Impacto de la diabetes en la fibrosis miocárdica en pacientes con HTA
Investigadores de Singapur y Nueva Zelandia publicaron en la edición de julio de 2023 de Circulation Cardiovascular Imaging los resultados de su análisis sobre el impacto de la diabetes en la fibrosis miocárdica en pacientes con hipertensión al que denominaron estudio REMODEL*.
Señalan introduciendo el tema, que la fibrosis miocárdica es un sello distintivo de la insuficiencia cardíaca y predice peores resultados cardiovasculares en pacientes con hipertensión.
Existe un interés creciente por dirigirse al intersticio miocárdico para mejorar el diagnóstico, la estratificación del riesgo y descubrir nuevas terapias.
Este estudio demuestra que la fibrosis miocárdica es una patología heterogénea resultante de la biología específica de la enfermedad cardíaca. En pacientes con hipertensión, la diabetes concomitante acelera la remodelación cardíaca adversa.
Esta observación respalda la importancia de considerar la estratificación temprana del riesgo mediante imágenes o perfiles de biomarcadores en estos pacientes.
Si los pacientes con hipertensión y diabetes obtendrían beneficios antifibróticos incrementales de las terapias dirigidas a la inflamación/activación inmunitaria, se requieren más investigaciones.
La fibrosis miocárdica es un sello patológico de la insuficiencia cardíaca que se puede evaluar de forma no invasiva con resonancia magnética cardiovascular (RMC).
En la cardiopatía hipertensiva, la fibrosis miocárdica por hipertrofia ventricular izquierda (HVI) avanzada conduce finalmente a la descompensación cardíaca y complicaciones como la insuficiencia cardíaca.
Los pacientes con hipertensión y diabetes (HTA/DM) tienen peor función cardiaca y mayor mortalidad que aquellos con hipertensión solamente (hipertensión).
Estas observaciones sugieren que en pacientes con HTA/DM con insuficiencia cardíaca, la remodelación cardíaca adversa asociada con la diabetes va más allá de las consecuencias hemodinámicas y neurohormonales de la hipertensión.
En este contexto, el perfilado sistemático de las proteínas circulantes puede proporcionar una visión imparcial de las asociaciones fisiopatológicas; y guiar las mejoras en el diagnóstico, la estratificación del riesgo y el desarrollo de nuevas terapias.
Las tecnologías emergentes han hecho que sea técnicamente factible medir simultáneamente ~ 100 proteínas diferentes en un chip de ensayo utilizando pequeñas muestras de suero.
El objetivo de los autores fue caracterizar las diferencias morfológicas y funcionales entre pacientes asintomáticos con HTA e HTA/DM mediante RMC; y comparar proteínas expresadas diferencialmente asociadas con fibrosis miocárdica entre HTA/DM e hipertensión utilizando la tecnología de ensayo de extensión de proximidad multiplex de alto rendimiento.
Se realizó resonancia magnética cardiovascular a pacientes asintomáticos: 438 pacientes hipertensos (60±8 años; 59% varones) y 167 pacientes con HTA/DM pareados por edad y sexo (60±10 años; 64% varones).
La fibrosis miocárdica de reemplazo se definió como el realce tardío de gadolinio no isquémico en la resonancia magnética cardiovascular.
La fracción de volumen extracelular se utilizó como marcador de fibrosis miocárdica difusa.
Se midió un total de 184 proteínas séricas (paneles Olink Target Cardiovascular Disease II y III) para identificar rúbricas únicas asociadas con la fibrosis miocárdica en todos los pacientes.
A pesar de que la masa ventricular izquierda ( P = 0,344) y la presión arterial sistólica ( P = 0,086) eran similares, los pacientes con HTA/DM tenían una mayor concentricidad y una peor tensión multidireccional ( P < 0,001 para la comparación de todas las medidas de tensión) en comparación con la hipertensión solamente.
La fibrosis miocárdica de reemplazo estuvo presente en el 28 % de los pacientes con HTA/DM en comparación con el 16 % de los que tenían hipertensión ( P<0,001).
NT-proBNP (péptido natriurético tipo pro B N-terminal) fue la única proteína regulada positivamente de manera diferencial en pacientes hipertensos con fibrosis miocárdica de reemplazo y se asoció de forma independiente con el volumen extracelular.
En pacientes con HTA/DM, el GDF-15 (factor de diferenciación de crecimiento 15) se asoció de forma independiente con la fibrosis miocárdica de reemplazo y el volumen extracelular.
Ingenuity Pathway Analysis (IPA) demostró una fuerte asociación entre el aumento de la respuesta inflamatoria/el tráfico de células inmunitarias y la fibrosis miocárdica en pacientes con HTA/DM.
A pesar de estar bien emparejados en edad y sexo y con masa VI y PAS similares, los pacientes con HTA/DM demostraron un remodelado cardíaco adverso en comparación con los pacientes con hipertensión: mayor concentricidad, peor estrés global de la pared y tensión multidireccional; y aumento de la fibrosis miocárdica.
En pacientes con HTA/DM, GDF-15 se asoció de forma independiente con fibrosis de reemplazo y ECV.
En pacientes con hipertensión sola, NT-proBNP se asoció de forma independiente con fibrosis de reemplazo y ECV.
IPA sugirió activación en respuesta inflamatoria y tráfico de células inmunes en pacientes con HTA/DM y fibrosis miocárdica.
En estudios previos, los pacientes con HTA/DM tenían la mayor masa del VI y la mayor cantidad de fibrosis miocárdica en comparación con los pacientes con hipertensión o DM solos.
Estos estudios incluyeron pacientes que tenían PAS elevada o que fallecieron por insuficiencia cardíaca y otras causas cardiovasculares, lo que sugiere una enfermedad más avanzada.
Por el contrario, este estudio consistió en pacientes asintomáticos libres de enfermedades cardiovasculares manifiestas, con una PAS media de 130 mmHg.
Esta diferencia en las características de la población explica en parte la menor magnitud de las diferencias observadas en los marcadores CMR de remodelado cardíaco.
A pesar de ello, cabe destacar que alrededor del 25% de los pacientes con HTA/DM y masa VI normal presentaban fibrosis miocárdica frente a solo el 8,5% de los hipertensos.
En combinación con los estudios contemporáneos, los hallazgos sugieren que la diabetes acelera la remodelación cardíaca adversa en pacientes con hipertensión que ya están en riesgo, más allá de las consecuencias hemodinámicas de la presión arterial elevada.
El agrandamiento de la aurícula izquierda típicamente ocurre como una manifestación tardía de aumento de las presiones de llenado del ventrículo izquierdo.
Un estudio previo realizado en participantes del biobanco del Reino Unido demostró volúmenes auriculares reducidos en personas con diabetes.
Además, a pesar de tener la peor función diastólica entre los individuos con HTA/DM en comparación con los que solo tenían hipertensión o diabetes, no hubo un aumento asociado en el tamaño de la aurícula izquierda.
Estos hallazgos, junto con otras observaciones en este estudio, sugieren que la identificación de volúmenes reducidos de la aurícula izquierda probablemente indica una etapa más temprana de remodelación cardíaca relacionada con la diabetes.
El crecimiento hipertrófico de cardiomiocitos es la respuesta primaria por la cual el corazón reduce el estrés de la pared de la unidad debido a la sobrecarga de presión por presión arterial elevada.
La apoptosis de los cardiomiocitos se produce como consecuencia de los procesos de mala adaptación que intervienen en la transición de HVI compensada a descompensada.
Cada vez más, las funciones de la inflamación y la activación inmunitaria también se han implicado como importantes mediadores de la fibrosis.
Este estudio concuerda con el conocimiento actual:
– IPA demostró que el aumento de las actividades biológicas de la respuesta inflamatoria y la activación inmunitaria estaban fuertemente asociados con la fibrosis miocárdica en pacientes con HTA/DM.
Se identificaron características proteicas distintas de fibrosis miocárdica en pacientes con HTA/DM e hipertensión.
Los péptidos natriuréticos (BNP y NT-proBNP) se liberan de los ventrículos como resultado del aumento del estiramiento del miocardio y el estrés de la pared diastólica.
De acuerdo con esto, se ha demostrado previamente una asociación independiente entre las concentraciones de NT-proBNP y la fibrosis miocárdica en pacientes con hipertensión.
Bajo estrés celular y daño tisular, el GDF-15 (un miembro de la familia TGF [factor de crecimiento transformante]-β) es secretado por muchos tipos de células, incluidos macrófagos, células endoteliales y vasculares y cardiomiocitos.
Evidencia reciente respalda el papel de GDF-15 en la activación de vías metabólicas y la asociación con apoptosis, fibrosis, inflamación y remodelado cardíaco adverso.
La identificación de una fuerte regulación al alza de GDF-15 en estos pacientes con HTA/DM y fibrosis miocárdica (reemplazo y difusa) proporcionó una validación adicional para el estudio.
Se necesitarán estudios futuros para investigar el papel de estas nuevas proteínas en la salud y la remodelación cardíacas.
Los hallazgos comentados tienen implicancias clínicas:
La fibrosis miocárdica se asocia con peores resultados en pacientes con hipertensión, con y sin DM.
Existe un interés creciente por dirigirse al intersticio miocárdico para mejorar el diagnóstico, la estratificación del riesgo y descubrir nuevas terapias.
Como se demostró en el estudio, la fibrosis miocárdica es una patología heterogénea que resulta de la biología específica de la enfermedad cardíaca.
La HTA/DM se asocia con un remodelado cardíaco adverso acelerado y esta observación respalda la importancia de considerar la estratificación temprana del riesgo mediante imágenes y perfiles de biomarcadores en estos pacientes, posiblemente incluso antes de que hayan desarrollado HVI.
Además, la comprensión de las diferencias en las características proteómicas proporciona información para un enfoque personalizado para seleccionar agentes farmacológicos efectivos.
Si los pacientes con HTN/DM obtienen beneficios antifibróticos incrementales de las terapias dirigidas a la inflamación/activación inmunitaria justifican más investigaciones.
Este estudio sugiere que, además de los marcadores circulantes convencionales de recambio de colágeno, las proteínas de activación inmunitaria son marcadores complementarios para detectar la fibrosis miocárdica.
Los autores comentan limitaciones de su estudio
El estudio transversal no permite determinar las relaciones causales entre la masa del VI, la concentricidad y la fibrosis miocárdica.
Es posible que el ajuste estadístico no tenga en cuenta todas las variables de confusión, en particular los factores de confusión desconocidos o no medidos.
Se reconoce que las limitaciones inherentes de una tecnología de proteómica dirigida pueden haber excluido a otros candidatos prometedores y es posible que las firmas de proteínas circulantes no reflejen completamente los mecanismos intracelulares relevantes asociados con la fibrosis miocárdica.
No se contó una cohorte de validación para verificar las proteínas identificadas en el estudio.
A pesar de estas limitaciones, los hallazgos de proteínas únicas y las actividades biológicas proporcionarán importantes conocimientos fisiopatológicos.
Además, varias de las proteínas identificadas aquí fueron consistentes con otros estudios,
Como conclusiones, los autores manifiestan que la diabetes se asocia con una remodelación cardíaca adversa en pacientes con hipertensión.
Las nuevas firmas proteómicas y las actividades biológicas asociadas de una mayor activación inmunitaria/respuesta inflamatoria pueden explicar en parte estas observaciones.
El estudio tiene implicaciones sobre la estratificación del riesgo y nuevas terapias dirigidas que deben investigarse más a fondo.
* Pua CJ, Loo G, Kui M, Moy WL, Hii AA, Lee V, Chin CT, Bryant JA, Toh DF, Lee CH, Cook SA, Richards AM, Le TT, Chin CWL. Impact of Diabetes on Myocardial Fibrosis in Patients With Hypertension: The REMODEL Study. Circ Cardiovasc Imaging. 2023 Jul;16(7):545-553. doi: 10.1161/CIRCIMAGING.123.015051. Epub 2023 Jul 11. PMID: 37431660; PMCID: PMC10351902.
