FA e interacción entre las trampas extracelulares de neutrófilos (NET) y los cardiomiocitos
En la edición del 26 de julio de 2023 de Signal transduction and targeted therapy (revista científica multidisciplinaria de acceso abierto revisada por pares que cubre la investigación biomédica con un enfoque particular en la transducción de señales y su aplicación el proceso de desarrollo de fármacos), investigadores chinos publicaron los resultados y conclusiones de su observación referente a la interacción entre las trampas extracelulares de neutrófilos (NET) y los cardiomiocitos en la medida de su contribución a la progresión de la fibrilación auricular*
Señalan introduciendo el tema, que la fibrilación auricular (FA) es la arritmia más común caracterizada por latidos rápidos e irregulares de las aurículas.
En China, la prevalencia de FA es del 1,8 por ciento, que aumenta significativamente en la población de edad avanzada.
Los estudios epidemiológicos han demostrado que la prevalencia de la FA aumenta significativamente después de los 60 años de edad, y alrededor del 45 % de los pacientes con FA en China tienen más de 65 años.
La disfunción cardíaca y los accidentes cerebrovasculares causados por trombosis son las complicaciones más comunes de la FA y son perjudiciales, especialmente para los accidentes cerebrovasculares que pueden provocar discapacidad e incluso la muerte, aumentando la carga social y económica.
Según las últimas publicaciones, los principales tratamientos para la FA incluyen medicación, ablación con catéter y ablación quirúrgica.
Los estudios clínicos han demostrado que la tasa de recurrencia a los 5 años para la ablación con catéter y la radiofrecuencia convencional es del 71 y el 40 por ciento, respectivamente.
A pesar de que la inflamación y la fibrosis orquestan esencialmente la patogenia y la persistencia de la FA, el mecanismo actualmente está lejos de ser esclarecido.
Por lo tanto, la clarificación adicional de los mecanismos específicos de la FA y el desarrollo de métodos efectivos para controlarla son críticos.
La aparición y la progresión de la FA están estrechamente relacionadas con la reacción inflamatoria y la activación de las células inmunitarias.
El tipo de célula principal implicado en la respuesta inmunitaria innata son los neutrófilos, cuyo papel principal se creía que eliminaba las bacterias patógenas y las células lesionadas en la respuesta inflamatoria aguda.
Sin embargo, recientemente se ha demostrado que los neutrófilos secretan trampas extracelulares de neutrófilos (NET por sus siglas en inglés)) para participar en la aparición y el desarrollo de múltiples enfermedades.
Por ahora, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la aterosclerosis, la hepatitis y muchas otras enfermedades crónicas estériles están asociadas con la formación de NET, pero aún no está claro si los NET desempeñan un papel en la FA.
Los NET son una estructura de red con fragmentos de ADN como esqueleto.
El esqueleto de ADN de los NET contiene ADN nuclear y mitocondrial, con abundantes gránulos de neutrófilos y proteínas citoplasmáticas en andamiaje.
Previamente, se describió que los NET mantienen la fibrosis patógena después del infarto agudo de miocardio (IAM) y contribuyen a la formación de aneurisma ventricular a través de la activación de las vías de señalización de Smad y proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK por sus siglas en inglés).
Dado que la fibrosis está estrechamente relacionada con la FA, en este estudio se investigó la implicación de los NET en la FA.
Dado que la remodelación cardíaca implica tanto la pérdida de células tisulares in situ como la proliferación de fibroblastos, se examinaron los efectos letales de los NET en los cardiomiocitos.
Además, también se investigó si la NETosis podría ser iniciada por estímulos secretados por cardiomiocitos en un modelo experimental in vitro de FA.
Por su lado, la fibrilación auricular (FA) es una arritmia frecuente asociada con morbilidad y mortalidad cardiovascular.
Las trampas extracelulares de neutrófilos (NET) son fragmentos de ADN con proteínas del citoplasma liberadas por los neutrófilos, que están involucradas en diversas enfermedades cardiovasculares.
Para dilucidar el papel de los NET en la FA, se investigó el efecto de los NET en la progresión de la FA y la secreción de NET en la FA.
Los resultados mostraron que: los NET indujeron la apoptosis autofágica de los cardiomiocitos, y los NET también provocaron lesiones mitocondriales al promover la despolarización mitocondrial y la producción de ROS.
El taquiestimulo continuo condujo a la pérdida estructural de cardiomiocitos y proporcionó estímulos potentes para inducir la secreción de NET de los neutrófilos.
Mientras tanto, el aumento de Ang II en la FA facilitó la formación de NET a través de la regulación positiva de la fosforilación de AKT, mientras que no pudo iniciar directamente NETosis ya que no se indujo la autofagia.
In vivo, se administró ADNasa I para anular la formación de NET, y la fibrosis relacionada con la FA mejoró como se esperaba.
En consecuencia, se redujo la duración de la FA inducida.
Este estudio abordó el mecanismo de formación de los NET en la FA y demostró los efectos letales de los NET en los cardiomiocitos a través de la inducción de daño mitocondrial y muerte celular autofágica, que describe exhaustivamente la retroalimentación positiva compuesta por los NET y los estímulos secretados por los cardiomiocitos que sustentan la progresión de la FA. y fibrosis relacionada con la FA.
Recientemente, los NET han sido ampliamente investigados como un factor patogénico que contribuye a diferentes enfermedades (incluyendo trastornos autoinmunes, enfermedades cardiovasculares y enfermedades pulmonares) a través de múltiples mecanismos.
De todos estos posibles mecanismos, la respuesta inmunitaria innata y la fibrosis cardíaca después de un infarto de miocardio han sido los más investigados.
Una comparación de los pacientes con infarto de miocardio con elevación del ST (STEMI) con NET de bajo y alto nivel reveló que los NET se correlacionarían positivamente con una inflamación sistémica excesiva en pacientes con STEMI, mientras que se asociarían negativamente con el ateroma maduro.
Además, Mangold et al. han demostrado que los NET son determinantes importantes de la formación de oclusión microvascular (OVM por sus siglas en inglés) en pacientes con IAMCEST.
Se ha encontrado que la colchicina es eficaz para mejorar la función cardíaca a través de la reducción de la remodelación cardíaca después de un IAM como su efecto inhibidor sobre la NETosis.
Además, también se encontró que los NET activan la diferenciación de miofibroblastos y participan en la formación de un aneurisma ventricular después de un IAM.
Sin embargo, Wei et al. indicaron que la ausencia de EDIL3 conduce a una mayor formación de NET, lo que media en la diferenciación de los macrófagos y beneficia la fibrosis prolongada después de un IM.
Esto probablemente esté relacionado con la acción de S100A9: el bloqueo a largo plazo de S100A9 impacta negativamente en la recuperación cardíaca y contrarresta los efectos beneficiosos de la terapia a corto plazo.
Y en este estudio, se describió la concentración elevada de NET tanto en sangre periférica como en LAA (left atrial appendage) de pacientes con fibrilación auricular en comparación con pacientes con RS.
Posiblemente debido a las condiciones patológicas combinadas, no hubo una diferencia significativa de neutrófilos infiltrados identificados entre pacientes con o sin FA.
Además, es un fenómeno común en la FA que muchos neutrófilos puedan infiltrarse en el miocardio desde el pericardio.
Además de la activación de fibroblastos, la pérdida de cardiomiocitos también es esencial para la remodelación cardíaca.
Se ha encontrado que la disfunción mitocondrial contribuye al inicio y la progresión de la FA, que es causada por la sobrecarga de Ca 2+ mitocondrial y la producción excesiva de ROS mitocondrial.
En este estudio, se demostró que los NET podrían inducir la lesión mitocondrial de los cardiomiocitos.
Como la lesión mitocondrial y la apoptosis cardíaca no son evidentes en las ratas con FA, en su lugar se realizó el modelo experimental de FA in vitro (taquicardia con 6 Hz como FA en comparación con la estimulación normal con 1 Hz como control), que está bien establecida.
Mientras tanto, se observó daño estructural en cardiomiocitos con ritmo taquicárdico y los sobrenadantes con ADNmt aumentado indujeron la secreción de NET.
Una vez que ocurre la FA, los cardiomiocitos con disfunción mitocondrial secretan ADNmt junto con otros estímulos para activar la NETosis y, a su vez, los NET deterioran aún más la lesión mitocondrial, que en conjunto forma el ciclo de retroalimentación positiva para sostener la formación de NET y la lesión mitocondrial.
Dado que los NET podrían promover la diferenciación y la fibrosis de los miofibroblastos, la fibrosis relacionada con la FA también se mantendrá a partir de entonces.
Sin embargo, el daño causado por la FA en el miocardio parece ser menos severo in vivo y pueden existir otros mecanismos protectores para reducir el daño mitocondrial y la apoptosis cardíaca.
En esta investigación, también se demostró la regulación positiva de la autofagia en cardiomiocitos después de la incubación de NET.
El gen7 relacionado con la autofagia demostrado (ATG7) está significativamente regulado en pacientes con FA, y la caída de ATG7 restaura el período refractario efectivo auricular acortado y alivia la vulnerabilidad de la FA.
En este estudio, la autofagia contribuyó a la muerte de cardiomiocitos inducida por NET.
En ratas, la inducción de FA también resultó en autofagia, mientras que la administración de ADNa I comprometió la regulación positiva de la autofagia y disminuyó la duración de la FA inducida.
También se analizaron los posibles receptores tipo toll (TLR) activados por NET, de los cuales TLR4 estaba significativamente regulado al alza.
El efecto sustancial de la activación de la vía de señalización de los TLR en los cardiomiocitos sigue siendo controvertido.
La hipótesis principal de los autores fue que la señalización de TLR4 fue activada por NET y condujo a la apoptosis de los cardiomiocitos.
Sin embargo, la eliminación de TLR4 resultó en un aumento de la muerte de cardiomiocitos mediada por NET, lo que demostró el papel protector de TLR4 en el proceso.
Esta suposición sobre el efecto protector de TLR4 también fue respaldada por el trabajo de Lee et al. quienes demostraron que la autofagia es suprimida por la activación de TLR4 a través de la inhibición de FOXO3.
Además, la autofagia es esencial para la NETosis y también para el efecto profibrogénico de los NET en los fibroblastos.
Recientemente, se descubrió que la autofagia contribuye a la fibrosis patógena después del infarto de miocardio (IM), que es inducido por NET (datos no mostrados).
En los fibroblastos, la vía de señalización de la picadura se activa mediante NET internalizados y aumenta aún más la fosforilación de la quinasa 1 de unión a TANK (TBK-1) y el factor regulador de interferón 3 (IRF-3), que es protector ya que bloquea la fosforilación de smad3.
Cuando los NET se acumulan abundantemente, la inhibición de la autofagia puede ser protectora, lo que restringe la diferenciación de fibroblastos y reduce la lesión miocárdica.
Por lo tanto, la intervención farmacológica contra la autofagia puede ser protectora contra la fibrosis en la etapa de inicio y persistencia de la FA.
El efecto profibrosis de los NET en la enfermedad cardiovascular puede no estar limitado a sus efectos directos sobre los cardiomiocitos o los fibroblastos.
En los NET, muchas proteasas activas con andamiaje pueden transformar las citoquinas proinflamatorias del precursor a la forma activada.
Se identificó el papel profibrogénico de IL-36γ después de IAM, que activó la vía de señalización de MAPK a través de la activación de IL-36R.
El nivel inicial de IL-36γ en ratones normales alcanzó 2 μg por 0,1 g de miocardio; sin embargo, a pesar de la importante regulación al alza de la vía de señalización de IL-36R, la IL-36γ en el miocardio no aumentó significativamente después del IM (datos no mostrados).
El posible mecanismo de regulación de la IL-36γ después de un IAM puede ser que se secreten NET con catepsina G y elastasa y transformen la pro-IL-36γ en la forma activada. Además de la activación de citoquinas
En AL de pacientes con FA se identificaron microtrombos con NET en la capa externa.
Durante la trombosis, los neutrófilos son reclutados y activados para secretar NET por el factor de von Willebrand (VWF) y la selectina P privada del endotelio, lo que promueve la trombosis al proporcionar andamiaje y reclutar factor XIIa, plaquetas y glóbulos rojos.
La formación de microtrombos facilita aún más la formación de NET y da como resultado la isquemia del miocardio y la disfunción mitocondrial de los cardiomiocitos.
Además, se identificaron NET en los trombos murales obtenidos de AL de pacientes con FA.
Sin embargo, los NET están presentes principalmente en el medio del trombo mural en lugar de la capa exterior.
Debido a la estrecha relación entre los NET y la trombogénesis, la intervención prometedora para los objetivos de la FA en los NET también puede establecerse en la modulación de la formación de NET para inhibir la trombogénesis.
* He L, Liu R, Yue H, Zhang X, Pan X, Sun Y, Shi J, Zhu G, Qin C, Guo Y. Interaction between neutrophil extracellular traps and cardiomyocytes contributes to atrial fibrillation progression. Signal Transduct Target Ther. 2023 Jul 26;8(1):279. doi: 10.1038/s41392-023-01497-2. PMID: 37491321; PMCID: PMC10368710.
