Gen SCN5A como predictor de la gravedad del fenotipo en el síndrome de Brugada
En la edición del 29 de noviembre de 2022 del Medical, Principles and Practice fue publicado una revisión exhaustiva de la literatura que abordó el tema del gen SCN5A como predictor de la gravedad del fenotipo en el síndrome de Brugada*.
En la introducción los autores señalan que el síndrome de Brugada (BrS) es un trastorno arrítmico hereditario raro que representa el 20% de las muertes cardíacas súbitas que ocurren en ausencia de una anomalía cardíaca estructural macroscópica.
El diagnóstico de BrS se basa en la presencia de la característica elevación del segmento ST de tipo I en las derivaciones precordiales V1 y V2 del ECG de 12 derivaciones, ya sea al inicio del estudio o bajo provocación con bloqueadores de los canales de sodio.
La prevalencia informada del patrón de ECG de BrS tipo I varía de 1:350-700 en las poblaciones del sudeste asiático a 1:1000-20000 en Europa y América del Norte.
El gen SCN5A codifica la subunidad alfa formadora de poros del canal de sodio dependiente de voltaje Nav1.5, que se expresa principalmente, aunque no exclusivamente, en la membrana celular de los cardiomiocitos.
Las mutaciones de pérdida de función son factores etiológicos bien establecidos para BrS.
Actualmente, menos del 30 % de todos los casos de BrS pueden deberse a mutaciones en SCN5A. El trastorno se clasifica como autosómico dominante, con penetrancia incompleta y variabl expresividad.
Se han propuesto muchos otros genes con mecanismos patogénicos plausibles, pero el análisis riguroso de la evidencia actual no ha podido confirmar la importancia de estos hallazgos.
Por el momento, solo el gen SCN5A sigue siendo un sustrato genético indiscutible para BrS.
Dada la penetrancia incompleta de las mutaciones del gen SCN5A y la base genética poco conocida del BrS, el diagnóstico actualmente se basa exclusivamente en los hallazgos del ECG con o sin pruebas de provocación con fármacos, a veces respaldado por signos y síntomas característicos como síncope, respiración agónica nocturna y la existencia de miembros familiares afectados..
Es importante señalar que la provocación farmacológica en SCN5A(+) BrS conlleva un mayor riesgo de fibrilación ventricular refractaria a la cardioversión.
La estratificación del riesgo en el SBr se relaciona principalmente con la decisión de colocar un desfibrilador automático implantable (DAI).
Los factores de riesgo de arritmia potencialmente mortal incluyen antecedentes de síncope arrítmico o paro cardíaco abortado, patrón de Brugada tipo I espontáneo e inducibilidad de fibrilación ventricular (FV) en el estudio electrofisiológico (EPS).
Sin embargo, existe poco consenso sobre el papel de la genética como determinante del fenotipo y pronóstico de BrS.
En esta revisión, se discuten los últimos hallazgos relacionados con el valor del estado de mutación SCN5A como predictor del resultado en BrS y se intentamos aclarar algunos puntos de controversia.
El propósito fue determinar si los pacientes con síndrome de Brugada (BrS) que tienen mutaciones en SCN5A tienen un fenotipo clínico y un pronóstico más graves que los pacientes sin mutaciones en SCN5A.
Parea ello, se realizó una búsqueda exhaustiva en la base de datos Scopus; los estudios se seleccionaron utilizando el síndrome de Brugada y SCN5A como palabras clave para la consulta principal.
La literatura disponible muestra consistentemente mayores alteraciones electrofisiológicas en pacientes con síndrome de Brugada de etiología relacionada con SCN5A.
Estos incluyen el trastorno de la conducción evidenciado por una mayor duración del intervalo QRS, PQ y HV
Nuevas líneas de evidencia sugieren que las mutaciones SCN5A son predictoras de eventos arrítmicos malignos.
Además, los pacientes con SCN5A positivo y sus parientes portadores sufren con frecuencia varios fenotipos cardíacos anormales, como el síndrome del seno enfermo y el trastorno progresivo de la conducción.
También se ha demostrado que variantes raras desempeñan un papel en casos de epilepsia, hipertiroidismo, síndrome del intestino irritable y malignidad.
Las controversias y los resultados contradictorios descritos anteriormente pueden explicarse por una serie de limitaciones relacionadas con el método y el diseño del estudio.
Las variantes anteriores de significado incierto, que hasta hace poco se consideraban relacionadas etiológicamente con el SBr, se han reclasificado recientemente como benignas en función de una caracterización funcional fiable.
Se ha sugerido que su inclusión en las evaluaciones agregadas diluiría el efecto de las variantes verdaderamente patógenas y oscurecería las asociaciones genotipo-fenotipo reales.
En particular, los estudios que solo consideraron las variantes patogénicas y probablemente patogénicas de acuerdo con los criterios de American College of Medical Genetics – Association for Molecular Pathology (ACMG-AMP) han mostrado asociaciones sólidas entre el estado SCN5A(+) y los eventos arrítmicos durante el seguimiento
Además, la evidencia sugiere que características como los fenotipos funcionales (pérdida de función, ganancia de función o mixta), el tipo de mutación (p. ej., single-nucleotide polymorphisms SNP frente a no SNP) y el dominio proteico afectado (p. ej., región- poro frente a región sin poros, región transmembrana frente a otras definen subgrupos de variantes que difieren en términos de valor pronóstico para los resultados de BrS; sin embargo, estos hallazgos no son del todo consistentes.
En caso de que cualquier subgrupo de variante designado tenga implicaciones clínicas benignas, su inclusión en los datos agregados del estado de SCN5A podría diluir u ofuscar las asociaciones verdaderas.
Muchos estudios iniciales incluyen a los miembros de la familia SCN5A(+) de los pacientes índice, algunos de los cuales pueden no tener BrS, en el análisis de los resultados, lo que debilita una vez más la asociación.
En la mayoría de los estudios, no todos los pacientes fueron evaluados genéticamente.
En un metaanálisis discutido anteriormente, solo alrededor del 50% de los pacientes tenían datos genéticos disponibles.
Las investigaciones no suelen mencionar si las pruebas se realizaron al azar o en base a criterios previos no especificados.
Hay evidencia de sesgos sistemáticos en la selección de pacientes para pruebas genéticas.
Estos pueden incluir la presencia de un perfil clínico más sintomático, familiares conocidos con variantes raras o juicio médico sobre la utilidad y viabilidad de las pruebas genéticas.
La duración inconsistente del seguimiento entre los estudios también puede ayudar a explicar las diferencias observadas en los resultados.
Se ha sugerido que el estado SCN5A(+) está asociado con una recurrencia más temprana de MAEs (malignant arrhythmic events) y una expresión fenotípica más temprana.
Un seguimiento más corto podría amplificar el efecto aparente del estado de mutación de SCN5A.
Se incluyeron pacientes adultos y pediátricos en conjunto en dos de los metaanálisis que fueron identificados.
Sin embargo, las características fenotípicas y los resultados relacionados con BrS pueden diferir cualitativa y cuantitativamente entre estos grupos.
Las asociaciones descritas hasta ahora no proporcionan en sí mismas conocimientos mecanicistas. No se comprende bien cómo las mutaciones SCN5A pueden conducir en última instancia a un fenotipo clínico más grave.
Un mecanismo patogénico bien establecido es la conductividad anormal, causada directamente por una corriente de sodio más baja durante la despolarización rápida.
Como se mencionó anteriormente, los pacientes con SCN5A(+) tienden a tener anomalías de repolarización más estables, evidenciadas por una mayor prevalencia del patrón de elevación del ST tipo 1 espontáneo, que se sabe que es un marcador de arritmogenicidad.
Además, hallazgos recientes sugieren que los efectos de la mutación SCN5A pueden estar mediados por un fenotipo intermedio de BrS, el área del sustrato arritmogénico del tracto de salida del ventrículo derecho (TSVD), del cual el estado SCN5A es el principal determinante. Este hallazgo podría afectar el estado de la ablación con catéter como tratamiento de SBR, ampliando su aplicabilidad.
Las mutaciones SCN5A muestran una penetrancia incompleta y una expresividad variable.
La mayoría de los portadores de variantes raras de SCN5A no tienen BrS, mientras que la mayoría de los pacientes con BrS no tienen mutaciones en SCN5A.
Además, los portadores de una mutación SCN5A específica pueden tener diferentes fenotipos clínicos, como lo demuestra la agregación de varios trastornos cardíacos dentro de la misma familia y en cohortes con la misma mutación.
Varios miembros de una familia pueden presentar síncope, fibrilación auricular, síndrome del seno enfermo o pueden ser asintomáticos.
Además, es posible encontrar trastornos de la conducción auriculoventricular, parada auricular, muerte súbita cardiaca y otros asociados a la misma mutación.
La fuente de estos fenómenos sigue siendo una pregunta de investigación interesante. Muchos factores, tanto fijos (genéticos) como variables (p. ej., fiebre), podrían influir en la solidez frente a la arritmia y modular la expresión fenotípica de mutaciones SCN5A, lo que explica la penetrancia incompleta y la expresión dependiente de la condición de BrS o sus endofenotipos (patrones de ECG, eventos arrítmicos), respectivamente.
BrS no es estrictamente una enfermedad monogénica.
Se supone que otros genes con presunta importancia en la función miocárdica están involucrados en la génesis de BrS.
Si bien aún se debate la evidencia de su papel etiológico, es concebible que las variantes comunes y raras en estos genes y otros puedan modular la expresión de las mutaciones SCN5A.
Esto se sugiere por la existencia de familias que poseen mutaciones patogénicas en SCN5A pero que también tienen miembros no portadores con BrS.
Además, es posible que las variantes comunes con tamaños de efecto pequeños no causen BrS por sí solas, pero podrían tener un efecto acumulativo cuando se encuentran juntas en el mismo individuo, lo que revela un patrón de herencia descrito para muchos otros rasgos y trastornos humanos complejos.
Esto fue demostrado por un reciente estudio de asociación de todo el genoma que encontró 21 loci asociados con el riesgo de BrS, que se integraron en una puntuación de riesgo poligénico para BrS.
Los pacientes con SCN5A(+) parecen expresar un fenotipo de BrS con puntuaciones de riesgo más bajas, de acuerdo con los tamaños del efecto comparativamente grandes de las variantes raras de SCN5A.
Como conclusiones los autores señalan que ña etiología genética del SBr tiene importantes implicaciones fisiopatológicas, clínicas y pronósticas.
Cada vez hay más pruebas de que los pacientes con SCN5A(+) tienen una tasa de MAE más alta y un fenotipo más complejo, con trastornos cardíacos y sistémicos asociados.
Algunos de estos también pueden estar presentes en miembros de la familia, con o sin SBr asociado.
Nuevas líneas de evidencia muestran que BrS probablemente sea causado por la agregación de riesgo debido a variantes raras con un tamaño de efecto grande (en genes como SCN5A) y variantes comunes de efecto pequeño.
El asesoramiento genético para individuos y familias se complica aún más por el número considerable de variantes de significado desconocido y la alta tasa de fondo de variantes raras de SCN5A.
Además, es probable que el subgrupo de variantes sea relevante para la probabilidad de patogenicidad, ya que la asociación entre el resultado de BrS y las variantes raras de SCN5A se fortalece después de excluir a los grupos más benignos.
El tema altamente debatido de la genética BrS espera una mayor aclaración antes de que pueda informar recomendaciones clínicas específicas y la estratificación del riesgo.
* Deica AV, Paduraru LF, Paduraru DN, Andronic O. The SCN5A gene is a phenotype severity predictor in Brugada syndrome – a comprehensive literature review. Med Princ Pract. 2022 Nov 29. doi: 10.1159/000528375. Epub ahead of print. PMID: 36446338.
