de haloperidol) entre 37 ECA (n = 4171) en poblaciones psiquiátricas, y un MACE (muerte en el grupo placebo) entre 14 ECA (n = 2019) en poblaciones quirúrgicas o perioperatorias.
Sin embargo, cabe destacar que la media de edad en estos grupos fue mayoritariamente más joven (37,2 y 55,9 años, respectivamente).
La FDA y Health Canada informan que dosis de haloperidol superiores a las recomendadas se asocian con un mayor riesgo de TdP.
Una dosis diaria de 15 mg por vía oral se ha asociado con un aumento del intervalo QT de tan solo 7 ms, por debajo del límite de 10 ms sugerido como prolongación vigilante.
La dosis diaria promedio en los ensayos, de 6,9 mg, fue posiblemente lo suficientemente baja como para minimizar los eventos.
Los dos TdP informados en este análisis provinieron de un ensayo de cuidados críticos (N = 1183); sin embargo, ninguno de los pacientes había recibido haloperidol en los 4 días inmediatamente anteriores a la arritmia.
Desde 2007, la FDA ha recomendado la telemetría para pacientes que reciben haloperidol IV, y Health Canada advierte contra el uso de haloperidol IV por completo.
Esto se basó en informes de casos y series de casos de baja calidad (según los estándares GRADE modernos).
Una revisión sistemática reciente de 2020 que incluyó 34 ensayos clínicos encontró que el haloperidol IV se asoció con un QTP mínimo o torsades de pointes hasta que las dosis fueron muy altas, >35 mg por día.
Dado que la telemetría es un recurso escaso y costoso, propusieron actualizar la guía de la FDA para usarla en pacientes de alto riesgo con QT largo o que requieren altas dosis de haloperidol IV.
Los autores canadienses no encontramos evidencia de que el riesgo de MACE difiera significativamente entre las vías oral (n = 5749), inyección IM (n = 559) o IV (n = 5872).
Este bien puede ser un hallazgo verdadero ya que los estudios observacionales previos corrían el riesgo de confusión por la gravedad de la enfermedad (los pacientes en cuidados críticos a menudo requieren formas parenterales de medicación), la dosis y la duración del tratamiento.
Como era de esperar, la dosis diaria media (IM: 6,3 mg/d, PO: 8,5 mg/d, IV: 4,1 mg/d) y la duración del seguimiento (IM: 14 días, PO: 76 días, IV: 52 días) difirieron según la vía de administración; no hubo evidencia de heterogeneidad estadística.
Al igual que con la mayoría de los análisis de subgrupos, los hallazgos canadienses deben interpretarse como generadores de hipótesis en lugar de como prueba de hipótesis.
Para validar aún más esta señal, se requeriría un ensayo aleatorio dedicado y de tamaño adecuado que compare las formas de dosificación en pacientes hospitalizados.
Además, no se observaron diferencias significativas en las tasas de eventos adversos cardiovasculares graves (MACE) entre los ensayos que realizaron ECG basales y de seguimiento y los que no.
Si bien se recomiendan los ECG de intervalo para pacientes con síndrome de QT largo congénito, no están claros los requisitos para la detección y monitorización mediante ECG del uso de haloperidol en la mayoría restante de la población.
La Sociedad Cardiovascular Canadiense publicó recientemente una actualización de las guías sobre el manejo de los intervalos QT prolongados y recomienda considerar la realización de un ECG antes del inicio de medicamentos para el QT prolongado de riesgo conocido si existen otros factores de riesgo para el QT.
Las principales fortalezas de esta revisión son la restricción a estudios comparativos de alta calidad (ECA) para minimizar los sesgos inherentes a los estudios observacionales, la certeza moderada de la evidencia y la búsqueda exhaustiva que incluyó a 12 180 participantes con diversas indicaciones para el haloperidol.
Gracias a la aleatorización, las características basales se distribuyen uniformemente entre los grupos, lo que minimiza los efectos de la confusión debido, por ejemplo, a la gravedad de la enfermedad, una covariable importante en poblaciones de pacientes críticos y geriátricos.
La aleatorización también controla la cointervención basal.
También existen varias limitaciones, principalmente relacionadas con la calidad de los informes de los ensayos subyacentes.
Una posible limitación del estudio canadiense fue la variabilidad en el uso de medicación concomitante entre los ensayos incluidos, en particular debido a la limitada información sobre los datos iniciales de la medicación.
Sin embargo, dado que los estudios incluidos fueron aleatorizados, los autores previeron que la medicación concomitante estuviera equilibrada entre los grupos de tratamiento dentro de cada ensayo.
Además, pocos estudios excluyeron explícitamente a los participantes debido a terapias concomitantes como los anticoagulantes, lo que sugiere que las poblaciones estudiadas fueron ampliamente representativas de la práctica clínica.
Si bien no pudieron evaluar completamente la influencia de estos medicamentos debido a la limitada información, pensaron que su impacto en los hallazgos generales fue probablemente mínimo.
La mayoría de los ensayos incluidos no incluyeron MACE como un resultado preespecificado en sus métodos y 35 de 84 ensayos no mencionaron ningún enfoque para electrocardiogramas o telemetría.
Además, 33 de 84 ensayos excluyeron pacientes con comorbilidades cardiovasculares o factores de riesgo, lo que potencialmente limita la generalización de los resultados.
La duración media del seguimiento en esta revisión fue de 61,2 días (DE = 95,7) y solo 23 de 84 estudios tuvieron un seguimiento de más de 50 días.
Si bien esta duración puede capturar la mayoría de los eventos en entornos de cuidados críticos o de pacientes hospitalizados más agudos, puede no ser lo suficientemente larga como para capturar una incidencia rara de MACE en pacientes ambulatorios, ya que otros factores de riesgo, incluidos los trastornos electrolíticos, los medicamentos QTP concomitantes o los inhibidores metabólicos, etc., pueden ser necesarios para desencadenar eventos.
Calcularon que su estudio tuvo un poder del 80% para descartar una tasa real de resultados de MACE del 1% en la población subyacente.
Las calificaciones de certeza de la evidencia se redujeron debido a problemas con el riesgo de sesgo, en particular debido a la falta general de descripción del procedimiento de aleatorización, la proporción de datos faltantes sin imputación múltiple y la ausencia de un plan de análisis, un protocolo de estudio o un registro de ensayos predefinidos.
La ausencia de estos detalles probablemente se deba a las fechas de publicación y a la aplicación de estándares de informe modernos a ensayos más antiguos con menor calidad de informe.
Esta revisión se suma a las crecientes preocupaciones con respecto a la validez de la evidencia observacional de menor calidad utilizada para crear advertencias relacionadas con la prolongación «conocida» del intervalo QT por medicamentos que incluyen haloperidol.
Esto se alinea con estudios previos que encontraron una falta de aumento de MACE con varios otros agentes «conocidos» de prolongación del intervalo QT no cardíacos.
Los hallazgos respaldaron una reevaluación de las alertas de seguridad de prolongación del intervalo QT para haloperidol en los registros médicos electrónicos y los sistemas de farmacia.
Se ha demostrado que las alertas de seguridad de medicamentos invasivas e inexactas contribuyen a la sobrecarga administrativa de los médicos, lo que conduce al agotamiento y le quita tiempo valioso de la atención directa al paciente.
Las alertas se anulan con frecuencia y también pueden conducir a la prescripción de medicamentos sustitutos de menor calidad.
Dado que las advertencias sobre los medicamentos QTP no cardíacos son comunes en los registros médicos electrónicos y otros soportes de toma de decisiones, generalmente sin integrar el intervalo QTc del paciente en los algoritmos, es importante determinar si los medicamentos realmente causan un riesgo significativo de MACE.
Actualizar los sistemas de soporte de decisiones clínicas basados en esta evidencia presenta desafíos.
Aunque los ensayos aleatorios proporcionan la mejor evidencia de calidad, es posible que no incluyan pacientes de alto riesgo.
Es difícil saber si el haloperidol en dosis habituales está completamente libre de daño cardíaco relacionado con la prolongación del QT en pacientes con comorbilidad cardíaca más anomalías electrolíticas.
Una solución razonable sería vincular la alerta relacionada con el QTc con el QTc del paciente.
Esto sería fácil de implementar para los comités de seguridad de la medicación hospitalaria con sus departamentos de soporte digital.
La investigación continúa evolucionando sobre cómo medir y monitorear mejor el QTc, cómo identificar a los pacientes con síndrome de QT largo congénito, pero la principal prioridad de investigación sigue siendo el desarrollo de una regla de predicción clínica validada para pacientes que requieren medicamentos para el QTc para discernir qué factores predicen mejor los MACE.
El grupo de investigación de los autores está trabajando en esto.
Como conclusión, esta revisión sistemática halló que el haloperidol, aunque figura como un QTPMed «conocido», no aumentó la tasa de MACE, incluida la mortalidad.
Esto sugiere una oportunidad para modificar las alertas relacionadas con el QTP para el haloperidol.
* Garcia MC, Anderson M, Li M, Zewdu M, Schneider T, Matos-Silva J, Ramnarine G, Rong K, Mbuagbaw L, Holbrook A. Major adverse cardiac events with haloperidol: A meta-analysis. PLoS One. 2025 Jun 25;20(6):e0326804. doi: 10.1371/journal.pone.0326804. PMID: 40561150; PMCID: PMC12194150.
