Fisiopatología del síndrome de Takotsubo

Una revisión acerca de la fisiopatología del síndrome de Takotsubo realizada por autores estadounidenses se halla disponible en Internet* y será hoy el tema de análisis en la NOTICIA DEL DÍA.

Señalan los autores en la introducción que el síndrome de balonamiento apical transitorio del ventrículo izquierdo, la miocardiopatía de Takotsubo, el síndrome de Takotsubo (TTS) o la miocardiopatía inducida por estrés son términos intercambiables y se han utilizado para definir un síndrome caracterizado por disfunción sistólica y diastólica ventricular izquierda, características electrocardiográficas y miocárdicas específicas con elevación enzimática similar al infarto agudo de miocardio, pero en ausencia de enfermedad coronaria epicárdica obstructiva. 

Descrito por primera vez en Japón en la década de 1990, el síndrome ha ganado la atención mundial de la comunidad científica en las últimas décadas. La enfermedad se manifiesta predominantemente en mujeres posmenopáusicas en presencia de desencadenantes como estrés físico o emocional severo, desastres naturales como terremotos, muerte inesperada de familiares, enfermedades médicas agudas, etc. 

Se han realizado esfuerzos concertados para definir diversos aspectos fisiopatológicos del TTS; sin embargo, la comprensión etiológica precisa sigue sin estar clara. 

Algunos de los mecanismos propuestos para el desarrollo de TTS incluyen niveles elevados de catecolaminas plasmáticas circulantes y sus metabolitos, disfunción microvascular, inflamación, deficiencia de estrógenos, espasmo de los vasos coronarios epicárdicos e infarto de miocardio abortado. 

Aunque no se conoce la etiología precisa del síndrome, la causa más plausible responsable del TTS es la liberación repentina de hormonas del estrés, como la norepinefrina, la epinefrina y la dopamina, que causan aturdimiento cardíaco. El aturdimiento del corazón desencadena cambios en los miocitos cardíacos y la perfusión coronaria.

Aunque aproximadamente un cuarto de los pacientes no tienen desencadenantes claros, el TTS generalmente se desencadena por un evento inesperado emocional o físicamente estresante.

Los eventos que se han reportado para activar el síndrome incluyen:

• Abuso doméstico o conflictos de pareja
• Pérdida repentina de un ser querido
• Desastres naturales
• Un accidente o trauma mayor.
• Una fuerte discusión
• Graves pérdidas financieras o de juego.
• Una sorpresa inesperada como ganar la lotería.
• Ser diagnosticado con una condición médica aguda grave o una enfermedad médica como un derrame cerebral o una enfermedad terminal
• Un esfuerzo físico extenuante.
• Cirugía
• Traumatismo de cráneo
• Hablar en público
• Miedo extremo
• Uso de drogas como la cocaína, el uso excesivo de estimulantes o una sobredosis inadvertida de catecolaminas
• Síndrome de abstinencia de drogas

Los investigadores no tienen respuesta por las razones por las que un evento estresante específico desencadenará esta condición, pero en un evento similar puede no hacerlo en un momento diferente. 

Las mujeres posmenopáusicas son más probablemente afectadas por el TTS, lo que sugiere un posible papel de la deficiencia de estrógenos. Los pacientes con ciertas afecciones psiquiátricas o trastornos del humor también tienen más probabilidades de tener TTS.

Se han observado niveles suprafisiológicos (elevación de dos a tres veces) de catecolaminas y neuropéptidos en plasma (norepinefrina, epinefrina y dopamina) en pacientes con TTS. 

Estos niveles elevados de catecolaminas estimulan el acoplamiento beta-2 de proteína Gs a Gi, lo que conduce a una inotropía negativa y una disfunción contráctil del ventrículo izquierdo. 

Este efecto se ha denominado «tráfico de estímulos» y puede explicar de manera plausible las formas apicales de TTS donde los receptores beta-adrenérgicos son los más altos en número, sin embargo, no aclara las otras formas de TTS. 

Las características clínicas del TTS son reproducibles mediante la administración intravenosa de catecolaminas y agonistas beta-adrenérgicos. 

En consecuencia, los bloqueadores beta son útiles en el manejo del TTS. La hipótesis de la catecolamina es quizás el mecanismo fisiopatológico más ampliamente aceptado en el TTS.

Más del 90% de los pacientes con TTS son mujeres posmenopáusicas, lo que sugiere que la deficiencia de estrógenos puede correlacionarse con un mayor riesgo de TTS. 

Es conocido que los estrógenos proporcionan efectos cardioprotectores directos que incluyen vasodilatación, protección vascular y efectos contra la aterosclerosis y la disfunción endotelial. 

Los estudios han demostrado que la falta de terapia de reemplazo de estrógeno puede predisponer a las mujeres a padecer TTS. 

Además, los efectos cardioprotectores de los estrógenos se aclaran aún más en modelos murinos en los que la ovariectomía se correlaciona con la pérdida de protección cardíaca y el desarrollo de TTS en respuesta a un desencadenante estresante; se observa que el efecto protector regresó después de la terapia de reemplazo de estradiol a largo plazo. Además, hay sugerencias de que el estrógeno regula a la baja los receptores beta-adrenérgicos.

También se cree que la inflamación desempeña un papel fundamental en el desarrollo del TTS. 

La resonancia magnética cardíaca (RMC) ha demostrado edema miocárdico, necrosis y fibrosis en pacientes con TTS. Anteriormente se pensaba que estaba ausente, pero se observa que el realce tardío de gadolinio (LGE –late gadolinium-enhanced- ) está presente en hasta el 10% de los pacientes con TTS. 

Los patrones de realce tardío en el TTS son focales o parcheados siguiendo una distribución segmentaria; esto contrasta con el LGE observado en la miocarditis (pared media o subepicárdica) o en la isquemia (subendocárdica o transmural) y puede ayudar al diagnóstico diferencial. Además, el LGE observado en TTS está presente en la fase aguda y generalmente se resuelve en las imágenes de seguimiento. 

En el campo de la hipótesis inflamatoria, también se han notificado casos de reclutamiento de macrófagos, cambios en el equilibrio de los subtipos de monocitos y un aumento de las citocinas proinflamatorias circulantes, siendo que algunos de estos cambios persisten más de 5 meses. 

También se han informado casos coexistentes de miocarditis, pericarditis o afecciones autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico o el síndrome de Sjogren, lo que sugiere que las afecciones inflamatorias crónicas con brotes agudos pueden proporcionar un sustrato para la aparición de TTS. 

Esto contrasta con las guías de práctica clínica disponibles (los criterios de la clínica Mayo y la Sociedad Europea de Cardiología – Asociación de Insuficiencia Cardíaca) que establecen la ausencia de miocarditis como uno de los criterios diagnósticos para cumplir el diagnóstico de TTS. 

Las muestras histológicas de pacientes con TTS muestran áreas de necrosis de banda de contracción, reclutamiento de células inflamatorias y fibrosis focal que posiblemente se desarrollen como resultado de los efectos cardiotóxicos de las catecolaminas y sus metabolitos.

Otro aspecto a tener en cuenta es la demostración de disfunción microvascular en pacientes con TTS en varias modalidades de estudios de imagen y basadas en estudios por cateterismo que incluyen la medición de la velocidad de reserva de flujo coronario. 

La evaluación cuantitativa del flujo coronario TIMI ha demostrado que se halla prolongado en cualquiera de las tres arterias coronarias o en la descendente anterior izquierda (LAD) en forma aislada.  

Es probable que el TIMI prolongado esté relacionado con una resistencia desordenada al flujo o una disfunción microvascular.

Sin embargo, la disfunción microvascular puede no estar presente en todos los casos del síndrome. Un fenómeno interesante observado en pacientes con TTS es la baja prevalencia de diabetes mellitus. El perfil de factores de riesgo de los pacientes con TTS es similar al de los pacientes con enfermedad coronaria; sin embargo, la diabetes mellitus es mucho menos frecuente en TTS en comparación con los controles emparejados por edad. 

Algunos investigadores han especulado que la disfunción autonómica en la diabetes mellitus puede atenuar la secreción de catecolamina en pacientes con TTS, lo que puede jugar un papel protector contra el desarrollo de esta enfermedad.

Existe la hipótesis de que el TTS es una forma de infarto de miocardio abortado en el que, efectivamente, se forma un trombo agudo con una rápida y completa lisis del trombo con resolución espontánea del infarto. 

Las imágenes intravasculares detalladas mostraron placas ateroscleróticas excéntricas en la DA media de pacientes con TTS que se creía normales en la angiografía coronaria. 

La presencia de dichas placas junto con fibroateromas de casquillo delgado sin evidencia de rotura también estuvo presente en el análisis de tomografía de coherencia óptica de estos pacientes. 

El vasoespasmo coronario también se ha postulado como un factor causal creíble para el TTS. En los estudios originales de Sato y sus colegas, las tasas de espasmo coronario y vasoconstricción coronaria se informaron en el 23% y el 54% de los pacientes, respectivamente. 

Estudios más recientes también han demostrado espasmos coronarios en pruebas provocativas con acetilcolina.

En síntesis, se han propuesto varios mecanismos fisiopatológicos para el síndrome de Takotsubo. Si bien se han logrado avances considerables, todavía existen varias lagunas de conocimiento. Una mejor comprensión de esta enfermedad ayudará a optimizar los resultados en el futuro.

* Nauman Khalid; Lovely Chhabra. Pathophysiology of Takotsubo Syndrome.  StatPearls Publishing; 2019 Jan. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK538160/