Histología del síndrome de Brugada
El Dr. Philippe Chevalier es el autor de un Editorial publicado el 16 de julio en Archives of Cardiovascular Diseases que aborda un muy discutido tema que provocativamente titula “Síndrome de Brugada e histología miocárdica: ¿Dónde está la verdad?”*.
Comienza el mismo señalando que el síndrome de Brugada se identificó por primera vez en 1992, y se definió como un trastorno eléctrico primario sin cardiomiopatía asociada.
Sin embargo, poco después de esta descripción inicial, se informaron anomalías morfológicas e histológicas, lo que indica que el síndrome de Brugada puede ser más similar a la denominada miocardiopatía arritmogénica.
Recientes estudios electroanatómicos y electrofisiológicos del síndrome de Brugada demuestran frecuentes anomalías focales de conducción, áreas de bajo voltaje y potenciales fraccionados en el epicardio del tracto de salida del ventrículo derecho (RVOT por sus siglas en inglés).
En la literatura, los análisis histológicos del tejido miocárdico de pacientes con síndrome de Brugada nunca han arrojado resultados normales, pero la relevancia de las anomalías encontradas no está clara. ¿Son realmente causas de muerte cardíaca súbita o simplemente hallazgos incidentales?
A continuación, Chevalier analiza la hipótesis de la presencia de miocarditis y lanza la idea acerca de un eventual desencadenante viral arritmogénico.
Señala que en 2005, Frustaci et al. evaluaron a 18 pacientes con síndrome de Brugada y encontraron 14 casos de miocarditis histológica.
Se ha notificado miocarditis por PV (parvovirus) B19 confirmada histológicamente en cuatro pacientes con síndrome de Brugada con fibrilación ventricular.
Solo un paciente presentó imágenes de resonancia magnética compatibles con miocarditis, mientras que los otros tres pacientes no mostraron evidencia de miocarditis hasta la biopsia.
El virus PVB19 solo puede infectar a los huéspedes si el antígeno P está presente en la superficie de la célula. El antígeno P es un antígeno de alta incidencia presente en eritrocitos, plaquetas, linfocitos, fibroblastos, placenta y células uroepiteliales.
La expresión del antígeno P varía ampliamente entre individuos, y la expresión del antígeno P alto en la superficie de los miocardiocitos en algunos pacientes con síndrome de Brugada puede aumentar su susceptibilidad a la miocarditis.
De manera similar, el receptor de coxsackievirus y adenovirus es un posible modificador de la conducción cardíaca y la vulnerabilidad a las arritmias en el contexto de la isquemia miocárdica aguda.
Para ser clínicamente significativo, un infiltrado inflamatorio debe contener más de 14 células, incluidos más de siete linfocitos T (CD3 +), por mm2; las células restantes son generalmente macrófagos (CD68 +).
Los virus cardiotrópicos a menudo se identifican en sujetos que han muerto por causas distintas a la miocarditis. El parvovirus B19 se encuentra a menudo, junto con el HHV6. Para evitar la sobreestimación, se deben cuantificar las cargas virales. Para el parvovirus, una carga de> 500 copias / g de extractos de ácido nuclear indica patogenicidad.
Los valores de corte son menos claros para otros virus. Cabe señalar que sin una cuantificación precisa, el papel de los virus identificados puede ser sobreestimado.
Otro camino de análisis intenta responder la pregunta de si el síndrome de Brugada y miocardiopatía arritmogénica son la misma enfermedad.
Es intrigante que el síndrome de Brugada y la miocardiopatía arritmogénica compartan anomalías epicárdicas y algunos patrones de electrocardiograma. La literatura incluye solo un informe de un paciente con síndrome de Brugada con depósitos grasos que posiblemente eran compatibles con la miocardiopatía arritmogénica de acuerdo con la Fuerza de Tarea de 1994 (los criterios de 2010 no eran aplicables debido a la falta de datos precisos).
Esta baja incidencia podría explicarse por la selección de pacientes, especialmente en función de los criterios del electrocardiograma. En particular, solo se incluyeron pacientes con Brugada tipo 1 espontánea sin ondas épsilon, y se excluyeron los pacientes con taquicardia ventricular monomórfica. La taquicardia ventricular monomorfa no es una manifestación específica del síndrome de Brugada, excepto en los casos con fibrosis extensa del RVOT o después de la ablación con catéter.
Una publicación de 1980 describe a seis pacientes que experimentaron fibrilación ventricular, uno de los cuales tenía criterios de electrocardiograma que ahora corresponden a Brugada tipo 1, así como hallazgos ecocardiográficos que se ajustan a los principales criterios para la miocardiopatía arritmogénica (dilatación del RVOT y anomalías cinéticas segmentarias del ventrículo derecho).
En 2001, el mismo equipo informó una serie de pacientes que presentaban un bloqueo de rama derecha y una elevación del segmento ST en las derivaciones precordiales derechas. Los hallazgos histológicos sugirieron una miocardiopatía arritmogénica en 12 de 13 casos. Sin embargo, puede haber sesgos en la interpretación de la infiltración grasa del miocardio.
En una serie de autopsias de muerte inexplicable repentina, Raju et al. encontraron que la sustitución por grasa del miocardio ventricular era insuficiente para cumplir con los criterios histológicos menores para el diagnóstico de miocardiopatía arritmogénica en un paciente de una familia con diagnóstico de síndrome de Brugada.
Datos experimentales recientes sugieren cierta superposición entre el síndrome de Brugada y la miocardiopatía arritmogénica.
Los modelos animales revelan que la inactivación de PKP2 reduce la corriente de sodio y aumenta el riesgo de fibrilación ventricular después de la administración de flecainida. Por lo tanto, la miocardiopatía arritmogénica podría conducir a un «síndrome de Brugada adquirido» a través de la inactivación secundaria de los canales iónicos.
Otra pregunta que el autor intenta responder es si la fibrosis miocárdica ventricular juega un papel sobreestimado.
Se ha informado que la fibrosis anormal del RVOT es una causa de los trastornos de conducción observados en el síndrome de Brugada; sin embargo, ningún paciente con síndrome de Brugada ha presentado fibrosis sola.
En particular, los resultados de la biopsia solo se informaron como valores positivos, y algunas anomalías histológicas localizadas pueden haberse subestimado. Además, no se han detectado estructuras anormales epicárdicas en las biopsias endomiocárdicas.
Los estudios de autopsia de tejido cardíaco de seres humanos que carecen de afecciones patológicas han revelado que el contenido de colágeno aumenta en casi un 50% entre la tercera y séptima décadas de la vida.
Raju et al. informaron que la fibrosis miocárdica se encontraba entre los hallazgos de autopsia inciertos más prevalentes identificados en la muerte cardíaca súbita inexplicable, que aparece en el 12% de los casos.
En 2007, Elizari et al. sugirió que la fibrosis del RVOT puede estar relacionada con la migración anormal de las células de la cresta neural durante la embriogénesis. En los últimos 10 años, el uso de técnicas especializadas, como el mapeo de electrocardiogramas no invasivos y las investigaciones electrofisiológicas endocardiales y epicárdicas, ha permitido la identificación de zonas de conducción lenta con electrogramas fraccionarios, así como anomalías de repolarización focal dentro del epicardio del RVOT.
Un estudio informó recientemente que los pacientes con síndrome de Brugada mostraron un alto nivel (8%) de aumento tardío de gadolinio en la resonancia magnética. Se ha sugerido que la modulación por radiofrecuencia de este sustrato arritmogénico puede suprimir el patrón de electrocardiograma tipo 1 de Brugada.
También reflexiona Chevalier sobre si los hallazgos observados en ciertos casos corresponden a hipertrofia miocárdica ventricular o pseudohipertrofia.
La literatura incluye datos de autopsias de cuatro pacientes con síndrome de Brugada, todos los cuales mostraron una hipertrofia significativa de la pared ventricular izquierda. Ninguno de estos pacientes tenía criterios de electrocardiograma para la hipertrofia del ventrículo izquierdo, y la hipertrofia no se diagnosticó en los tres pacientes a los que se les realizó una imagen cardiaca.
En 2006, Mango et al. describieron una mutación en el gen TPM1 que dio lugar a una superposición entre la miocardiopatía hipertrófica familiar y el síndrome de Brugada en una familia.
En pacientes con mutaciones patógenas en el gen SCN5A, la coexistencia de hipertrofia ventricular izquierda (por ejemplo, secundaria a presión arterial alta) puede aumentar significativamente el riesgo de muerte súbita cardíaca.
Es posible que la hipertensión asociada con la remodelación miocárdica actúe de forma sinérgica con las alteraciones biofísicas secundarias a la mutación de SCN5A. Los portadores de la mutación SCN5A pueden beneficiarse de un control cuidadoso de la hipertensión y la hipertrofia, además del tratamiento antihipertensivo agresivo.
Existe pseudohipertrofia y el examen patológico tiene varias advertencias. Las mediciones de espesor parietal no son confiables y con frecuencia se sobreestiman. Las mediciones no deben incluir los pilares posteriores o el tejido adiposo epicárdico.
Además, un corazón que pesa 350 g puede considerarse normal, y la medición del peso solo es confiable si la aorta y el tronco de la arteria pulmonar no se cortan demasiado alto. Muchos examinadores también se encuentran con pseudodisorganizaciones arquitectónicas con miocardiopatía hipertrófica con fibrosis a través de un muestreo deficiente, particularmente cerca de la unión entre el ventrículo derecho y el ventrículo / tabique izquierdo.
El enredo de los cardiomiocitos puede ser un hallazgo normal si el andamio conjuntivo es normal. Los investigadores también deben buscar cuidadosamente las distrofias de la pared de la arteria intramiocárdica, que son una característica de la miocardiopatía hipertrófica.
Luego de estas consideraciones, Chevalier plantea las siguientes conclusiones:
En contraste con la definición clásica de síndrome de Brugada, ningún paciente investigado completamente con el síndrome de Brugada ha tenido resultados normales de autopsia o estructura histológica.
Aunque los resultados de las investigaciones estructurales del miocardio deben interpretarse con cautela, la miocarditis viral y la hipertrofia ventricular izquierda parecen ser hallazgos recurrentes en pacientes con síndrome de Brugada que han experimentado fibrilación ventricular / muerte cardíaca súbita.
Los datos actualmente disponibles resaltan la dificultad de la estratificación del riesgo de muerte súbita y las debilidades de las investigaciones actuales en pacientes con una presunta canalopatía. Es probable que las arritmias ventriculares letales se desencadenen por una combinación de hallazgos estructurales inespecíficos y disfunción eléctrica funcional.
Las incertidumbres actuales subrayan la importancia de la autopsia, con la evaluación de un patólogo experto, estudios de todo el conjunto de las proteínas y la obtención de la historia clínica de los familiares de primer grado.
* Chevalier P. Brugada syndrome and myocardial histology: Where may the truth lie? Arch Cardiovasc Dis. 2019 Jul 16. pii: S1875-2136(19)30104-4. doi: 10.1016/j.acvd.2019.05.001. [Epub ahead of print]
*
