Hormonas sexuales, arritmias e índices del ECG
Investigadores chinos que se desempeñan en el Departamento de Medicina Cardiovascular, del Centro de Cardiología del Primer Hospital de la Universidad de Jilin realizaron un estudio empleando aleatorización mendeliana (MR por sus siglas en inglés de Mendelian randomization) que se propuso analizar la relación entre los niveles de hormonas sexuales con la incidencia de arritmias y modificación en ciertos índices del ECG tanto en hombres como en mujeres, y publicaron sus hallazgos en la edición del 20 de noviembre de 2024 del BMC Cardiovascular Disorders*.
Tal será la temática que desarrollará hoy la NOTICIA DEL DÍA.
Introduciendo el tema, los autores plantearon que las arritmias, que constituyen una enfermedad cardiovascular común, muestran diferencias notables en la aparición y los resultados evolutivos entre hombres y mujeres.
Específicamente, los hombres tienen una mayor prevalencia de afecciones como la fibrilación auricular (FA), el bloqueo auriculoventricular (BAV) y el síndrome de Brugada, mientras que el síndrome de QT largo y el síndrome del seno enfermo (SSE) son más comunes en las mujeres.
Las hormonas sexuales, incluida la testosterona (testosterona total [TT] y testosterona biodisponible [BT]), el estradiol y la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG por sus siglas en inglés de sex hormone-binding globulin), desempeñan un papel crucial en la regulación de la salud humana y la progresión de la enfermedad.
Investigaciones recientes indicaron una asociación potencial entre las hormonas sexuales y las diferencias sexuales en el desarrollo de las arritmias.
Sin embargo, estudios previos habían arrojado hallazgos contradictorios con respecto a dicha asociación en los hombres entre las hormonas sexuales y las arritmias.
En un estudio prospectivo de la base de datos del Reino Unido, un alto nivel de SHBG se asoció con un mayor riesgo de FA, bradicardia y arritmias ventriculares en hombres, mientras que otros estudios proporcionaron resultados contradictorios.
La incidencia de arritmia aumenta en mujeres posmenopáusicas; sin embargo, el efecto de la suplementación con estradiol sobre la FA después de la menopausia sigue sin estar claro.
Las diferencias en los fenotipos e índices electrocardiográficos (ECG) entre hombres y mujeres también pueden estar relacionadas con las hormonas sexuales.
De hecho, las mujeres tienen un intervalo QT más largo que los hombres.
Además, con la profundización de la investigación sobre las personas transgénero, se ha revelado gradualmente la influencia de las hormonas sexuales en lugar del sexo en el fenotipo del ECG, lo que refleja la importancia de dichas hormonas en la electrofisiología cardíaca.
Sin embargo, las inferencias realizadas a partir de estudios observacionales tienen varias limitaciones, incluida la confusión, la causalidad inversa y el sesgo de detección.
La aleatorización mendeliana (MR), basada en la asignación aleatoria de la variación genética en la concepción, revela la relación causal entre la exposición y el resultado utilizando variaciones genéticas fuertemente relacionadas con factores de exposición, minimizando la causalidad inversa y el sesgo de confusión potencial.
Por lo tanto, para aclarar aún más la influencia de las hormonas sexuales en las arritmias, los autores utilizaron MR para analizar esta relación entre las mismas (TT, BT, estradiol y SHBG) y las arritmias (FA, BAV, SSS y taquicardia paroxística [TP]).
Dadas las diferencias significativas en los niveles hormonales en mujeres durante el ciclo menstrual y después de la menopausia, la edad en la menopausia y la edad en la menarquia se incluyeron como variables de exposición en mujeres.
Para comprender mejor la influencia de las hormonas sexuales en la electrofisiología cardíaca, se realizaron análisis de MR de las hormonas sexuales y los índices de ECG.
Resumiendo, el sexo es un factor determinante de la incidencia y la etiología de las arritmias.
Estudios observacionales y básicos sugirieron que las hormonas sexuales son esenciales en este proceso; sin embargo, esta relación sigue sin estar clara.
Para ello se utilizó la aleatorización mendeliana (MR) para investigar las relaciones causales entre los niveles de hormonas sexuales, las arritmias y los índices electrocardiográficos (ECG).
Los datos de estudios de asociación de todo el genoma (GWAS por sus siglas en inglés de genome-wide association studies) a gran escala sobre hormonas sexuales, estratificados por sexo, del consorcio de biobancos del Reino Unido, se utilizaron como datos de exposición, y los datos sobre
– fibrilación auricular (FA),
– bloqueo auriculoventricular,
– síndrome del seno enfermo,
- taquicardia paroxística e
- índices de ECG
se obtuvieron del consorcio FinnGen y resumieron los datos de GWAS a gran escala.
La ponderación de varianza inversa o las probabilidades de Wald se utilizaron como método analítico principal, y las medianas ponderadas y la regresión MR-Egger se utilizaron para los análisis complementarios.
Los resultados de la MR de las hormonas sexuales y la FA de diferentes fuentes se analizaron mediante un metaanálisis.
El análisis de MR basado en datos resumidos se utilizó para explorar la relación entre los fármacos relacionados con las hormonas sexuales y la arritmia.
En los hombres, las concentraciones de estradiol genéticamente predichas más altas se asociaron con un menor riesgo de FA (odds ratio: 0,908 [0,852-0,967]; p = 0,0029], mientras que las concentraciones de testosterona total genéticamente predichas más altas se asociaron con una menor variabilidad de la frecuencia cardíaca.
Las hormonas sexuales no mostraron asociación con
el bloqueo auriculoventricular,
el síndrome del seno enfermo,
la taquicardia paroxística,
la frecuencia cardíaca en reposo,
la duración de la onda P,
la fuerza terminal de la onda P en la derivación V1 [PTFV1],
el intervalo PR,
la duración del QRS,
el QTc [intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca], l
a duración del ST,
los ángulos QRS-T espaciales [spQRSTa] y frontales [fQRSTa]
en los hombres.
En las mujeres, no hubo evidencia significativa de que las hormonas sexuales estuvieran asociadas con arritmias o índices de ECG.
Al poner en discusión los hallazgos señalados, los autores expresaron que la especificidad sexual de las arritmias sigue siendo un tema de investigación clave y las hormonas sexuales desempeñan un papel fundamental en este fenómeno.
En este estudio, descubrieron que el estradiol se asoció con un menor riesgo de fibrilación auricular en los hombres, mientras que no se encontró ninguna relación entre las hormonas sexuales y la arritmia en las mujeres, lo que reveló el posible efecto de las hormonas sexuales en la electrofisiología cardíaca.
Se cree que el estradiol ejerce un efecto cardioprotector, principalmente en la población femenina, mientras que los hombres tuvieron niveles más bajos de estrógeno.
Investigaciones previas sugirieron que en los hombres, la acción biológica de la testosterona pudo estar relacionada con el estradiol.
Appiah et al. demostraron que una baja concentración de estradiol se asoció con un riesgo elevado de mortalidad cardiovascular.
Sin embargo, pocos estudios han investigado la asociación entre los niveles de estradiol y las arritmias en los hombres.
En el Framingham Heart Study, la disminución de los niveles de estradiol se asoció con un mayor riesgo de FA en hombres de mediana edad y mayores.
En el estudio prospectivo de la base de datos del Reino Unido, un alto nivel de SHBG se asoció con un mayor riesgo de FA, bradicardia y arritmias ventriculares, mientras que la testosterona en dosis baja en los hombres se asoció con un mayor riesgo de bradicardia y FA.
Además, los niveles bajos de estradiol en los hombres pudieron estar relacionados con el riesgo de arritmias ventriculares idiopáticas del tracto de salida.
Las concentraciones bajas de testosterona y las concentraciones altas de SHBG pueden indicar simultáneamente niveles reducidos de estradiol.
Sin embargo, la relación entre el estradiol y la FA aún no se examinó.
El efecto del estradiol pudo haber sido pasado por alto debido a los niveles bajos de estradiol en los hombres.
El estradiol pudo mejorar la sensibilidad a la insulina, reducir la distribución de la grasa corporal, prolongar la duración del potencial de acción en la conducción eléctrica y reducir la aparición de FA a través de varios factores.
Sin embargo, debido a la escasez de estudios observacionales y la limitación del sesgo de confusión, no se pudieron extraer conclusiones definitivas.
Este estudio de RM confirmó además el importante papel del estradiol en el desarrollo de FA en hombres, aunque no encontró evidencia de pleiotropía horizontal.
En mujeres posmenopáusicas, la administración de estrógeno exógeno solo pudo elevar el riesgo de FA.
Además, los informes de casos en mujeres transgénero han sugerido que los niveles elevados de estradiol y los niveles reducidos de testosterona estuvieron asociados con el desarrollo de FA.
Sin embargo, a diferencia de las mujeres transgénero y menopáusicas, que pueden requerir niveles de estradiol para alcanzar niveles premenopáusicos que son significativamente más altos que los niveles normales en los hombres, utilizaron datos de GWAS sobre los niveles de estradiol a un promedio de 203,8 pmol/L en hombres.
Es plausible que los niveles de estradiol ligeramente aumentados confirieran protección contra la aparición de FA en hombres, mientras que los niveles excesivos de estradiol fueron perjudiciales.
En las mujeres, no encontraron esta asociación, que pudo estar relacionada con el número de SNP de estradiol femeninos; sin embargo, es posible que se necesite una muestra más grande de datos de GWAS en el futuro.
También investigaron los efectos de la edad en la menopausia/menarquia en las arritmias.
En consonancia con un estudio de MR previo, no se observó una asociación significativa entre la edad de la menopausia/menarquia y la FA.
En este estudio de RM, no encontraron asociación entre testosterona, SHBG y FA, SSS, TP o AVB en hombres o mujeres.
En un estudio prospectivo del Biobanco del Reino Unido, la testosterona en dosis baja en hombres se asoció con un mayor riesgo de bradicardia y FA.
En pacientes sometidos a terapia de reemplazo de testosterona, el estudio TRAVERSE encontró que aquellos que recibieron testosterona tuvieron un mayor riesgo de arritmias no fatales y FA en comparación con aquellos que recibieron un placebo.
Sin embargo, un metaanálisis reciente no encontró una asociación significativa entre la terapia de reemplazo de testosterona y el riesgo de FA o arritmias no fatales.
De manera similar, no se confirmó la relación entre los niveles de testosterona endógena y las arritmias no fatales.
Estos hallazgos parecieronn respaldar esta falta de asociación, sin embargo, debido a la incapacidad de realizar análisis de subgrupos por etnia o concentraciones hormonales variables, la relación potencial siguió sin ser concluyente.
La investigación sobre la SHBG y las arritmias sigue siendo relativamente limitada.
En un estudio prospectivo del Biobanco del Reino Unido, la SHBG en hombres se asoció con FA, arritmias ventriculares y bradicardia.
En una cohorte de 1.019 hombres (17 casos), Rosenberg et al. observaron una correlación positiva entre los niveles de SHBG y la incidencia de FA.
Sin embargo, el Estudio Multiétnico de Aterosclerosis no identificó una asociación similar, que pudiera atribuirse a diferencias en la edad o la distribución geográfica.
Tanja et al. sugirieron que la testosterona total pudo tener un efecto protector contra la FA en mujeres, aunque esto no se observó en otro estudio.
Según los resultados de los autores, la relación entre la testosterona, la SHBG y las arritmias pareció ser insignificante.
Las hormonas sexuales pudieron tener un papel limitado en las arritmias y podrían influir a través de otras vías.
Además, realizaron un análisis de SMR entre los fármacos estrogénicos y andrógenos y la arritmia, y no se identificó ninguna asociación significativa con la arritmia.
Debido a las limitaciones de los datos, no pudieron realizar un análisis estratificado por género.
El estudio sugirió un efecto de la testosterona total en HRVSDNN (heart rate variability and standard deviation of normal R-R intervals (NN)) en hombres y reveló una relación causal sugerente entre las hormonas sexuales y los parámetros del ECG, lo que indicó un papel de las hormonas sexuales en la electrofisiología cardíaca.
En la investigación clínica y los experimentos básicos, las hormonas sexuales regulan la repolarización cardíaca y otros procesos electrofisiológicos celulares modulando los canales iónicos en los cardiomiocitos, lo que se considera el determinante principal de la disparidad en los patrones de ECG entre hombres y mujeres, particularmente con respecto al QTc.
En este estudio, no encontraron una influencia directa de las hormonas sexuales en el QTc, aunque este hallazgo no negó por completo su impacto potencial en el QTc.
Un estudio previo de MR no encontró correlación entre los niveles de testosterona y el QTc.
Una posible razón para esto pudo atribuirse al hecho de que la MR implica consecuencias duraderas en lugar de una exposición temporal.
Además, los efectos de diferentes hormonas sexuales en el QTc varían según la dosis y el género.
Desafortunadamente, debido a la falta de acceso a estos datos, no pudieron realizar una exploración más profunda de esta relación.
Este estudio de autores chinos, fue el primero en proporcionar una RM integral de las hormonas sexuales y las arritmias electrofisiológicas cardíacas y en explorar los efectos de los objetivos farmacológicos de las hormonas sexuales sobre las arritmias.
Hicieron pleno uso de los datos disponibles y combinaron metaanálisis para mejorar la confianza en los resultados.
Sin embargo, el estudio tuvo algunas limitaciones admitidas por los propios investigadores de Jilin.
En primer lugar, esta población de estudio fue principalmente europea; por lo tanto, las conclusiones pudieron no ser generalizables a otras poblaciones.
En segundo lugar, los datos de resultados no pudieron estratificarse por sexo debido a la falta de datos existentes.
Debido a la superposición de muestras y la ausencia de datos relevantes suficientes, la capacidad para realizar un análisis exhaustivo de las arritmias cardíacas se vio limitada.
Esta limitación impidió profundizar en condiciones arrítmicas específicas, como contracciones ventriculares prematuras, que requieren una exploración detallada para obtener conocimientos clínicos más precisos.
En tercer lugar, debido a las limitaciones de los datos, no pudieron realizar una RM no lineal para analizar más a fondo los efectos de los cambios en las concentraciones de hormonas sexuales sobre los datos de resultados en detalle.
En cuarto lugar, los datos de exposición de las mujeres representaron predominantemente a mujeres posmenopáusicas.
Sin embargo, debido a la falta de datos de GWAS correspondientes, no pudieron realizar análisis estratificados entre mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas.
Por último, las hormonas sexuales pudieron estar asociadas con enfermedades metabólicas como la obesidad y la diabetes.
Sin embargo, no hubo pleiotropía obvia en este estudio y no encontraron SNP de estradiol asociados con enfermedades metabólicas.
Esta conclusión debería confirmarse en ensayos controlados aleatorizados más amplios.
En conclusión, este estudio proporcionó un análisis de RM integral de la relación entre las hormonas sexuales y las arritmias/índices de ECG.
Identificaron una posible relación causal entre el estradiol y el riesgo de fibrilación auricular en los hombres.
Sin embargo, no hubo una asociación significativa entre las hormonas sexuales y las arritmias o los índices de ECG en las mujeres.
Estos hallazgos indicaron que las hormonas sexuales pueden desempeñar un papel limitado en el desarrollo o la modulación de las arritmias cardíacas.
Es esencial realizar investigaciones futuras para validar y fortalecer esta conclusión, en particular a través de estudios longitudinales a gran escala en diversas poblaciones y entornos clínicos.
Tales investigaciones podrían proporcionar conocimientos más profundos sobre el papel matizado de las hormonas sexuales en las arritmias cardíacas, lo que ayudaría a confirmar estos hallazgos y explorar los posibles mecanismos subyacentes.
Palabras clave: Arritmia, Hormonas sexuales, Electrocardiografía, Aleatorización mendeliana, Factores reproductivos
* Wang X, Wei Z, Zuo Z, Sun Y, Guo X, Tong Y, Liu G, Xu D, Zhang Z. Sex hormones and reproductive factors with cardiac arrhythmia and ECG indices: a mendelian randomization study. BMC Cardiovasc Disord. 2024 Nov 20;24(1):659. doi: 10.1186/s12872-024-04335-7. PMID: 39567890; PMCID: PMC11577811.
