Guanxinning para la inflamación residual de la enfermedad coronaria estable
El 2 de noviembre de 2024, investigadores chinos que se desempeñan en el Departamento de Cardiología del Hospital de Medicina Tradicional China de Hangzhou, Afiliado a la Universidad Médica China de Zhejiang, Hangzhou, y de la Universidad Médica China de Zhejiang de la República Popular China, publicaron en el Journal of Inflammation Research los resultados y conclusiones de un ensayo controlado y randomizado, que analizó las propiedades de un compuesto chino llamado Guanxinning como droga destinada al tratamiento de la inflamación en la enfermedad coronaria estable*.
Este estudio será hoy comentado en la NOTICIA DEL DÍA.
Los autores comienzan señalando que la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD por sus siglas en inglés de atherosclerotic cardiovascular disease) se considera una enfermedad inflamatoria crónica de bajo grado de la íntima arterial impulsada por lípidos; las guías actuales abogan por una terapia intensificada para reducirlos.
Sin embargo, una multitud de ensayos clínicos que involucraron estatinas, medicamentos no estatínicos y terapias combinadas demostraron que a pesar de las reducciones significativas en los niveles de colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL-C), persiste un riesgo residual de enfermedad cardiovascular (ECV).
Este riesgo residual puede estar asociado con la inflamación en curso que permanece después de los tratamientos intensificados para reducir el LDL-C.
Ridker et al llevaron a cabo un análisis colaborativo de tres ensayos aleatorizados a gran escala, y los resultados mostraron que en pacientes que recibieron terapia contemporánea con estatinas, el riesgo de inflamación residual (RIR por sus siglas en inglés de residual inflammation risk) evaluado por la proteína C reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP) fue un predictor más fuerte de futuros eventos cardiovasculares y riesgo de mortalidad en comparación con el colesterol LDL-C evaluado.
Además de la hs-CRP, se ha descubierto que muchos indicadores relacionados con la inflamación están asociados con el pronóstico de la enfermedad coronaria estable (SCAD por sus siglas en inglés de stable coronary artery disease).
El tratamiento antiinflamatorio tiene el potencial de convertirse en parte de la estrategia de tratamiento estándar para la ECVA (enfermedad cardiovascular ateroesclerótica).
Recientemente se ha descubierto que la colchicina, un fármaco antiinflamatorio tradicional, mejora el riesgo cardiovascular residual en pacientes con SCAD, pero su posible efecto supresor sobre la serie leucocitaria aún plantea inquietudes sobre su seguridad, lo que hace que la búsqueda de un fármaco antiinflamatorio más suave sea una prioridad urgente.
Las tabletas de Guanxinning, compuestas de dos medicinas tradicionales chinas de uso común, Salvia miltiorrhiza y Ligusticum chuanxiong, se utilizan principalmente para tratar la angina de pecho estable.
El estudio de farmacología en red para Guanxinning encontró que puede ejercer efectos antiinflamatorios a través de objetivos como la interleucina-2 (IL-2), la interleucina-4 (IL-4), la interleucina-6 (IL-6) y el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) para mejorar la angina estable.
Sin embargo, se necesitaban más estudios para determinar si podía reducir el RIR.
A tales fines, los autores diseñaron el ensayo para probar la hipótesis de que la combinación de Guanxinning y la estrategia de tratamiento estándar ASCVD es más eficaz para reducir el RIR que la estrategia de tratamiento estándar sola, con una seguridad aceptable, en pacientes con SCAD.
Reiterando lo expresado, a pesar de las estatinas y otros medicamentos fundamentales para la prevención secundaria de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA), los pacientes con enfermedad coronaria estable siguen teniendo un riesgo cardiovascular significativo, en parte debido al riesgo de inflamación residual (RIR).
Este estudio tuvo como objetivo evaluar si agregar Guanxinning a la terapia estándar para la ECVA mitiga aún más el RIR en pacientes con SCAD.
En un diseño prospectivo, aleatorizado y de punto final simple ciego, 50 pacientes con SCAD que recibieron una estrategia de tratamiento estandarizada para ASCVD fueron asignados aleatoriamente a tomar tabletas de Guanxinning (4 tabletas, tres veces al día) o no tomarlas, y fueron seguidos durante un promedio de 12 semanas.
Los resultados primarios fueron cambios en los indicadores relacionados con la inflamación, incluyendo interleucina-2 (IL-2), IL-4, IL-6, factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) y proteína C reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP).
En comparación con el grupo de control, el grupo de intervención mostró disminuciones significativamente mayores en los niveles de IL-2, IL-6, TNF-α y hs-CRP (todos P < 0,05).
Sin embargo, no hubo diferencia significativa en el nivel de IL-4 entre los dos grupos (P > 0,05).
En comparación con el grupo de control, también hubo mejoras significativas en los indicadores relacionados con la función endotelial (factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), óxido nítrico (NO) y receptor activado por el proliferador de peroxisomas-γ (PPAR-γ)), perfil lipídico en sangre (colesterol total (Tch), colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C)) y puntuaciones relacionadas con el dolor torácico (puntuaciones de angina y síndrome de medicina tradicional china, también conocido como síndrome Zheng ) en el grupo de intervención (todos P < 0,05).
No hubo diferencia significativa en los triglicéridos (TG) y el grosor de la íntima-media carotídea entre los dos grupos (P < 0,05).
En comparación con el grupo de control, no hubo diferencias significativas en la línea de glóbulos blancos, la función hepática y renal, la anemia y el sangrado en el grupo de intervención (todos P < 0,05).
Poniendo en discusión los hallazgos comentados, los autores señalan que con la popularización de las estrategias de prevención secundaria de la ECVA, una gran proporción de pacientes reciben tratamiento con estrategias de prevención secundaria de eficacia demostrada, es decir, estrategias de tratamiento estándar.
En los pacientes incluidos en esta investigación, en comparación con la estrategia de tratamiento estándar de la ECVA sola, la combinación de Guanxinning (4 comprimidos, tres veces al día) y la estrategia de tratamiento estándar, redujeron aún más los indicadores relacionados con la inflamación (IL-2, IL-6, TNF-α y hs-CRP), mejoraron los perfiles lipídicos en sangre (Tch y LDL-C), mejoraron aún más los indicadores relacionados con la función endotelial (VEGF, NO y PPAR-γ) y mejoraron aún más la puntuación de la angina de pecho, mientras que la tasa efectiva total de la puntuación del síndrome Zheng, aumentó un 32%.
Sin embargo, no hubo diferencias significativas en IL-4, HDL-C, TG y grosor de la íntima-media carotídea.
En comparación con la estrategia de tratamiento estándar sola, la combinación de Guanxinning (4 tabletas, tres veces al día) y la estrategia de tratamiento estándar, no redujo la línea de glóbulos blancos, ni aumentó el riesgo de disfunción hepática y renal, anemia ni sangrado.
La aterosclerosis es un vínculo importante en el desarrollo de la enfermedad coronaria.
La patogenia de la aterosclerosis es compleja e involucra múltiples factores patológicos.
Además de la teoría de la infiltración de lipoproteínas, la inflamación también se considera una de las teorías importantes, que fue propuesta por primera vez por Virchow et al en 1856.
Se cree que la aterosclerosis es una respuesta inflamatoria que involucra la íntima arterial.
A diferencia de la inflamación típica, la PCR puede acumularse en el sitio de las lesiones ateroscleróticas.
Esta acumulación desencadena que las células endoteliales produzcan y muestren moléculas de adhesión y quimiocinas, que a su vez atraen monocitos y macrófagos.
Estas células inmunes luego son estimuladas para liberar mediadores inflamatorios adicionales, como interleucinas y TNF-α.
Además, engullen LDL-C, lo que lleva a la formación de células espumosas.
La acumulación de células espumosas dentro de la placa no sólo engrosa y endurece las paredes arteriales sino que también perjudica la función del endotelio vascular, facilitando así la progresión de la aterosclerosis.
Se han probado varios fármacos antiinflamatorios combinados con estrategias de tratamiento estándar para la prevención cardiovascular a largo plazo.
Estudios previos sugirieron que la administración oral a largo plazo de colchicina puede reducir el riesgo de una variedad de eventos cardiovasculares en pacientes con antecedentes de infarto de miocardio o SCAD.
Dentro de estos estudios, ciertos conjuntos de datos demostraron una mejora en los niveles de PCR después del tratamiento antiinflamatorio.
Este hallazgo indicó que una disminución en RIR puede ser un factor importante en la reducción del riesgo cardiovascular residual.
Sin embargo, el uso de colchicina se asoció con un mayor riesgo de ciertos efectos adversos, incluyendo malestar gastrointestinal, neumonía y rabdomiólisis.
Además, el ensayo Low-Dose Colchicine 2 (LoDoCo2) informó un aumento de 1,51 veces en el riesgo de mortalidad no cardiovascular asociada con el uso de colchicina, lo que generó inquietudes sobre su perfil de seguridad.
El estudio de resultados de trombosis antiinflamatoria con canakinumab (CANTOS) incluyó a pacientes con antecedentes de infarto de miocardio y niveles elevados de PCR basal.
Demostró que el riesgo de eventos cardiovasculares podría reducirse significativamente al combinar el fármaco antiinflamatorio oral canakinumab a largo plazo con la estrategia de tratamiento estándar para la ECVA.
El nivel de PCR en pacientes que recibieron canakinumab combinado con la estrategia de tratamiento estándar había disminuido en comparación con aquellos que recibieron la estrategia de tratamiento estándar solo.
Esto sugirió la importancia de reducir el RIR.
Sin embargo, fue importante señalar que el uso de canakinumab puede resultar en una reducción de los niveles de neutrófilos y, en consecuencia, una mayor susceptibilidad a las infecciones.
El ensayo de reducción de la inflamación cardiovascular (CIRT) incluyó a pacientes que habían experimentado un infarto de miocardio o habían tenido múltiples episodios atribuibles a la enfermedad coronaria obstructiva.
Sin embargo, la administración a largo plazo del medicamento antiinflamatorio oral metotrexato, cuando se combinó con la estrategia de tratamiento estándar, no demostró una reducción en el riesgo de eventos cardiovasculares posteriores.
En este estudio, el nivel medio de PCR en el momento de la inclusión de los pacientes fue de 1,6 mg/L.
Después de 8 meses de tratamiento, no se observó ninguna diferencia significativa en los niveles de PCR entre el grupo que recibió metotrexato combinado con la estrategia de tratamiento estándar y el grupo que recibió el tratamiento estándar solo.
La falta de reducción en los niveles de PCR después del tratamiento indicó que el RIR no disminuyó, lo que a su vez sugirió que el riesgo cardiovascular residual permaneció sin cambios.
Esto destacó el vínculo íntimo entre el RIR y el riesgo cardiovascular residual, ya que la estrategia de tratamiento estándar no abordó eficazmente la inflamación subyacente.
Además, el uso de metotrexato se asoció con un aumento en los niveles de enzimas hepáticas, una mayor incidencia de cáncer de piel no melanoma y una disminución tanto del recuento de glóbulos blancos como del hematocrito.
En este estudio, la combinación de Guanxinning y la estrategia de tratamiento estándar puede reducir eficazmente el nivel de PCR y otros indicadores inflamatorios que afectan la progresión de la aterosclerosis.
Guanxinning es una medicina tradicional china patentada aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de China para su inclusión en la lista en 2015.
Es un compuesto de salvia miltiorrhiza y Chuanxiong.
Salvia miltiorrhiza se compone principalmente de un compuesto liposoluble tanshinona y un compuesto hidrosoluble ácido rosmarínico.
Muchos estudios han informado de los efectos antiinflamatorios de la tanshinona y el ácido rosmarínico.
La tanshinona podría inhibir la vía de señalización del factor nuclear kappa-B (NF-κB) en los macrófagos para prevenir la expresión de factores relacionados con la inflamación (como IL-2, IL-4, IL-6 y TNF-α), mientras que el ácido rosmarínico podría promover el eflujo de colesterol de los macrófagos a través de la vía relacionada con PPAR-γ.
Los componentes representativos de Chuanxiong son Shenqi lactona A (Z-ligustrazina) y ácido ferúlico (ácido 4-hidroxi-3-metoxicinámico).
En experimentos con animales, se encontró que Shenqi lactona A redujo significativamente los niveles de interleucina sérica y TNF-α en ratas asmáticas, lo que puede ejercer una respuesta antiinflamatoria a través de la regulación positiva de la actividad de la vía cAMP-PKA.
Y también se cree que el ácido ferúlico reduce los niveles de interleucina y alivia la inflamación.
Según la teoría de la inflamación, los ingredientes clave en Guanxinning actúan en múltiples frentes para frenar la respuesta inflamatoria.
Evitan que los macrófagos produzcan mediadores inflamatorios y también reducen la absorción de LDL-C, lo que a su vez disminuye la formación de células espumosas.
Esta reducción en la generación de células espumosas corresponde a menos sitios para la deposición de PCR, lo que impide eficazmente el avance de la aterosclerosis.
Aunque en este estudio no se encontraron cambios significativos en el grosor de la íntima-media carotídea, esto puede atribuirse al corto período de seguimiento.
Es importante destacar que, si bien se ha demostrado que los medicamentos antiinflamatorios tradicionales, como la colchicina, el canakinumab y el metotrexato, disminuyen los recuentos de glóbulos blancos o neutrófilos y potencialmente aumentan el riesgo de infección, lo que plantea problemas de seguridad.
A diferencia de otros medicamentos, Guanxinning no parece reducir los niveles de glóbulos blancos o neutrófilos.
Esta diferencia puede deberse al hecho de que Guanxinning ejerce principalmente sus efectos antiinflamatorios al actuar sobre mediadores inflamatorios, en lugar de inhibir la producción de glóbulos blancos.
Este mecanismo no solo disminuye la posible supresión del sistema inmunológico, sino que también puede ofrecer un enfoque más seguro para el manejo de la inflamación, ya que reduce el riesgo de infección asociado con un recuento bajo de glóbulos blancos.
Además, Guanxinning también ha demostrado un buen desempeño en otros aspectos de seguridad.
Tiene pocas reacciones adversas en aplicaciones clínicas, y estas reacciones suelen ser leves y pueden aliviarse después de la interrupción del fármaco o el tratamiento sintomático.
Los estudios de seguridad confirman esto aún más, mostrando que el uso de Guanxinning no aumenta el riesgo de disfunción hepática y renal, anemia y sangrado.
En modelos animales, Guanxinning también ha demostrado una buena seguridad.
En pruebas de toxicidad aguda, los comprimidos de Guanxinning han mostrado una dosis máxima tolerada alta y una dosis letal aguda de 50, lo que indica que es relativamente seguro para el uso a corto plazo.
Estos hallazgos de investigación, combinados con el historial de seguridad de Guanxinning en aplicaciones clínicas, dan confianza de que Guanxinning es una opción de tratamiento de mayor seguridad, especialmente adecuada para pacientes que necesitan evitar los efectos secundarios inmunosupresores que pueden traer los medicamentos antiinflamatorios tradicionales.
Este estudio actual no solo encontró que Guanxinning redujo el riesgo de inflamación residual sobre la base de la estrategia de tratamiento estándar, sino que también mejoró aún más el perfil lipídico en sangre y la función de las células endoteliales.
Con base en la teoría inflamatoria, el ácido rosmarínico, un componente clave de Guanxinning, facilita la eliminación del colesterol de los macrófagos.
Esta acción, junto con la reducción de múltiples marcadores inflamatorios, ayuda a minimizar su penetración en la capa endotelial.
En consecuencia, las mejoras observadas en los perfiles lipídicos en sangre y las funciones de las células endoteliales podrían atribuirse a los beneficios complementarios proporcionados por las terapias antiinflamatorias.
Además, las mejoras observadas en los síntomas de angina y las puntuaciones del síndrome TCM se alinearon con los hallazgos de investigaciones anteriores.
Con respecto a los cambios no significativos observados en los niveles de IL-4, es posible que si bien Guanxinning tiene un efecto reductor significativo en otros factores inflamatorios como IL-2, IL-6 y TNF-α, su impacto en IL-4 puede ser mínimo.
Además, dado que la IL-4 tiene un papel antiinflamatorio en el cuerpo, los cambios en sus niveles pueden requerir una mayor duración del tratamiento para ser observados, y el período de seguimiento en este estudio puede haber sido demasiado corto para capturar tales cambios.
En cuanto a las diferencias no significativas en el grosor de la íntima-media carotídea, esto podría deberse a que la progresión de la aterosclerosis es un proceso a largo plazo, y el tiempo de seguimiento en este estudio puede no haber sido suficiente para observar cambios significativos en el grosor de la íntima-media carotídea.
Además, la medición del IMT carotídeo está influenciada por varios factores, incluidos errores técnicos, subjetividad del operador y variación biológica, que pueden haber afectado la significación de los resultados.
En la práctica clínica, los médicos pueden considerar la posibilidad de añadir el tratamiento con Guanxinning a los pacientes que aún presentan un riesgo inflamatorio residual después de la terapia estándar, como aquellos con niveles más elevados de PCR u otros marcadores inflamatorios.
Esto podría ayudar a reducir el riesgo cardiovascular residual.
Además, la mejora de la función de las células endoteliales con Guanxinning sugiere que puede contribuir a una mejor salud vascular.
Esto implica que, en el caso de los pacientes con riesgo de disfunción endotelial, como aquellos con hipertensión, diabetes o enfermedades cardiovasculares existentes, Guanxinning podría considerarse un tratamiento complementario.
El estudio chino en consideración tuvo varias limitaciones que merecen atención.
Como un ensayo piloto de un solo centro, de muestra pequeña y a simple ciego, es posible que los hallazgos se vean afectados por sesgos de verificación e informe.
A pesar de que 5 participantes abandonaron durante el seguimiento, los datos iniciales entre los grupos de intervención y control se mantuvieron equilibrados.
Las medidas objetivas que utilizaron los investigadores, como los indicadores relacionados con la inflamación, probablemente no hayan influido significativamente en los resultados o conclusiones.
Sin embargo, el corto período de seguimiento limitó la capacidad para detectar reducciones sustanciales en el grosor de la íntima-media carotídea y otros resultados como eventos cardiovasculares adversos importantes.
El pequeño tamaño de la muestra también pudo restringir la generalización y el poder estadístico de los hallazgos.
La naturaleza de un solo centro del estudio significa que la población de pacientes y las prácticas de tratamiento podrían no reflejar las de otras regiones o entornos, lo que insta a tener cautela al aplicar los resultados a poblaciones más amplias.
Además el estudio podría haber llevado a una sobreestimación de los resultados subjetivos en el grupo de intervención, como las puntuaciones del síndrome de la medicina tradicional china y las puntuaciones de angina.
Se necesitan futuros ensayos clínicos multicéntricos a gran escala con períodos de seguimiento más prolongados para validar los efectos de Guanxinning en estos resultados y dilucidar aún más sus posibles beneficios y seguridad en diversas poblaciones de pacientes.
En general, en el caso de los pacientes con SCAD, se ha demostrado que el uso simultáneo de Guanxinning con la estrategia de tratamiento estándar reduce eficazmente el RIR, mejora los perfiles lipídicos en sangre y la función endotelial, y alivia los síntomas de dolor torácico, en comparación con el tratamiento estándar solo.
Además, la terapia complementaria con Guanxinning no parece aumentar los riesgos de disfunción hepática o renal, anemia o sangrado, lo que la convierte en un complemento potencialmente valioso para el tratamiento de la SCAD.
* Chen T, Zheng J, Bao C, Wang Y, Wang S, Liang L, Zhang L, Zhang H, Ji C, Wang J, Zhang X, Zhu G, Zhu H. Guanxinning for Residual Inflammation of Stable Coronary Artery Disease: A Pilot Randomized Controlled Trial. J Inflamm Res. 2024 Nov 2;17:8047-8060. doi: 10.2147/JIR.S490896. PMID: 39507264; PMCID: PMC11539777.
