Evolución de los efectos de la reducción del colesterol LDL sobre el riesgo cardiovascular a lo largo del tiempo
En la edición de septiembre de 2024 de Atherosclerosis, investigadores holandeses y de EEUU, publicaron los resultados de un metaanálisis que recopiló las observaciones realizadas en 60 ensayos clínicos controlados y aleatorizados acerca de los efectos evolutivos de la reducción del colesterol LDL sobre el riesgo cardiovascular*.
Este será el tema del que se ocupará hoy la NOTICIA DEL DÍA.
Señalaron a manera de introducción que el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) es un factor de riesgo bien establecido de enfermedad cardiovascular (ECV).
Numerosos ensayos controlados aleatorizados (ECA) han demostrado que la reducción del LDL-C mediante el tratamiento con una estatina u otros agentes reductores de lípidos reduce significativamente el riesgo de ECV tanto en poblaciones de prevención primaria como secundaria.
Se ha demostrado que la reducción del riesgo de ECV observada con la terapia de reducción de lípidos es proporcional a la reducción absoluta del LDL-C.
Por lo tanto, todas las guías disponibles actualmente recomiendan el uso de la terapia de reducción de lípidos para reducir el LDL-C a objetivos de tratamiento específicos en personas con ECV establecida o con alto riesgo de padecerla.
En la práctica actual, la terapia de reducción de lípidos generalmente se inicia después de un primer evento de ECV, o cuando se descubren uno o más factores de riesgo (por ejemplo, dislipidemia, hipertensión, diabetes mellitus), y luego se continúa de por vida.
Sin embargo, la aterosclerosis es una enfermedad crónica y progresiva que comienza temprano en la vida y se desarrolla lentamente durante décadas antes de conducir a un evento importante de ECV.
Los estudios de aleatorización mendeliana han demostrado que las variantes genéticas asociadas con la exposición de por vida a LDL-C más bajo se asocian con reducciones considerablemente mayores en el riesgo de ECV que la misma magnitud de reducción de LDL-C lograda con la terapia de reducción de lípidos en RCTs (por sus siglas en inglés de randomized controlled trials).
Después de estos resultados, se planteó la hipótesis de que la reducción de LDL-C temprano en la vida podría ser más efectiva que la práctica actual de comenzar la terapia de reducción de lípidos más tarde.
En una escala absoluta, esto es probablemente cierto, ya que los efectos de una menor exposición a LDL-C tienen más tiempo para acumularse cuando la terapia se inicia más temprano en la vida.
Pero también plantea la cuestión de si los efectos relativos del tratamiento de reducción del colesterol LDL cambian con el tiempo.
Establecer la evolución de los efectos relativos del tratamiento de reducción del colesterol LDL con el tiempo podría ayudar a identificar el momento óptimo para la terapia de reducción de lípidos y apoyar la incorporación de los efectos de la reducción del colesterol LDL en los modelos de predicción clínica.
En este metaanálisis de datos de participantes individuales y metarregresión de ECA sobre terapias para reducir lípidos, los autores buscaron establecer el curso de los efectos relativos del tratamiento de reducción de C-LDL sobre el riesgo cardiovascular a lo largo del tiempo, utilizando dos definiciones de tiempo:
-
- tiempo de seguimiento y
- edad.
En resumen, las personas con enfermedad cardiovascular (ECV) o con alto riesgo de padecerla suelen recibir un tratamiento a largo plazo con terapias para reducir el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), pero no se sabe con certeza si los efectos de la reducción del C-LDL se mantienen estables a lo largo del tiempo.
Este estudio tuvo como objetivo establecer la evolución de los efectos de la reducción del C-LDL sobre el riesgo cardiovascular a lo largo del tiempo.
Así, se identificaron ensayos controlados aleatorizados (ECA) de terapias para reducir el colesterol LDL mediante una búsqueda en MEDLINE y EMBASE (1966–enero de 2023).
Los análisis primarios se restringieron a estatinas, ezetimiba e inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina-kexina tipo 9 (PCSK9), y se incluyeron otras terapias en los análisis de sensibilidad.
Se realizaron metaanálisis de efectos aleatorios para establecer el cociente de riesgos instantáneos (CR) para eventos vasculares importantes (muerte cardiovascular, infarto de miocardio, angina inestable, revascularización coronaria o accidente cerebrovascular) por cada reducción de 1 mmol/L de colesterol LDL.
La evolución de los efectos a lo largo del tiempo se evaluó mediante análisis de metarregresión de efectos aleatorios para la asociación entre la duración del seguimiento, la edad y el CR para eventos vasculares importantes por cada reducción de 1 mmol/L de colesterol LDL.
Además, se evaluaron las interacciones tratamiento-tiempo en un metaanálisis de datos de participantes individuales de seis ensayos de atorvastatina.
Se identificaron un total de 60 RCT (408.959 participantes, 51.425 eventos vasculares mayores).
El HR para eventos vasculares mayores por 1 mmol/L de reducción de LDL-C fue de 0,78 (intervalo de confianza [IC] del 95 % 0,75–0,81).
La duración del seguimiento no se asoció con un cambio en el HR para eventos vasculares mayores (HR para cambio por año 0,994; IC del 95 % 0,970–1,020; p = 0,66).
El HR se atenuó con el aumento de la edad en la prevención primaria (HR para cambio por 5 años 1,097; IC del 95 % 1,031–1,168; p = 0,003), pero no en la prevención secundaria (HR para cambio por 5 años 0,987; IC del 95 % 0,936–1,040; p = 0,63).
Se encontraron resultados consistentes solo para los ensayos con estatinas y para todos los ensayos combinados.
En el metaanálisis de datos de participantes individuales (31 310 participantes, 6734 eventos vasculares mayores), el HR para eventos vasculares mayores no cambió significativamente durante el tiempo de seguimiento (HR para cambio por año 0,983; IC del 95 % 0,943–1,025; p = 0,42) o la edad (HR para cambio por 5 años 1,022; IC del 95 % 0,990–1,055; p = 0,18).
Discutiendo los datos presentados, los autores afirmaron que en este metaanálisis de 60 ensayos de terapias para reducir los lípidos que incluyeron 408.959 participantes y 51.425 eventos vasculares mayores (datos de participantes individuales de 31.310 participantes y 6734 eventos vasculares mayores), cada reducción de 1 mmol/L en el LDL-C se asoció con un HR de 0,78 para eventos vasculares mayores.
El HR fue ligeramente más favorable en la prevención primaria (0,74) en comparación con la secundaria (0,80).
El tiempo de seguimiento no se asoció con un cambio en los efectos relativos del tratamiento de la reducción del LDL-C, y el HR para eventos vasculares mayores permaneció estable hasta la duración máxima del seguimiento de 6,7 años (terapia recomendada por las guías) o 9,7 años (cualquier terapia).
En la prevención secundaria, los efectos relativos del tratamiento de la reducción del LDL-C también permanecieron estables a lo largo de la edad, mientras que en la prevención primaria, se atenuaron significativamente con el aumento de la edad
Estudios previos también evaluaron cambios potenciales en los efectos relativos del tratamiento de la reducción de LDL-C a lo largo del tiempo.
Un meta-análisis de datos de participantes individuales de 26 ensayos con estatinas evaluó la eficacia de la reducción de LDL-C con una estatina en años posteriores de seguimiento.
Esto mostró que el HR para eventos vasculares mayores por 1 mmol/L de reducción de LDL-C fue aproximadamente el mismo en cada uno de los cinco años de seguimiento, con excepción del primer año en el que los efectos fueron menores.
Una limitación de este análisis fue que al excluir a los pacientes con un evento en un año anterior, en el año siguiente los grupos de intervención y control ya no estuvieron equilibrados, ya que el grupo de intervención pudo incluir pacientes de riesgo relativamente alto que habrían tenido un evento en un año anterior si no hubieran recibido una estatina.
Esto podría haber llevado a una subestimación de los efectos de la reducción de LDL-C en los años posteriores al primer año.
Sin embargo, los resultados estuvieron en línea con el estudio actual (al que no se aplica esta limitación), y ambos estudios sugirieron que los efectos relativos del tratamiento de la reducción del C-LDL fueron estables durante el tiempo de seguimiento.
En otro metaanálisis de prácticamente los mismos ensayos, se evaluó la eficacia de la reducción del C-LDL con una estatina en grupos de edad.
Esto mostró una tendencia significativa hacia reducciones de riesgo relativo más pequeñas en eventos vasculares mayores con mayor edad en la prevención primaria, mientras que las reducciones de riesgo relativo fueron similares independientemente de la edad en la prevención secundaria.
Una limitación de este análisis es que la edad se dividió en categorías, en lugar de usarla como una medida continua.
A pesar de las diferencias en el enfoque analítico, los resultados de este metaanálisis previo estuvieron en línea con el estudio actual, y ambos indicaron que los efectos relativos del tratamiento de la reducción del C-LDL disminuyeron con la edad en la prevención primaria pero no en la secundaria.
Una posible explicación del hallazgo de que los efectos relativos del tratamiento de la reducción del colesterol LDL se atenúan con el aumento de la edad en la prevención primaria es que la reducción del colesterol LDL puede ser más eficaz en las primeras etapas de la aterosclerosis.
La reducción del colesterol LDL en individuos más jóvenes, en los que la aterosclerosis aún está ausente o en una etapa temprana, puede prevenir el desarrollo de aterosclerosis clínicamente significativa que conduce a eventos vasculares importantes.
Mientras que en individuos mayores, en los que la aterosclerosis ya está avanzada, la reducción del colesterol LDL puede retrasar su desarrollo posterior pero puede no causar la reversión a un estado en el que no hay aterosclerosis o solo es mínima, dejándolos con un riesgo considerable de eventos vasculares importantes.
Esto también pudo explicar la mayor reducción del riesgo relativo por 1 mmol/L de reducción del colesterol LDL observada en la prevención primaria en comparación con la prevención secundaria, ya que en la prevención secundaria los pacientes ya tienen aterosclerosis clínicamente significativa dado el hecho de que todos han tenido un evento.
El hecho de que en la prevención secundaria pueda haber menos variedad en la gravedad de la aterosclerosis, puede explicar el hallazgo de que el HR para eventos vasculares mayores no cambió con la edad en esta población.
Estos hallazgos y explicaciones están respaldados por estudios previos.
Un estudio mostró que el riesgo de incidencia de ECV dependió de la exposición acumulada a LDL-C, y que la misma cantidad de LDL-C acumulado a una edad más joven, en comparación con una edad más avanzada, resultó en un mayor aumento en el riesgo de ECV.
Los estudios de aleatorización mendeliana han demostrado que un LDL-C más bajo determinado genéticamente se asocia con mayores reducciones relativas en el riesgo de eventos vasculares mayores por 1 mmol/L de LDL-C más bajo que la misma magnitud de reducción de LDL-C lograda con estatinas en ensayos.
Un nivel de colesterol LDL más bajo determinado genéticamente está presente desde el nacimiento y reduce la exposición acumulada al colesterol LDL en etapas tempranas de la vida, cuando la aterosclerosis se encuentra en las primeras etapas, mientras que las estatinas en los ensayos se evaluaron en individuos de mediana edad con antecedentes de ECV o factores de riesgo de ECV y aterosclerosis más avanzada.
Estos resultados respaldaron el hallazgo de que los efectos relativos del tratamiento de reducción del colesterol LDL se atenúan con el aumento de la edad en la prevención primaria, y que esto podría estar relacionado con la etapa de la aterosclerosis en el momento del tratamiento.
Esto enfatiza la importancia de la identificación temprana de individuos con alto riesgo de ECV, seguida del inicio temprano de la terapia de reducción del colesterol LDL.
Para la prevención secundaria, los resultados de este estudio respaldaron la práctica actual de comenzar la terapia de reducción de lípidos poco después del primer evento y continuarla durante toda la vida.
Dado que los participantes envejecieron naturalmente durante el tiempo de seguimiento, se habría esperado que los efectos relativos del tratamiento de reducción de LDL-C en prevención primaria también disminuyeran con el aumento de la duración del seguimiento.
Sin embargo, en este estudio, el HR para eventos vasculares mayores se mantuvo estable durante el tiempo de seguimiento tanto en prevención primaria como secundaria.
Esto puede explicarse por el hecho de que la variación de la edad media en los ensayos fue mucho mayor que la variación en la duración del seguimiento.
Suponiendo que los efectos relativos del tratamiento de reducción de LDL-C sean de hecho estables durante el tiempo de seguimiento (es decir, la duración del tratamiento), una explicación para los resultados aparentemente contrastantes puede ser que los efectos de la reducción de LDL-C no están relacionados con la edad actual de un individuo, sino más bien con la edad en el momento de inicio de la terapia de reducción de LDL-C.
Esto indicaría que cuando la terapia se inicia a una edad temprana, la reducción del riesgo relativo por 1 mmol/L de reducción de LDL no solo será mayor durante los primeros años, sino que seguirá siendo mayor durante todo el período de tratamiento independientemente del envejecimiento.
Los modelos de predicción se pueden utilizar para estimar los efectos de la reducción de LDL-C en el riesgo de ECV a 10 años y la esperanza de vida libre de ECV en pacientes individuales en la práctica clínica.
El uso de herramientas de predicción como los algoritmos de riesgo SCORE2 (prevención primaria) y SMART2 (prevención secundaria), y sus extensiones de vida, es decir, los modelos LIFE-CVD y SMART-REACH, en la toma de decisiones clínicas es recomendado por las Guías de prevención de ECV de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC).
Para estimar los efectos de la reducción de LDL-C, estas herramientas combinan un algoritmo de riesgo pronóstico con un HR para la reducción del riesgo relativo por 1 mmol/L de reducción de LDL-C.
Se supone que este HR permanece constante a lo largo del tiempo, es decir, la duración del tratamiento y la edad.
Como se mostró en el estudio actual, esta suposición probablemente se mantuvo en la prevención secundaria.
En la prevención primaria, se puede considerar el uso de un HR dependiente de la edad que aumenta con el aumento de la edad (es decir, la reducción del riesgo relativo disminuye con el aumento de la edad).
Para obtener la estimación más precisa de la frecuencia cardíaca en cada edad, sería conveniente realizar un metaanálisis de datos de participantes individuales como el realizado en este estudio, pero con más datos de ensayos de prevención primaria.
Además de los modelos de predicción, las imágenes cardiovasculares también pueden ser útiles en esta población para identificar a los individuos que se beneficiarían más de la terapia de reducción de lípidos.
Se deben tener en cuenta las limitaciones del estudio.
El tiempo de seguimiento en los ensayos fue limitado, y la mayoría de los ensayos tuvieron una duración media de seguimiento de dos a cinco años.
Esto mientras que en la práctica, la terapia de reducción de lípidos suele continuar durante un período de tiempo mucho más largo, en su mayoría de por vida.
Se desconoce si los resultados de este estudio se pueden trasladar a un período de tratamiento más largo o de por vida.
Asimismo, hubo una falta de ensayos con una edad media inferior a 55 y superior a 70 años.
Se desconoce si los resultados del análisis de metarregresión se pueden extrapolar a edades más jóvenes o más avanzadas, aunque es tranquilizador que el metaanálisis de datos de participantes individuales que incluyó un número considerable de pacientes menores de 55 años (n = 7728 [25 %]) y mayores de 70 años (n = 6078 [19 %]), mostró resultados en gran medida consistentes.
Sin embargo, los datos de participantes individuales estuvieron disponibles para un número limitado de ensayos, y el número de participantes de prevención primaria en los datos fue demasiado pequeño para un análisis estratificado.
Además, los criterios de elegibilidad de los ensayos pueden haber impedido la participación de individuos en la etapa temprana de la aterogénesis.
También fue probable que parte de los participantes en los ensayos ya hubieran recibido terapia para reducir los lípidos antes del ensayo, lo que podría afectar la asociación entre el tiempo (duración del tratamiento y edad) y los efectos de reducción de LDL-C encontrados en este estudio.
El resultado compuesto de eventos vasculares importantes no fue idéntico en cada ensayo.
No se registró previamente un protocolo de estudio.
No se realizó una evaluación del riesgo de sesgo.
En este metaanálisis de 60 RCTs de terapias para reducir los lípidos, el tiempo de seguimiento no se asoció con un cambio en el HR de eventos vasculares mayores por cada reducción de 1 mmol/L de LDL-C, aunque durante un período de seguimiento limitado que puede no reflejar un tratamiento a largo plazo.
La reducción del riesgo relativo por cada reducción de 1 mmol/L de LDL-C disminuyó significativamente con el aumento de la edad en la prevención primaria, pero se mantuvo estable a lo largo de la edad en la prevención secundaria.
* Burger PM, Dorresteijn JAN, Koudstaal S, Holtrop J, Kastelein JJP, Jukema JW, Ridker PM, Mosterd A, Visseren FLJ. Course of the effects of LDL-cholesterol reduction on cardiovascular risk over time: A meta-analysis of 60 randomized controlled trials. Atherosclerosis. 2024 Sep;396:118540. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2024.118540. Epub 2024 Jul 11. PMID: 39126771.
