Fármacos dirigidos a la vía NO-sGC-cGMP en el tratamiento de pacientes con hipertensión pulmonar asociada a EPOC
Investigadores de Arabia Saudí y Reino Unido realizaron una revisión sistemática de la literatura cuyo propósito fue analizar en pacientes con hipertensión pulmonar asociada a EPOC el rol de drogas dirigidas a la vía NO-sGC-cGMP y publicaron sus hallazgos en la edición del 5 de septiembre de 2025 de Frontiers in Pharmacology*.
La NOTICIA DEL DÍA hoy se ocupará de esta revisión.
Para comenzar con este análisis vale indicar que la vía NO-sGC-cGMP es una cascada de señalización intracelular donde el óxido nítrico (NO) se une a la guanilato ciclasa soluble (sGC), que a su vez aumenta la producción del segundo mensajero monofosfato de guanosina cíclico (cGMP).
Este cGMP luego activa la proteína quinasa G (PKG) y otras proteínas, lo que genera efectos fisiológicos como la vasodilatación, la regulación del tono muscular liso y procesos relacionados con la neuroplasticidad y la homeostasis vascular. Por su lado, la hipertensión pulmonar (HP) es un estado hemodinámico que se caracteriza por la remodelación vascular pulmonar y la vasoconstricción de los vasos pulmonares, lo que lleva a una elevación sostenida de la presión arterial pulmonar media (mPAP).
La prevalencia global de HP es de alrededor del 1%, y se estima que afecta al 10% de los pacientes mayores de 65 años.
La HP está justificada por múltiples condiciones clínicas, por lo que se divide en cinco categorías principales según su relevancia clínica.
Los subgrupos de HP son:
1) hipertensión arterial pulmonar (HAP),
2) HP debida a cardiopatía izquierda,
3) HP debida a enfermedad pulmonar,
4) HP tromboembólica crónica,
5) HP con mecanismos poco claros o multifactoriales.
Cada una de estas categorías se relaciona con la causa subyacente que provoca vasoconstricción pulmonar y aumento de la mPAP.
La HP del grupo 3 es el segundo grupo más común de todas las categorías con la tasa de mortalidad más alta.
Se desarrolla principalmente de forma secundaria a la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), el síndrome de hipoventilación, la hipoxia a gran altitud y la enfermedad pulmonar intersticial (EPI).
Entre estas afecciones, la EPOC es la enfermedad pulmonar más común asociada con el desarrollo de la HP del grupo 3.
Aunque la prevalencia de la HP en la EPOC no está clara debido a las variaciones en la definición de HP y los métodos utilizados para el diagnóstico, estudios previos han demostrado que la prevalencia de la HP en pacientes con EPOC varía del 39,2% al 62,4%, con una mayor prevalencia en la enfermedad terminal.
Varios factores (por ejemplo, el humo del cigarrillo, la hipoxia y la inflamación) contribuyen al desarrollo de HP en pacientes con EPOC, que comienza en las primeras etapas de la enfermedad a través de la remodelación de las arterias pulmonares causada por la proliferación de células musculares lisas que conducen a la vasoconstricción pulmonar.
En general, las células endoteliales mantienen el equilibrio entre los mediadores vasodilatadores (óxido nítrico (NO) y prostaciclina) y vasoconstrictores (tromboxano A 2 (TXA 2 ) y endotelina-1) y previenen la proliferación de células de la arteria pulmonar.
La disfunción endotelial conduce a un cambio en el endotelio hacia un aumento de mediadores vasoconstrictores y se ha demostrado que está involucrada en el proceso de remodelación y constricción de las arterias pulmonares.
Aunque la HP en la EPOC es incurable, y aún no está claro si estos pacientes pueden beneficiarse de terapias dirigidas a estas vías disfuncionales (NO, prostaciclina y endotelina-1), la investigación ha estado evaluando el efecto del uso de terapias dirigidas aprobadas para la HAP en pacientes con HP debido a la EPOC, con resultados heterogéneos.
Entre estas tres vías, la vía del NO juega un papel vital en el desarrollo de la HP y actualmente se utiliza como un objetivo terapéutico para varias formas de HP.
La liberación de NO en las células musculares lisas vasculares activa la guanilil ciclasa soluble (sGC), enzima que convierte el guanosín trifosfato (GTP) en guanosín monofosfato cíclico (cGMP).
En consecuencia, esta conversión, mediante una serie de reacciones, reduce el calcio intracelular y, finalmente, induce vasodilatación de la arteria pulmonar.
Una interrupción en la producción de NO es un problema que causa vasoconstricción persistente y representa la razón fundamental para el uso de medicamentos dirigidos a la vía NO-sGC-cGMP para el tratamiento de pacientes con HP asociada a EPOC.
Dado que los hallazgos de los estudios que evaluaron los fármacos NO-sGC-cGMP demostraron resultados prometedores y el uso de un estimulador de sGC inhalado está actualmente bajo investigación para su posible uso, se llevó a cabo esta revisión sistemática para resumir la evidencia actualmente disponible sobre la efectividad de los medicamentos dirigidos a la vía NO-sGC-cGMP en la hemodinámica pulmonar, la capacidad de ejercicio, la gravedad de la disnea, la oxigenación y la calidad de vida relacionada con la salud entre pacientes con HP asociada a EPOC.
Reiterando lo expresado, la hipertensión pulmonar (HP) debida a la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se clasifica como HP del grupo 3 y se asocia con un aumento de la mortalidad y la morbilidad.
Actualmente, no existen terapias aprobadas para quienes presentan HP secundaria a EPOC debido a la existencia de evidencia contradictoria.
Por lo tanto, esta revisión sistemática tuvo como objetivo resumir la evidencia actual sobre la eficacia de los fármacos dirigidos a la vía del óxido nítrico (NO)-guanilato ciclasa soluble (GCs)-guanosín monofosfato cíclico (GMPc) en los resultados clínicos de estos pacientes.
A tales efectos, se realizó una búsqueda exhaustiva en bases de datos electrónicas, incluyendo Embase, Medline, Cochrane y Scopus, desde su inicio hasta el 1 de febrero de 2024.
Se incluyeron estudios que investigaron la eficacia de fármacos dirigidos a la vía NO-sGC-cGMP en los resultados clínicos de pacientes con HP asociada a EPOC.
Los criterios de exclusión incluyeron informes de casos, revisiones sistemáticas, artículos de revisión, resúmenes de congresos sin texto completo, artículos sin texto completo, manuscritos en idiomas distintos del inglés, artículos de opinión y capítulos de libros.
Se utilizaron dos herramientas Cochrane de riesgo de sesgo, diseñadas para ensayos clínicos aleatorizados y no aleatorizados, para evaluarlo en los estudios seleccionados para su inclusión.
Catorce estudios, que abarcaron un total de 567 pacientes adultos diagnosticados con HP secundaria a EPOC, cumplieron los criterios de inclusión y se incorporaron en esta revisión sistemática.
Entre estos, nueve estudios informaron mejoras significativas en los parámetros clínicos relacionados con la hemodinámica pulmonar.
Se observó una mejoría en la capacidad de ejercicio en cuatro de siete estudios.
Tres estudios evaluaron la gravedad de la disnea y la calidad de vida después del tratamiento con agentes dirigidos a la vía NO-sGC-cGMP.
De estos, tres lo demostraron, mientras que dos informaron mejoras en la calidad de vida relacionada con la salud.
Se evidenció una heterogeneidad sustancial con respecto al potencial de los agentes farmacológicos dirigidos a la vía NO-sGC-cGMP para mejorar el intercambio de gases, la función pulmonar y la oxigenación arterial en pacientes con EPOC con HP concurrente.
Al entrar en consideraciones sobre los hallazgos comentados y hasta donde se sabe esta fue la primera revisión sistemática que resumió la evidencia disponible sobre la efectividad de los agentes que actúan sobre la vía NO-sGC-cGMP en los resultados clínicos de pacientes con HP asociada a EPOC.
Si bien la revisión reveló una notable heterogeneidad en cuanto al potencial de dichos agentes para aumentar la función pulmonar y la oxigenación arterial, se documentaron mejoras perceptibles en la hemodinámica pulmonar, la capacidad de ejercicio y la gravedad de la disnea, lo que sugirió una posible mejora en la calidad de vida relacionada con la salud en pacientes con HP asociada a EPOC.
Estas observaciones brindaron información sobre los posibles beneficios terapéuticos de los fármacos que actúan sobre la vía NO-sGC-cGMP y señalaron la necesidad aún insatisfecha de un ensayo clínico aleatorizado a gran escala para explorar con mayor profundidad la eficacia del uso de terapias, en particular terapias inhaladas dirigidas a esta vía, para el manejo de la HP asociada a EPOC.
La prueba 6MWT fue la medida más utilizada para evaluar la capacidad de ejercicio en la hipertensión pulmonar (HP).
Esta revisión sistemática sugirió que el sildenafil, a diferencia del tadalafilo y el riociguat, puede mejorar la capacidad de ejercicio en la HP leve a moderada asociada a la EPOC.
Los efectos diferenciales de estas terapias pueden atribuirse a sus propiedades farmacológicas, y el inicio de acción más rápido del sildenafil podría proporcionar beneficios más inmediatos, especialmente en los casos menos graves.
No obstante, el impacto de otras terapias dirigidas para la HP en la capacidad de ejercicio en la HP asociada a la EPOC sigue sin estar claro.
Una revisión anterior realizada por los autores encontró que solo tres estudios evaluaron el efecto de los análogos de prostaglandina I 2 inhalados en la capacidad de ejercicio en esta población, con un estudio informando una mejora significativa en el 6MWT, mientras que los otros dos no encontraron ningún efecto.
Un ensayo clínico actual, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 24 semanas está investigando la eficacia y seguridad de un estimulador de GCs inhalado para mejorar la capacidad de ejercicio en adultos con HP relacionada con EPOC.
Este ensayo en curso es prometedor para avanzar en el tratamiento de pacientes con HP del grupo 3, un área donde los ensayos anteriores han sido insuficientes.
La HP se caracteriza por una mPAP elevada ≥20 mmHg en reposo, a menudo acompañada de un aumento de la RVP, lo que conduce a una remodelación progresiva de la vasculatura pulmonar y a una posible insuficiencia cardíaca derecha.
La revisión sistemática de loa autores saudíes destacó un amplio consenso sobre la eficacia de los agentes vasodilatadores selectivos para mejorar la hemodinámica pulmonar.
Si bien algunos estudios no informaron efectos significativos, probablemente debido a los pequeños tamaños de muestra y las cortas duraciones de los ensayos, varios ensayos controlados aleatorios (ECA) han demostrado mejoras notables en la hemodinámica pulmonar y los resultados clínicos.
Ghofrani et al. encontraron que las dosis de 1 mg y 2,5 mg de riociguat redujeron significativamente la mPAP y la RVP al tiempo que mejoraron el gasto cardíaco.
De manera similar, los estudios sobre sildenafil y tadalafil han mostrado reducciones en la mPAP, evaluada mediante ecocardiografía, en pacientes con EPOC grave.
Los estudios no clínicos respaldan aún más estos hallazgos, con sildenafil demostrando una reducción de la mPAP y la remodelación vascular en modelos de HP inducida por hipoxia, y riociguat inhalado reduciendo la resistencia vascular pulmonar en un simulador pulmonar de alta fidelidad de pacientes con HP asociada a EPOC..
A pesar de estos resultados prometedores, no se ha aprobado ninguna terapia específica para la HP asociada a la EPOC, ya que el tratamiento actual se centra en el tratamiento de la enfermedad subyacente según las guías internacionales.
Esto probablemente se deba a la ausencia de ensayos clínicos a gran escala en esta población. que evaluaran el impacto a largo plazo de los agentes dirigidos a NO-sGC-cGMP en la hemodinámica pulmonar.
La espirometría sigue siendo la herramienta principal para evaluar la función pulmonar, y la capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO por sus siglas en inglés de diffusing capacity of the lung for carbon monoxide) sirve como una medida clave para monitorear la eficacia del tratamiento en enfermedades pulmonares crónicas, particularmente la EPOC.
Sin embargo, la evidencia que respalda el papel de la terapia dirigida al NO en la mejora de la función pulmonar en pacientes con EPOC y HP sigue siendo limitada.
Los ensayos clínicos en gran medida no han logrado mostrar mejoras significativas en los índices de función pulmonar con vasodilatadores pulmonares, incluidos el sildenafil y el riociguat, ya sea que se usen solos o después de la administración de NO inhalado.
Además, el NO inhalado a largo plazo con oxígeno se ha relacionado con el empeoramiento de la función pulmonar en esta población.
Dado el deterioro ya grave de la función pulmonar entre los pacientes con EPOC, no es sorprendente que riociguat, sildenafil y NO inhalado hayan mostrado poco beneficio a este respecto.
Curiosamente, una combinación de bosentán (un antagonista del receptor de endotelina) y sildenafil resultó en mejoras significativas en los parámetros de espirometría, incluidos FEV1, FVC y la relación FEV1/FVC.
Este hallazgo sugirió que dirigirse a múltiples vías con terapia combinada puede ser un enfoque más eficaz para controlar la HP en pacientes que no responden adecuadamente a la monoterapia.
Se necesita más investigación para explorar los posibles beneficios de las terapias duales dirigidas a la HP en la HP asociada a la EPOC.
Esta revisión sistemática sugirió que es poco probable que riociguat y sildenafil mejoren la oxigenación en pacientes con EPOC e HP, y algunos estudios incluso informan de una disminución de la PaO2 tras el uso de sildenafil.
Este deterioro puede atribuirse a la pérdida de vasoconstricción hipóxica y al consiguiente desajuste ventilación-perfusión.
En particular, un estudio doble ciego controlado con placebo que incluyó a 30 pacientes con EPOC grave encontró que la administración sistémica del antagonista del receptor de endotelina bosentán empeoró la hipoxemia, lo que llevó a una disminución de la presión arterial de oxígeno y a un aumento del gradiente alveoloarterial.
Dado que la administración sistémica de vasodilatadores puede exacerbar el desajuste ventilación-perfusión al aliviar la vasoconstricción hipóxica, se necesita más investigación para evaluar los posibles beneficios de los agentes vasodilatadores selectivos inhalados para la HP asociada a la EPOC.
La vía de inhalación ofrece un enfoque dirigido, que administra concentraciones más altas del fármaco directamente a los pulmones, optimiza el ajuste ventilación-perfusión y mejora potencialmente la eficiencia del intercambio de gases.
La mejora de la disnea y la optimización de la calidad de vida representan preocupaciones significativas para los pacientes con EPOC e HP.
Esta revisión destacó los resultados clínicos favorables asociados con los fármacos vasodilatadores en esta población.
Ensayos previos han demostrado que el sildenafil y el tadalafil pueden aliviar la disnea y mejorar la calidad de vida relacionada con la salud.
Sin embargo, un estudio no encontró mejoras significativas en la calidad de vida en pacientes sometidos a rehabilitación pulmonar mientras recibían sildenafil en comparación con aquellos que recibían placebo o tratamiento estándar para la EPOC.
Estos hallazgos sugirieron que el sildenafil puede ayudar a aliviar la disnea y mejorar la calidad de vida en casos leves a moderados, pero no en la HP grave asociada a la EPOC.
En apoyo de esto, un ensayo piloto doble ciego controlado con placebo informó mejoras tanto en la disnea como en la calidad de vida tras el uso de sildenafil.
Si bien las terapias dirigidas a la HP son prometedoras, la evidencia sólida sigue siendo limitada debido al pequeño tamaño de las muestras y la corta duración de los ensayos.
Los autores llamaron la atención sobre las fortalezas y limitaciones de su estudio.
Hasta donde se sabe, esta revisión sistemática fue la primera en resumir la evidencia existente sobre los efectos de los agentes farmacoterapéuticos dirigidos a la vía NO-sGC-cGMP en los resultados clínicos de pacientes con HP debido a EPOC.
Esta revisión abarcó ensayos controlados aleatorizados, estudios observacionales y análisis retrospectivos que evaluaron varios parámetros, incluyendo hemodinámica pulmonar, capacidad de ejercicio, función pulmonar, gravedad de la disnea, calidad de vida y estado de oxigenación.
A pesar de su enfoque integral, ciertos factores pudieron limitar el alcance de esta revisión.
No pudieron realizar un metaanálisis debido a la heterogeneidad entre los estudios incluidos en términos de gravedad de la enfermedad, tamaño de la muestra y duración del ensayo clínico.
Además, algunos de los estudios incluidos tuvieron períodos de seguimiento cortos, lo que limitó la comprensión de la eficacia y seguridad a largo plazo de los agentes dirigidos a la vía NO-sGC-cGMP.
En ese sentido, subrayaron la dirección futura que deberían adquirir estos estudios.
Actualmente, la vía NO-sGC-cGMP se utiliza para tratar diferentes grupos de HP, con sildenafil y tadalafil aprobados para el grupo 1, y riociguat aprobado para ambos grupos.
Recientemente, ha recibido considerable atención como una intervención prometedora para las personas con HP asociada a EPOC.
Además, los hallazgos de esta revisión sistemática sugirieron que es probable que el sildenafil oral, en particular, puede mejorar la calidad de vida, la disnea y la hemodinámica pulmonar.
Dado que la única terapia aprobada para la HP del grupo 3 (para aquellos con HP debido a EPI) se administra por vía inhalatoria y que actualmente hay un nuevo estudio en curso que tuvo como objetivo evaluar la eficacia y seguridad del estimulador de sGC inhalado para mejorar la capacidad de ejercicio de pacientes adultos con HP asociada a EPOC, se necesitan más investigaciones con metodologías estandarizadas y medidas de resultados para explorar la eficacia y seguridad a largo plazo de los agentes dirigidos a la vía NO-sGC-cGMP, en particular las terapias inhaladas para el manejo de la HP debido a la EPOC.
En conclusión, los hallazgos de esta revisión sistemática sugirieron que los fármacos farmacoterapéuticos dirigidos a la vía NO-sGC-cGMP presentaron un potencial prometedor para mejorar la hemodinámica pulmonar y mitigar la gravedad de la disnea, optimizando así la calidad de vida relacionada con la salud en pacientes con EPOC y HP.
Sin embargo, se observó una discrepancia notable en los efectos de estos fármacos sobre la capacidad de ejercicio, la función pulmonar y la oxigenación arterial.
Esta revisión sistemática constituyó un recurso valioso tanto para médicos como para investigadores, ya que ofreció información sobre el panorama terapéutico actual para la HP e identificó posibles vías para futuras investigaciones.
* Alqarni AA, Alghamdi SA, Aldhahir AM, Alqahtani JS, Siraj RA, Alasimi AH, Bintalib HM, AlGarni AA, Majrshi M, Alshabasy AM, AlBahrani S, Alwafi H. Drugs targeting the NO-sGC-cGMP pathway in the treatment of patients with COPD-associated pulmonary hypertension: a systematic review. Front Pharmacol. 2025 Sep 5;16:1641932. doi: 10.3389/fphar.2025.1641932. PMID: 40978475; PMCID: PMC12446836.
