IL-4 e IL-13 en enfermedades cardiovasculares
Investigadores que se desempeñan en el Departamento de Cirugía Cardiovascular del Hospital de Educación e Investigación de la Ciudad de Mersin, y del Departamento de Cardiología del Hospital Estatal de Tarso, Mersin, Turquía, realizaron una revisión narrativa que analizó el papel de las citocinas IL-4 e IL-13 en las enfermedades cardiovasculares, avanzando en la comprensión de las posibilidades terapéuticas teniendo en cuenta su rol inmunomodulador*.
La NOTICIA DEL DÍA hoy se ocupará de esta revisión.
Introduciendo el tema, los autores destacaron que
las enfermedades cardiovasculares (ECV) siguen siendo una de las principales causas de mortalidad en todo el mundo, con una patogénesis altamente compleja.
En los últimos años, se ha dirigido creciente atención hacia el papel del sistema inmunitario, en particular las citocinas inflamatorias, en el desarrollo y progresión de la ECV.
Entre estas, la interleucina-4 (IL-4) y la interleucina-13 (IL-13) son bien conocidas como reguladores clave de las respuestas inmunitarias Th2 y han sido implicadas en varios procesos fisiopatológicos como la disfunción endotelial, la aterosclerosis, la hipertensión y la fibrosis cardíaca.
Las respuestas inmunitarias Th2 son un tipo de respuesta inmune adaptativa mediada por células T cooperadoras (CD4+) que se caracterizan por la producción de interleucinas (IL) como IL-4, IL-5 e IL-13.
Estas respuestas son importantes para la defensa contra infecciones parasitarias, especialmente helmintos, y también están involucradas en enfermedades inflamatorias como el asma y la dermatitis atópica.
IL-4 e IL-13 son citocinas pleiotrópicas que comparten vías de señalización comunes y ejercen efectos significativos sobre las células endoteliales vasculares, las células musculares lisas y las células inmunitarias.
En este contexto, el potencial terapéutico de los inhibidores de IL-4 e IL-13 se está investigando cada vez más.
La IL-4 y la IL-13 funcionan principalmente como citocinas implicadas en la regulación de la respuesta inmunitaria de los linfocitos T cooperadores 2 (Th2).
Estas citocinas se comunican principalmente a través del receptor alfa de la interleucina-4 (IL-4Rα) y del receptor alfa-1 de la interleucina-13 (IL-13Rα1), activando la vía de señalización compartida Janus quinasa (JAK)/STAT6.
La IL-4 y la IL-13 ejercen efectos directos no solo sobre las células inmunitarias, sino también sobre las células endoteliales (EC por sus siglas en inglés de endothelial cells), las células musculares lisas vasculares (VSMC por sus siglas en inglés de vascular smooth muscle cells) y los fibroblastos.
Su actividad en estas células contribuye a la patogénesis de la ECV al desencadenar procesos como el endurecimiento arterial, la inflamación de la pared vascular, los cambios fibróticos y la remodelación vascular.
Se ha demostrado que la IL-4 regula positivamente la expresión de la molécula de adhesión celular vascular-1 (VCAM-1) y la molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1) en las células endoteliales.
Estas moléculas de adhesión facilitan la migración de células inflamatorias hacia la pared vascular, contribuyendo así a la formación de placas ateroscleróticas.
De igual manera, la IL-13 se ha asociado con la proliferación de células musculares lisas y la activación de las metaloproteinasas de matriz (MMP por sus siglas en inglés de matrix metalloproteinases), que exacerban el daño y la remodelación del tejido vascular, lo que conduce al desarrollo de complicaciones vasculares.
Estudios recientes han demostrado una fuerte asociación entre la IL-4 y la IL-13 y afecciones como la hipertensión, la aterosclerosis y la fibrosis cardíaca.
En particular, los niveles elevados de IL-4 se han vinculado a un mayor riesgo de desarrollar fibrosis cardíaca e hipertensión.
Esto se ha atribuido a la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) inducida por la IL-4 y al consiguiente estrés oxidativo.
Además, se ha demostrado que la IL-13 promueve la proliferación de células musculares lisas vasculares, lo que contribuye a la rigidez arterial.
Los inhibidores de IL-4 e IL-13, especialmente los anticuerpos monoclonales y las moléculas pequeñas, podrían ofrecer nuevas estrategias terapéuticas al inhibir la activación excesiva de estas citocinas en el contexto cardiovascular.
Por ejemplo, los inhibidores dirigidos a IL-4Rα, como el dupilumab, han mostrado resultados prometedores en ensayos clínicos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
Sin embargo, los efectos cardiovasculares a largo plazo de las terapias dirigidas al eje IL-4/IL-13 siguen siendo inciertos y requieren mayor investigación.
En esta revisión, el objetivo fue explorar el papel de la IL-4 y la IL-13 en la disfunción endotelial y el desarrollo de enfermedades cardiovasculares.
Además, evaluarán los posibles beneficios terapéuticos y los perfiles de seguridad de los inhibidores dirigidos a estas citocinas.
Mediante el análisis de la literatura existente, esta revisión buscó destacar la importancia del eje IL-4/IL-13 en la salud cardiovascular.
Dada la creciente incidencia de enfermedades cardiovasculares a nivel mundial y el uso creciente de terapias dirigidas a citocinas, comprender el doble papel de la IL-4 y la IL-13 no solo es oportuno, sino también clínicamente imperativo.
En síntesis, la interleucina-4 (IL-4) y la interleucina-13 (IL-13) son reguladores centrales de la respuesta inmunitaria Th2 y desempeñan un papel fundamental en la inflamación vascular, la disfunción endotelial y la remodelación cardiovascular.
Si bien sus contribuciones a la modulación inmunitaria son bien conocidas, sus efectos precisos en el sistema cardiovascular siguen siendo un campo de estudio en evolución.
Esta revisión tuvo como objetivo explorar los roles mecanísticos de IL-4 e IL-13 en la disfunción endotelial y el desarrollo de enfermedades cardiovasculares, y evaluar el potencial terapéutico y los riesgos asociados con los inhibidores de IL-4/IL-13.
A tales fines, se utilizó un enfoque de revisión narrativa.
Se identificaron artículos publicados entre 2015 y 2025 a través de PubMed, Scopus y Google Académico, utilizando palabras clave relevantes.
Se seleccionaron estudios mecanicistas, experimentales y clínicos que examinaron la señalización de IL-4/IL-13 y los resultados del uso de los inhibidores.
La IL-4 y la IL-13 contribuyen a la inflamación vascular al aumentar la regulación de las moléculas de adhesión, interrumpir la síntesis de óxido nítrico a través de la arginasa I y aumentar el estrés oxidativo.
Estas citocinas promueven la remodelación vascular y están relacionadas con la hipertensión, la aterosclerosis y la fibrosis cardíaca.
Inhibidores como el dupilumab son prometedores para controlar la inflamación, pero sus efectos cardiovasculares a largo plazo aún no están claros.
Algunos estudios sugieren posibles riesgos, como el aumento de infecciones, la desregulación metabólica y el endurecimiento vascular.
Al debatir estos hallazgos, los autores consideraron que las enfermedades cardiovasculares (ECV) se encuentran entre las principales causas de mortalidad a nivel mundial, caracterizadas por una patogénesis multifactorial, dinámica y aún no completamente dilucidada.
Los efectos de la IL-4 y la IL-13 en el sistema cardiovascular se han comprendido cada vez mejor gracias a estudios recientes.
Estas citocinas ejercen diversos efectos sobre las células endoteliales, las células musculares lisas vasculares y las células inmunitarias.
Las investigaciones demuestran que la IL-4 y la IL-13 desempeñan un papel fundamental en los procesos de inflamación y remodelación vascular.
Sin embargo, las consecuencias positivas y negativas de su inhibición siguen siendo controvertidas.
La heterogeneidad de los resultados en los diferentes estudios subraya la necesidad de ensayos clínicos aleatorizados a gran escala y de alta calidad que aborden específicamente los criterios de valoración cardiovasculares.
Tanto los estudios preclínicos como los clínicos sugieren que la IL-4 y la IL-13 pueden presentar propiedades tanto proinflamatorias como antiinflamatorias.
Al examinar los efectos de la IL-4 y la IL-13 en la activación de las células endoteliales, es evidente que estas citocinas contribuyen a la inflamación vascular.
Kassem et al. demostraron que la IL-4 y la IL-13 aumentan la expresión de VCAM-1 e ICAM-1 en las células endoteliales, lo que facilita la migración de células inflamatorias a la pared vascular.
De igual manera, May et al. informaron que la IL-4 y la IL-13 potencian la inflamación vascular al activar la vía de señalización JAK-STAT6.
Estos hallazgos respaldan la idea de que la IL-4 y la IL-13 desempeñan un papel clave en la inflamación vascular.
Sin embargo, una revisión sistemática de Braddock et al. enfatizó que, si bien la inhibición de la IL-4 y la IL-13 reduce la inflamación vascular, las implicaciones a largo plazo de este efecto siguen siendo inciertas.
Los efectos de la IL-4 y la IL-13 en las células musculares lisas vasculares también son significativos.
Tanto Zhang et al. como Wang et al. demostraron que la IL-4 y la IL-13 aumentan la expresión de arginasa I en las células musculares lisas vasculares, reduciendo la producción de óxido nítrico (NO) y, por lo tanto, contribuyendo al aumento del tono vascular y la hipertensión.
Sin embargo, estos hallazgos están respaldados por algunos datos contradictorios.
Por ejemplo, Ruparelia et al. observaron que la IL-4 y la IL-13 pueden, en ciertos contextos, ejercer efectos antiinflamatorios y prevenir la formación de placa aterosclerótica.
Estos resultados contradictorios sugieren que los efectos de la IL-4 y la IL-13 pueden variar según el tejido y el tipo celular.
Los efectos de la IL-4 y la IL-13 en la aterosclerosis son objeto de debate de forma similar.
Algunos estudios sugieren que estas citocinas aceleran los procesos ateroscleróticos, mientras que otros reportan posibles efectos antiaterogénicos.
Braddock et al. indicaron que la inhibición de la IL-4 y la IL-13 puede prevenir el desarrollo de lesiones ateroscleróticas.
Sin embargo, Scott et al. demostraron que la IL-4 y la IL-13 favorecen la polarización de los macrófagos M2, lo que suprime la inflamación y puede ralentizar la progresión de la aterosclerosis.
Estos hallazgos contradictorios sugieren que los efectos divergentes de la IL-4 y la IL-13 sobre las células inmunitarias son factores críticos que determinan su papel en la patogénesis de la aterosclerosis.
En términos de los efectos clínicos de los inhibidores de IL-4 e IL-13, varios estudios informan resultados beneficiosos, particularmente en enfermedades inflamatorias mediadas por Th2.
Los inhibidores de IL-4Rα como dupilumab han demostrado ser eficaces en el tratamiento de afecciones como asma, dermatitis atópica y rinosinusitis crónica.
Sin embargo, los impactos cardiovasculares y metabólicos a largo plazo de estos inhibidores siguen sin estar claros.
Si bien los inhibidores de IL-4/IL-13 reducen la inflamación sistémica, sus resultados cardiovasculares aún no están completamente establecidos.
Algunos plantean la hipótesis de que la amortiguación de la inflamación vascular puede reducir la progresión de la placa o la rigidez arterial, mientras que otros advierten que la interferencia con los mecanismos de reparación inmunitaria podría, en teoría, perjudicar la recuperación endotelial.
Se necesitan estudios longitudinales de seguridad cardiovascular, especialmente en pacientes con enfermedad aterosclerótica o síndrome metabólico existentes.
Frostegård et al sugirieron que la deficiencia de IL-4 podría afectar negativamente la sensibilidad a la insulina y aumentar el riesgo de diabetes.
Esto subraya el papel esencial del eje IL-4/IL-13 en la regulación metabólica.
También deben considerarse los efectos de los inhibidores de IL-4 e IL-13 en las enfermedades autoinmunes.
Se sabe que estas citocinas desempeñan una doble función: protectora en algunos casos, patógena en otros.
Bridgewood et al. informaron que la IL-4 y la IL-13 pueden actuar como moduladores en enfermedades autoinmunes.
En enfermedades como la esclerosis múltiple, la deficiencia de IL-4 e IL-13 puede potenciar las respuestas inflamatorias y acelerar la progresión de la enfermedad.
Sin embargo, en enfermedades como la artritis reumatoide, la inhibición de IL-4 e IL-13 ha demostrado posibles beneficios terapéuticos.
Los datos actuales sobre los perfiles de seguridad de los inhibidores de IL-4 e IL-13 siguen siendo limitados, y se requieren más estudios para evaluar sus efectos a largo plazo.
Bernstein et al. informaron un mayor riesgo de infecciones en pacientes tratados con estos inhibidores.
Cabe destacar que se observó una mayor susceptibilidad a infecciones por helmintos, infecciones de las vías respiratorias y trastornos gastrointestinales.
Por lo tanto, se recomienda una estrecha monitorización de infecciones durante el tratamiento con inhibidores de IL-4 e IL-13.
En conclusión, los efectos de la IL-4 y la IL-13 en el sistema cardiovascular son complejos, y su inhibición puede conllevar resultados tanto beneficiosos como adversos.
Estudios preclínicos y clínicos demuestran que la IL-4 y la IL-13 influyen en la inflamación vascular, la aterosclerosis, la hipertensión y los procesos metabólicos.
Sin embargo, la evidencia actual indica que sus funciones varían según el contexto celular y tisular, y que pueden ejercer efectos tanto proinflamatorios como antiinflamatorios.
Se necesitan más ensayos clínicos para evaluar completamente los perfiles de seguridad a largo plazo de los inhibidores de la IL-4 y la IL-13.
Los autores turcos admitieron que su revisión presentó varias limitaciones.
En primer lugar, los efectos de la IL-4 y la IL-13 en el sistema cardiovascular pueden variar según el tejido y el tipo celular, y ciertos aspectos de los mecanismos subyacentes siguen sin estar claros en la literatura actual.
Además, aún faltan ensayos clínicos a gran escala que evalúen los efectos a largo plazo de los inhibidores de la IL-4 y la IL-13.
Los datos existentes se derivan principalmente de modelos preclínicos y estudios realizados en poblaciones específicas de pacientes, lo que limita la generalización de los hallazgos.
Finalmente, aún no se comprenden completamente las funciones de la IL-4 y la IL-13 en la homeostasis inmunitaria y los procesos metabólicos, lo que resalta la necesidad de datos más completos y a largo plazo sobre el uso de estos inhibidores.
Como conclusiones se admitió que la participación de IL-4 e IL-13 en la inflamación vascular, la disfunción endotelial y las enfermedades cardiovasculares representa un área de investigación prometedora, pero compleja.
Estas citocinas presentan una doble función —proinflamatoria y antiinflamatoria— según el contexto celular, el estadio de la enfermedad y la especificidad tisular.
Si bien no son las únicas responsables de la patogénesis cardiovascular, la evidencia acumulada sugiere que participan en vías clave que influyen en la remodelación vascular y las lesiones inmunomediadas.
La inhibición terapéutica de IL-4 e IL-13, en particular con agentes como el dupilumab, ha demostrado eficacia clínica en enfermedades inflamatorias.
Sin embargo, los efectos cardiovasculares de estas terapias siguen estando poco caracterizados.
Si bien la inhibición puede reducir la inflamación sistémica y potencialmente mejorar los resultados vasculares, persiste la preocupación por el desequilibrio metabólico, la estabilidad de la placa aterosclerótica y la mayor susceptibilidad a las infecciones.
Dado el creciente uso clínico de los inhibidores de IL-4/IL-13 en pacientes que también pueden presentar factores de riesgo cardiovascular, es imperativo que la investigación futura aborde específicamente los resultados cardiovasculares a largo plazo.
Las estrategias de tratamiento personalizadas, que incorporan la evaluación del riesgo inmunológico y vascular, serán esenciales para optimizar la seguridad y la eficacia terapéuticas.
En conclusión, el eje IL-4/IL-13 representa una diana biológicamente relevante y clínicamente significativa con potencial terapéutico.
Sin embargo, su complejidad exige una implementación cautelosa hasta que se apoye en datos cardiovasculares sólidos a gran escala.
Palabras clave: IL-4, IL-13, disfunción endotelial, enfermedad cardiovascular, inhibición de citocinas
* Kılıç AT, Bora R, Toprak B. IL-4 and IL-13 in Cardiovascular Disease: From Immune Modulation to Therapeutic Possibilities – A Narrative Review. J Inflamm Res. 2025 Aug 8;18:10669-10679. doi: 10.2147/JIR.S531346. PMID: 40809465; PMCID: PMC12343335.
