Evidencia de que la tirzepatida protege contra daños cardíacos relacionados con la diabetes
Un grupo grande de investigadores italianos publicó en la edición de marzo de 2024 de Cardiovascular Diabetology, las evidencias relativas al deterioro cardíaco ejercido por la diabetes y su protección mediante el uso de un agonistas del receptor del péptido (GLP-1RA), la tirzepatida*.
Esta será la temática que hoy reseñará la NOTICIA DEL DÍA.
Introduciendo el motivo de su posición, los autores plantearon que los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1RA), fármacos antidiabéticos ampliamente utilizados, están aprobados y recomendados en varias guías de tratamiento para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE), como muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal (IM) y accidente cerebrovascular no fatal.
Se utilizan para tratar la diabetes tipo 2 y la obesidad.
Corresponde señalar qué es el GLP-1 (glucagon-like peptide-1)
• es una hormona que produce el estómago en respuesta a los alimentos.
• Ayuda a regular los niveles de azúcar en sangre y el apetito, y
• También ayuda al cuerpo a liberar más insulina durante la alimentación.
Actúan estimulando la producción de insulina, ralentizando la digestión de los alimentos e induciendo señales de saciedad en el cuerpo.
Algunos ejemplos de GLP-1RA son los siguientes:
• Dulaglutida (Trulicity)
• Exenatida de liberación prolongada (Bydureon BCise)
• Exenatida (Byetta)
• Semaglutida (Ozempic)
• Liraglutida (Victoza, Saxenda)
• Lixisenatida (Insulina glargine)
Sin embargo, a diferencia de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2), la evidencia de un beneficio de los GLP-1RA en la insuficiencia cardíaca (IC) es controvertida y aún debe establecerse por completo en estudios específicos.
Varios estudios in vitro e in vivo han dilucidado cómo los GLP-1RAs logran efectos cardioprotectores.
En primer lugar, reducen indirectamente la morbilidad cardiovascular al disminuir la glucemia, la presión arterial, la inflamación, la lipidemia posprandial y el peso corporal.
Además, la expresión de GLP-1R en las aurículas, ventrículos y cardiomiocitos humanos sugiere una posible acción directa en el corazón e indica que el receptor humano se expresa en el nódulo sinoatrial.
Esto está en consonancia con los efectos cronotrópicos de su uso, que, en un gran metaanálisis, se demostró que estaba asociado con aumentos de la frecuencia cardíaca de hasta 3,35 latidos/min.
Aparte de los efectos cronotrópicos, los efectos directos del GLP-1, específicamente en el corazón, no se han documentado exhaustivamente.
Sin embargo, la evidencia sugiere que pueden mejorar el gasto cardíaco y la supervivencia de los cardiomiocitos.
Se ha demostrado que la tirzepatida, un nuevo agonista dual del polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP) y del receptor GLP1 (GLP1-1R), tiene seguridad cardiovascular.
De hecho, el ensayo clínico SURPASS 4 ha proporcionado hallazgos positivos con respecto a los resultados cardiovasculares en personas con DMT2.
Además, los ensayos SURMOUNT y SURPASS-CVOT en curso podrían en el futuro brindar más información sobre la seguridad cardiovascular de la tirzepatida.
Los primeros estudios sobre esta droga demostraron efectos más favorables sobre el control glucémico, el peso corporal, el perfil lipídico de la presión arterial y los biomarcadores de riesgo cardiovascular en comparación con otros GLP-1RA, lo que respalda la plausibilidad de que pueda haber mejorado la eficacia cardiovascular comparativa.
El estudio SURPASS-CVOT en curso evaluará definitivamente su seguridad y eficacia CV en un ensayo de resultados cardiovasculares.
Hasta el momento, los autores realizaron un metaanálisis con el objetivo principal de evaluar la incidencia de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE), incorporando datos de ensayos clínicos aleatorizados.
Además, para investigar los efectos del agonista dual del receptor GIP/GLP-1, TZT, sobre la hipertrofia, la fibrosis, la gestión del calcio y la muerte celular, se expusieron líneas celulares cardíacas humanas AC16 a concentraciones normales (NG) y altas (HG) de glucosa durante 7 días.
Finalmente, se generó un modelo interactivo, generado mediante el análisis de vías de Ingenuity, para delinear el mecanismo molecular por el cual el TZT pudo mejorar la insuficiencia cardíaca, gracias a las conexiones entre todos los marcadores analizados y las principales vías implicadas.
Resumiendo lo señalado hasta aquí, los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón 1 (ARGLP-1) son fármacos antidiabéticos eficaces con posibles beneficios cardiovasculares.
A pesar de su papel bien establecido en la reducción del riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE), su impacto en la insuficiencia cardíaca (IC) sigue siendo incierto.
Por lo tanto, este estudio examinó los efectos cardioprotectores de la tirzepatida (TZT), un nuevo polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP por sus siglas en inglés de glucose-dependent insulinotropic polypeptide) y agonista del receptor del péptido similar al glucagón 1 (ARGLP-1).
Se diseñó un enfoque de tres pasos:
(i) Investigación de metaanálisis con el objetivo principal de evaluar la incidencia de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) en ensayos clínicos aleatorizados importantes;
(ii) Sus efectos en una línea celular cardíaca humana AC16 expuesta a concentraciones normales (5 mM) y altas (33 mM) de glucosa durante 7 días.
Se evaluaron la expresión génica y los niveles proteicos de los principales marcadores relacionados con la fibrosis cardíaca, la hipertrofia y la modulación del calcio.
(iii) Datos in silico de análisis bioinformáticos para generar un mapa de interacción que delinea su posible mecanismo de acción.
El metaanálisis mostró un riesgo reducido de eventos MACE por la terapia con TZT (HR fue 0.59 (IC del 95% 0.40-0.79, Heterogeneidad: r2 = 0.01, I2 = 23.45%, H2 = 1.31).
En la línea celular cardíaca humana AC16, el tratamiento con 100 nM TZT contrastó el aumento de los niveles altos de glucosa (HG) en la expresión de marcadores asociados con fibrosis, hipertrofia y muerte celular (p < 0.05 para todos los marcadores investigados).
El análisis bioinformático confirmó la interacción entre los marcadores analizados y las vías asociadas encontradas en las células AC16 por las cuales TZT afecta la apoptosis, fibrosis y contractilidad, reduciendo así el riesgo de insuficiencia cardíaca.
Los hallazgos comentados indicaron que el TZT tuvo efectos beneficiosos sobre las células cardíacas al modular positivamente la muerte, la fibrosis y la hipertrofia de los cardiomiocitos en presencia de altas concentraciones de glucosa.
Esto sugirió que el TZT pudo reducir el riesgo de daño cardíaco relacionado con la diabetes, lo que destacó su potencial como opción terapéutica para ensayos clínicos de manejo de la insuficiencia cardíaca.
Este estudio respaldó firmemente la justificación de los ensayos clínicos actualmente en curso, cuyos resultados se investigarán más a fondo para comprender mejor la seguridad y la eficacia cardiovascular del TZT.
Los autores italianos pusieron sus hallazgos en discusión subrayando que en su estudio, exploraron los beneficios cardíacos del TZT mediante un enfoque de tres pasos.
En particular,
(i) el metaanálisis mostró una reducción en el riesgo de MACE por TZT;
(ii) los efectos en la remodelación cardíaca en células cardíacas humanas AC16 expuestas a altos niveles de glucosa demostraron que
(a) la línea celular cardíaca humana expresó un mayor nivel de receptores GIP que receptores GLP-1, lo que indicó una mayor prevalencia de la expresión de receptores GIP en esta línea celular;
(b) el TZT, un nuevo fármaco antidiabético con actividades GIP-Ra y GPL1-Ra, mostró un efecto cardíaco protector que previno la muerte celular, la fibrosis y la hipertrofia con un posible impacto positivo en la remodelación cardíaca;
(iii) el análisis de la vía de acción Ingenuity mostró un modelo interactivo que confirmó el posible mecanismo de acción.
Tuvieron en cuenta que la insuficiencia cardíaca es la complicación cardíaca más frecuente y peligrosa en pacientes con diabetes tipo 2.
Datos previos demostraron que los GPL1-RA son útiles para la protección cardíaca, ya que reducen los eventos de insuficiencia cardíaca en pacientes con diabetes tipo 2.
Se ha demostrado que la liraglutida y la semaglutida reducen la probabilidad de aparición o empeoramiento de la insuficiencia cardíaca (con respecto a la rehospitalización) al combatir la fibrosis cardíaca.
Sin embargo, ambos fármacos son solo GPL1 -Ras sin afectar al receptor GIP.
Más recientemente, TZT, este nuevo fármaco antidiabético que mostró actividades agonistas de los receptores GIP y GLP1, se ha comercializado.
A pesar de la evidencia de que tiene un poderoso impacto en el control metabólico y un efecto impresionante en la pérdida de peso corporal, los datos sobre la protección cardíaca son escasos.
Curiosamente, el metaanálisis itálico indicó que el TZT redujo significativamente el riesgo de sufrir un MACE en comparación con el control.
Comprender la importancia funcional de la disparidad en la expresión de los receptores podría tener implicaciones significativas.
El corazón y los vasos sanguíneos exhiben expresión de receptores GIP y GLP-1, mientras que los receptores GIP específicamente juegan un papel prominente en el miocardio ventricular de roedores y humanos.
Esta expresión generalizada de receptores GIP fortaleció la hipótesis de su participación directa en la modulación de la función cardíaca.
Además, resultados previos revelaron un mayor grado de afinidad de TZT por el GIP que por el receptor GLP-1.
En conjunto, estos datos llevaron a plantear la hipótesis de que los efectos cardíacos positivos de la tirzepatida pudieron resultar principalmente del componente GIP y que a pesar de la actividad dual en los receptores GIP y GLP1, la efectividad favorable de este agente pudo atribuirse a un desequilibrio que favoreció al receptor GIP..
Hasta el momento, no se pudo descartar un efecto cardioprotector mediado por TZT.
De hecho, un informe previo indicó que TZT atenuó la remodelación y la disfunción ventricular izquierda inducidas por lipopolisacárido (LPS) al inhibir TLR4/NF-kB/NLRP3.
Por ello, no se pudo descartar la posibilidad de que la tirzepatida pudo desempeñar un papel en el control de la muerte, fibrosis e hipertrofia de cardiomiocitos inducidas por hiperglucemia.
Los hallazgos revelaron diferencias significativas en los niveles de expresión de genes y proteínas cruciales implicados en la hipertrofia y la fibrosis en células expuestas a HG, independientemente de si se administró tirzepatida.
De hecho, la presencia de tirzepatida se asoció con una marcada inhibición de los cambios inducidos por HG en los niveles de expresión de COL1A1, TGF-β, FBXO32, MMP9, MuRF1 y p-Akt.
La MMP-9 ha recibido la mayor atención en las células cardíacas debido a su sólida conexión mecánica con la remodelación cardíaca.
Además de los constituyentes de la matriz extracelular (ECM), la MMP-9 también procesa varias citocinas y quimiocinas, incluyendo TNFα, IL-1β, TGFβ y ligandos con motivos CXC (CXCL-1,).
Estudios previos informaron que la atenuación de la hipertrofia y la fibrosis cardíacas por liraglutida después de la infusión de angiotensina II estuvo mediada por la inhibición de las vías de señalización de TGF-β1/Smads.
Además, la investigación ha demostrado una conexión entre Atrogin-1/MAFbx y la hipertrofia cardíaca.
MuRF-1 se han identificado como enzimas esenciales en la proteólisis mediada por ubiquitina y la atrofia muscular, y la modulación de su expresión a través de la actividad física o la orientación a las citocinas y factores de crecimiento que regulan su expresión tiene el potencial de prevenir o revertir la atrofia muscular en pacientes con sarcopenia.
El mecanismo clave está constituido por la aceleración de la degradación de proteínas musculares en el músculo que implica un aumento en la expresión y actividad de dos ligasas E3 Ub específicas del músculo, Atrogin-1 (también conocida como MAFbx) y MuRF-1.
Los mecanismos que regulan la activación de estas enzimas conjugadoras de E3 Ub se han estudiado intensivamente y se han identificado al menos dos factores reguladores, los factores de transcripción forkhead (FoxO) y el factor de transcripción inflamatorio, NFκB.
FoxO y NFκB activan los promotores de Atrogin-1/MAFbx y MuRF-1 respectivamente, y un aumento en la expresión de estas ligasas E3 Ub específicas estimula la degradación de proteínas musculares en el sistema ubiquitina-proteasoma.
Sin embargo, el estrés oxidativo también puede desempeñar un papel, ya que regula positivamente la expresión de atrogin-1 y MuRF-1 en el músculo, y estas ligasas E3 activan en consecuencia el proteasoma 44.
La relación entre la expresión de MuRF1 y la fibrosis cardíaca es compleja y no se comprende por completo, y puede variar según el contexto específico, las condiciones fisiológicas o patológicas y las características del tejido cardíaco estudiado.
De hecho, la evidencia sugiere la participación de las ligasas E3, incluida MuRF1, en la regulación de los procesos celulares en el corazón, incluida la respuesta a la fibrosis cardíaca.
Estos datos actuales respaldan la participación directa de MuRF1 en la fibrosis cardíaca inducida por HG, un fenómeno que parece revertido por tirzepatide.
Otro respaldo a la participación de MuRF-1 en la fibrosis cardíaca provino del tratamiento en líneas celulares H9C2 con metformina, que mejoró la actividad de MuRF1 y demostró una reducción en la remodelación hipertrófica.
Además, este estudio demostró que el tratamiento con Tirzepatide aumentó la expresión y actividad de SERCA2 y PLN fosforilada y disminuyó la expresión de PKA y CAMKII, moduladores esenciales de la señalización de calcio y la hipertrofia cardíaca.
Como la remodelación miocárdica desempeña un papel crucial en el desarrollo de la insuficiencia cardíaca y una de las características críticas de la insuficiencia cardíaca son las alteraciones en el metabolismo del calcio cardíaco, los GLP-1RA pueden prevenir la remodelación posterior al infarto de miocardio al influir en los cambios en la matriz extracelular y el manejo del calcio.
Investigaciones anteriores demostraron que el calcio intracelular elevado o la alteración de su equilibrio pueden activar la CaMKII, causando arritmia, insuficiencia cardíaca, apoptosis de cardiomiocitos, disfunción contráctil e hipertrofia.
Kareusser et al. demostraron que la CaMKII induce una remodelación cardíaca desadaptativa y que su inhibición es un enfoque prometedor para atenuar la progresión de la insuficiencia cardíaca.
Younce et al. descubrieron que la exendina-4 previno la disminución de los niveles de SERCA2 y p-PLN en respuesta a la hiperglucemia, lo que indica una posible influencia de la exendina-4 en el manejo del calcio y los efectos protectores cardíacos.
Los efectos positivos de la exendina-4 en la remodelación cardíaca pueden atribuirse a la activación de la vía eNOS/cGMP/PKG y la inhibición de la vía CaMKII.
También obtuvimos evidencia de que la tirzepatida promovió la proliferación celular, como lo indica el aumento de la expresión de Ki67 y la mejora de la viabilidad celular.
Los resultados demostraron que el efecto de la tirzepatida sobre los marcadores de apoptosis reveló una disminución notable en la expresión de la proteína proapoptótica Bax.
Por el contrario, los niveles de la proteína antiapoptótica Bcl2 mostraron una regulación positiva.
Además, la activación de las formas total y claviforme de CASP3, un ejecutor fundamental en las vías apoptóticas, se atenuó notablemente tras el tratamiento con tirzepatida.
Curiosamente, se observó una disminución sustancial en las proteínas adaptadoras de autofagia p62 y Beclin1, lo que sugirió una mejora en el flujo autofágico en respuesta al tratamiento con tirzepatida.
Además, la creación de un modelo interactivo, impulsado por la interacción de todos los marcadores afectados por Tirzepatide, respalda el mecanismo de acción potencial a través del cual puede reducir el riesgo de insuficiencia cardíaca.
Los autores reconocieron que los datos obtenidos utilizando únicamente un sistema celular in vitro, específicamente células cardíacas AC16, representan una posible limitación del estudio.
Sin embargo, la obtención de cardiomiocitos humanos primarios presenta dificultades debido a su disponibilidad y viabilidad limitadas, ya que no pueden mantenerse en cultivo durante más de unos pocos días.
Por lo tanto, tras considerar cuidadosamente estos factores, optaron por utilizar el modelo celular AC16 en la investigación que llevaron adelante.
No obstante, fueron conscientes de que sería deseable corroborar los hallazgos con experimentos adicionales en modelos animales.
A su vez, el estudio respaldó la evidencia de que la tirzepatida protegía contra el daño a los cardiomiocitos relacionado con la diabetes.
Los datos in vitro respaldaron la evidencia de que el efecto beneficioso de la tirzepatida sobre los cardiomiocitos está mediado por una modulación positiva de la muerte, fibrosis e hipertrofia de los cardiomiocitos que se produce en presencia de altas concentraciones de glucosa.
Palabras clave: Tirzepatida, Insuficiencia cardíaca, Línea celular AC16, Glucosa alta, Receptor de GIP, Receptor de GLP-1
* Taktaz F, Scisciola L, Fontanella RA, Pesapane A, Ghosh P, Franzese M, Tortorella G, Puocci A, Sommella E, Signoriello G, Olivieri F, Barbieri M, Paolisso G. Evidence that tirzepatide protects against diabetes-related cardiac damages. Cardiovasc Diabetol. 2024 Mar 30;23(1):112. doi: 10.1186/s12933-024-02203-4. PMID: 38555463; PMCID: PMC10981817.
