Inflamación intestinal y cambios en la composición de la microbiota intestinal en sujetos con riesgo cardiometabólico
En el volumen 17 de Gut Microbes, un consorcio de investigadores de Francia, Canadá y Bélgica, publicó los resultados del Proyecto SINFONI, un ensayo controlado y aleatorizado, que analizó el rol de un enfoque dietético multifuncional, en relación a la reducción de la inflamación intestinal, a través de cambios en la composición de la microbiota intestinal en sujetos con riesgo cardiometabólico.*
La NOTICIA DEL DÍA de hoy analizará estos conceptos.
Prologando el contenido, los autores señalaron que las enfermedades cardiometabólicas (CM), incluidas la obesidad, la diabetes tipo 2 (DT2) y las enfermedades cardiovasculares, se han convertido en un desafío de salud pública mundial, lo que genera costos crecientes de atención médica enfocados principalmente en el tratamiento en lugar de la prevención.
Un estado de inflamación crónica de bajo grado, caracterizado por una inflamación persistente, sirve como un factor subyacente común en varias enfermedades inflamatorias crónicas.
Como informaron Van Den Brink et al, la inflamación es un proceso sistémico, multiorgánico y secuencial que resulta de varios estreses metabólicos inducidos que pueden abordarse mediante una amplia gama de biomarcadores distintos.
El papel de la microbiota intestinal en la susceptibilidad a la obesidad y en el desarrollo de complicaciones metabólicas como la adiposidad y la resistencia a la insulina también ha ganado cada vez más atención, en particular en relación con la inflamación sistémica.
La evidencia reciente vincula parte de este estado inflamatorio con alteraciones en la composición y función de la microbiota intestinal y la barrera intestinal comprometida relacionada.
Una alteración de la barrera intestinal podría resultar en la translocación al torrente sanguíneo del lipopolisacárido (LPS) derivado de la microbiota intestinal, también conocido como endotoxemia metabólica.
Este fenómeno se ha descrito como un factor crucial tanto en el inicio como en el avance de la inflamación y las enfermedades metabólicas.
Además, la interacción entre los compuestos dietéticos y el intestino ha sido identificado como un componente fundamental con potencial causal y terapéutico en el manejo de la inflamación de bajo grado y las anormalidades metabólicas.
Algunos componentes dietéticos, como compuestos bioactivos derivados de plantas, grasas o carbohidratos, aislados o combinados, y ciertos patrones dietéticos se asocian beneficiosamente con un tono inflamatorio más bajo y una mejor sensibilidad a la insulina y perfil de CM.
Sin embargo, siguen existiendo discrepancias en la literatura entre los estudios epidemiológicos y las intervenciones nutricionales con respecto al impacto de los patrones dietéticos en el perfil inflamatorio, en parte debido a la heterogeneidad de los marcadores inflamatorios estudiados.
Trabajos previos se han centrado principalmente en evaluar un solo marcador inflamatorio sistémico o un número limitado de ellos, mientras que el impacto general de las intervenciones nutricionales es multifactorial y afecta interacciones multiorgánicas complejas, lo que insta a un análisis integrador de múltiples marcadores inflamatorios.
Investigaciones recientes también han revelado que más allá del estado de ayuno, los períodos de comida y posprandiales son características clave para abordar los procesos fisiológicos relacionados con la dieta del estado inflamatorio.
Sin embargo, los desafíos metabólicos todavía apenas se utilizan, aunque permiten capturar el impacto metabólico dinámico en respuesta a las intervenciones dietéticas.
Trabajos previos en animales y humanos de equipos del grupo de los investigadores, y otros han revelado ingredientes bioactivos alimentarios clave con alto potencial para alterar beneficiosamente el estado inflamatorio al reducir la producción de mediadores proinflamatorios/antioxidantes dañinos o promover la integridad intestinal y modular los procesos GM y antiinflamatorios.
Los polifenoles han demostrado efectos protectores contra enfermedades metabólicas vinculadas a la obesidad, particularmente la resistencia a la insulina y la inflamación, potencialmente al aumentar la abundancia de bacterias intestinales beneficiosas específicas como Akkermansia muciniphila.
Se ha demostrado que esta bacteria alivia la inflamación intestinal y mejora la salud metabólica.
De manera similar, se ha descubierto que los ácidos grasos omega-3 reducen la inflamación de bajo grado y mejoran la salud cardiometabólica en parte al dirigirse a la microbiota intestinal.
Las fluctuaciones glucémicas posteriores a las comidas también son un determinante crítico de la inflamación posprandial y crónica de bajo grado, actuando en parte a través del estrés oxidativo.
Alterar la calidad de los carbohidratos para reducir el índice glucémico de los alimentos o para ralentizar la digestibilidad del almidón es prometedor para modular perfiles inflamatorios, reduciendo así las excursiones glucémicas posprandiales tanto en individuos sanos como en aquellos con obesidad o diabetes tipo 2.
Además, las fibras dietéticas, que son cruciales para estabilizar y mejorar la función de la microbiota intestinal, tienen un efecto directo en la reducción de las excursiones glucémicas y se han asociado con una disminución de la endotoxemia y un riesgo mitigado de enfermedades cardiovasculares y marcadores proinflamatorios.
En el proyecto SINFONI, la hipótesis de los autores postuló que la combinación de compuestos bioactivos seleccionados que potencialmente se dirijan simultáneamente a múltiples características relacionadas con la inflamación, como la endotoxemia metabólica, la integridad intestinal, la composición de la microbiota intestinal, así como las respuestas metabólicas posprandiales, sería una estrategia nutricional eficiente para reducir la inflamación de bajo grado y mitigar los factores de riesgo de MC.
En este sentido, previamente desarrollaron y validaron un producto a base de cereales MF enriquecido con polifenoles, fibras dietéticas, almidón de digestión lenta (SDS) y ácidos grasos poliinsaturados (PUFA).
El objetivo del estudio SINFONI fue evaluar el impacto de una intervención dietética MF (multifuncional) de 8 semanas en individuos con riesgo de CM sobre la inflamación intestinal y de bajo grado mediante un enfoque de múltiples biomarcadores en relación con la modulación de la microbiota intestinal y el perfil de CM.
Sintetizando lo expresado hasta aquí, el desarrollo de enfermedades cardiometabólicas (CM) se asocia a una inflamación crónica de bajo grado, en parte relacionada con alteraciones de la microbiota intestinal (GM por sus siglas en inglés de Gut Microbiota -microbiota intestinal-) y una integridad intestinal reducida.
El proyecto SINFONI investigó el impacto de una estrategia nutricional multifuncional (MF) que combinó diferentes compuestos bioactivos sobre la inflamación, la modulación de la GM y el perfil de CM.
En este estudio aleatorizado, cruzado y controlado, 30 sujetos con riesgo de CM consumieron productos de cereales MF, enriquecidos con polifenoles, fibras, almidón de digestión lenta, ácidos grasos omega-3 o productos de cereales de control (sin compuestos bioactivos) durante 2 meses.
Se evaluó la endotoxemia metabólica:
lipopolisacárido (LPS),
proteína de unión a lipopolisacárido sobre el grupo soluble de diferenciación-14 (LBP/sCD14), inflamación sistémica y
marcadores de riesgo cardiovascular,
inflamación intestinal,
perfil de CM y
respuesta a una suplementación de fructosa de una semana,
en ayunas y después de una comida mixta.
Se realizó la composición de GM y el análisis metabolómico.
Se emplearon modelos lineales mixtos, integrando tiempo (pre/post), tratamiento (MF/control) y secuencia/periodo.
En comparación con el control, la intervención MF redujo la inflamación intestinal (calprotectina fecal, p = 0,007) y la endotoxemia (LPS en ayunas, p < 0,05), sin alteración de la inflamación sistémica.
MF disminuyó los aminoácidos de cadena ramificada séricos en comparación con el control (p < 0,05) y aumentó B.ovatus, B.uniformis, A.butyriciproducens y Christensenellaceae no clasificada.CAG-74 (p < 0,05).
Los marcadores CM no se modificaron.
Una intervención dietética de 2 meses que combinaba múltiples compuestos bioactivos mejoró la inflamación intestinal e indujo la modulación de GM.
Esta estrategia parece ser una estrategia eficaz para atacar la inflamación de bajo grado a través de un enfoque de múltiples objetivos.
Discutiendo los hallazgos señalados, el estudio de los autores reveló que una intervención dietética multifuncional de 8 semanas con un producto conceptual que combina compuestos bioactivos seleccionados en individuos con factores de riesgo cardiometabólico mejoró el perfil inflamatorio intestinal e indujo una disminución significativa de los aminoácidos de cadena ramificada séricos, al tiempo que moduló varias especies bacterianas de la microbiota intestinal.
En cuanto al perfil inflamatorio intestinal, los autores demostraron que la sustitución total del consumo habitual de un producto de cereales regular por un producto de cereales enriquecido con bioactivos multifuncionales redujo la calprotectina y mejoró el perfil de endotoxemia.
Específicamente, la intervención MF tendió a reducir la endotoxemia metabólica posprandial como se muestra con los marcadores LPS y LBP/sCD14 y redujo el LPS en ayunas en comparación con el control.
La endotoxemia metabólica pudo deberse a una mayor permeabilidad intestinal que permite el paso de LPS al torrente sanguíneo a través de la vía paracelular, lo que ahora se conoce como «intestino permeable”.
Además, dicha translocación de LPS también pudo ocurrir a través de la vía transcelular durante la absorción de lípidos que involucra a los quilomicrones como portadores de LPS.
Aprovechando la fase posprandial, demostraron una tendencia prometedora hacia una mejor endotoxemia metabólica, como lo indican los marcadores LBP/sCD14 y LPS.
También se observaron en sujetos con riesgos de CM, mejoras de los marcadores de endotoxemia en otros lugares con dietas integradas como la dieta mediterránea, pero también utilizando compuestos bioactivos probados individualmente, como lípidos omega-3 o polifenoles, pero también después de la administración de A. muciniphila.
Se ha demostrado que los flavonoides, que representan la familia de polifenoles probados en la presente intervención MF, y sus metabolitos poseen propiedades favorables en la modulación del entorno intestinal al disminuir los niveles circulantes de LPS y remodelar la microbiota intestinal.
En el presente estudio, ilustraron el impacto beneficioso de la intervención MF en varios marcadores de endotoxemia, tanto en estado de ayuno como posprandial (tendencia), que pudieron resultar de la permeabilidad intestinal reducida y la translocación limitada de LPS durante la ingestión de lípidos en comparación con el control.
Además, la intervención MF redujo significativamente la calprotectina (−40%), una proteína liberada por los neutrófilos como parte de la respuesta inflamatoria.
Este marcador se examinó tradicionalmente en entornos clínicos para evaluar los niveles de inflamación intestinal y se investigó ampliamente en el contexto de enfermedades intestinales crónicas como la enfermedad inflamatoria intestinal.
Sin embargo, la calprotectina fecal sigue siendo poco estudiada en el contexto de intervenciones nutricionales dirigidas al perfil cardiometabólico.
Es importante destacar que la reducción de calprotectina observada aquí sugiere una mejora en el perfil de inflamación intestinal, llevándolo por debajo del umbral de 50 µg/g que es consistente con los niveles de inflamación que normalmente se encuentran en individuos sanos.
Curiosamente, en estudios preclínicos, ciertos compuestos bioactivos dietéticos como los polifenoles y los omega-3 han mostrado efectos beneficiosos sobre la inflamación y la permeabilidad intestinal.
Además, se sabe que las fibras dietéticas, particularmente las fibras solubles, producen ácidos grasos de cadena corta (AGCC o SCFA por sus siglas en inglés) a través de la fermentación, que tienen efectos beneficiosos sobre la salud intestinal.
En concreto, se sabe que estos SCFA (por sus siglas en inglés de short-chain fatty acids, -ácidos grasos de cadena corta-), en particular el butirato, contribuyen a la integridad del epitelio intestinal, a la inhibición de la inflamación intestinal y al mantenimiento de las uniones estrechas.
Los resultados actuales refuerzan la posible eficacia protectora de la combinación de varios compuestos bioactivos en un producto alimenticio sobre la inflamación intestinal, lo que refleja los hallazgos observados sobre la endotoxemia metabólica en ayunas.
Observaron un efecto relevante sobre el riesgo inflamatorio y cardiovascular, resaltado por la provocación con fructosa después de la intervención con MF en comparación con el control.
La intervención con MF indujo notablemente un efecto protector contra la provocación con fructosa al reducir sVCAM1 y una tendencia hacia MCP-1, ambos reconocidos como actores fundamentales en la intersección de la inflamación y el riesgo cardiovascular.
MCP-1, una quimiocina implicada en la resistencia a la insulina y la disfunción vascular, y sVCAM1, considerada como un predictor de la enfermedad cardiovascular, se modularon positivamente después de la intervención.
A través de este desafío, demostraron la detección temprana del impacto de la intervención MF en contrarrestar la inflamación inducida por un desafío de fructosa de una semana, en consonancia con los hallazgos de Hokayem et al. con respecto a la intervención con polifenoles de uva.
Esto valida el uso de tal desafío en sujetos con riesgo cardiometabólico, destacando una alta cantidad de fructosa como un estresor fisiológico que mejora la detección y cuantificación de los efectos dietéticos en el estado inflamatorio de múltiples componentes.
Curiosamente, como se encontró en el estudio de los autores, el consumo de polifenoles de la dieta mediterránea ha mostrado una reducción en los marcadores asociados con la aterosclerosis, como MCP-1 y sVCAM-1 en el ensayo PREDIMED.
Esto demuestra un impacto convergente de la intervención de MF en una variedad de diferentes marcadores de inflamación intestinal y sistémica.
La diferente amplitud de los efectos entre los marcadores intestinales y circulantes puede deberse a su conexión con distintas vías fisiológicas, siendo los marcadores de inflamación sistémica más indicativos de la interconexión entre varias vías inflamatorias locales asociadas con órganos y procesos sistémicos.
Recientemente revisaron dichas discrepancias en diferentes marcadores inflamatorios en respuesta a intervenciones dietéticas con MF, independientemente de las combinaciones de compuestos elegidas, destacando la importancia de analizar una amplia gama de marcadores, en particular puntos finales inflamatorios, para el impacto metabólico local y sistémico de la dieta.
Aquí también demostraron que un enfoque de múltiples objetivos, utilizando pruebas de desafío dedicadas, permitió investigar el impacto dinámico de la dieta en la cascada de mecanismos involucrados en la inflamación de bajo grado, considerando el papel de la endotoxemia y la integridad intestinal, que actúan como un vínculo entre la microbiota intestinal y los marcadores inflamatorios.
Plantearon la hipótesis de que estos hallazgos favorables potencialmente se derivaron de la influencia convergente de los compuestos bioactivos seleccionados en la modulación de la inflamación y en taxones bacterianos específicos que se sabe que ejercen efectos inmunomoduladores.
La intervención con MF cambió la composición de la microbiota intestinal y, en particular, ciertas especies bien conocidas por su papel beneficioso en los parámetros inflamatorios y metabólicos.
Después de la MF, Bacteroides ovatus aumentó y se asoció negativamente con la endotoxemia metabólica y la inflamación intestinal.
Se ha demostrado que esta bacteria favorece el equilibrio intestinal al preservar la diversidad de la microbiota intestinal y reducir la inflamación inducida por LPS al restablecer el equilibrio entre las células Treg y Th-17 (que se sabe que regulan el equilibrio entre las vías proinflamatorias y antiinflamatorias).
Además, Bacteroides uniformis, que aumentó en este estudio, mejora las disfunciones metabólicas e inmunitarias inducidas por una dieta obesogénica y concomitante con la desviación de la microbiota intestinal en ratones obesos.
Curiosamente, después de la intervención con MF, la abundancia relativa de una especie de Christensenellaceae no clasificada aumentó en comparación con el control y se ha demostrado que está inversamente correlacionada con el IMC individual en varias investigaciones revisadas por Waters et al.
Además, el ácido alfa-linolénico (ALA) del aceite de colza también puede contribuir a algunos de los beneficios observados, ya que se ha demostrado que promueve la abundancia de estas bacterias beneficiosas en comparación con la presencia de ácido palmítico en el control, que se ha asociado con la integridad intestinal alterada y el aumento de la inflamación.
El análisis del metaboloma sérico mostró notablemente una disminución de ciertos BCAA (por sus siglas en inglés de branched chain amino acids -aminoácidos de cadena ramificada-), principalmente valina e isoleucina, tras la ingesta de MF.
Varios estudios han indicado que los niveles plasmáticos de BCAA están elevados en personas con sobrepeso y obesidad y se correlacionan con la resistencia a la insulina, así como en pacientes con diabetes tipo 2.
Además, encontraron una tendencia hacia el aumento de los niveles de ciertos compuestos implicados en el metabolismo de los cuerpos cetónicos, en particular el acetoacetato y el 3-hidroxibutirato, fenómeno que puede reflejar el catabolismo de los BCAA.
Además, la microbiota intestinal puede producir BCAA que pueden modularse mediante la suplementación dietética de compuestos bioactivos.
De hecho, la suplementación con polifenoles mitigó eficazmente el aumento de BCAA inducido por un régimen de sobrenutrición entre participantes sanos con sobrepeso.
En el ensayo PREDIMED, una dieta mediterránea disminuyó significativamente los niveles de BCAA y debilitó el vínculo entre los BCAA plasmáticos y la incidencia de diabetes tipo 2.
Estos cambios beneficiosos en el perfil de BCAA estuvieron respaldados por una tendencia hacia la mejora en adipo-IR, un marcador de resistencia a la insulina del tejido adiposo.
Además, este estudio demostró una reducción significativa en las concentraciones séricas de glutamato después de la intervención MF de 8 semanas en comparación con el grupo de control.
Esto pudo considerarse beneficioso porque los niveles elevados de glutamato se han relacionado con una mayor incidencia de diabetes tipo 2, enfermedades cardiovasculares y enfermedad del hígado graso no alcohólico.
Cabe destacar que los efectos metabólicos favorables obtenidos se observaron sin modificación de la ingesta de alimentos ni de la pérdida de peso corporal durante el estudio, parámetros que se sabe que están estrechamente relacionados con un perfil de riesgo mejorado de CM.
La presente investigación tuvo numerosas fortalezas:
1) Van den Brinck et al sugirieron que las condiciones inflamatorias en individuos en riesgo se derivan de una cascada de eventos que alteran la homeostasis.
Este estudio evaluó la flexibilidad fenotípica y la dinámica alimentaria posprandial para detectar alteraciones metabólicas tempranas;
2) adoptó un diseño cruzado aleatorio, mitigando eficazmente el riesgo de asociaciones de falsos positivos, ya que los participantes sirvieron como sus propios controles;
3) se realizó un análisis integrador de marcadores de salud de múltiples niveles, estableciendo conexiones entre la salud intestinal, las modulaciones sistémicas y los mediadores inflamatorios como la endotoxina;
4) tuvo como objetivo capturar la dinámica involucrada en el desarrollo de la inflamación de bajo grado mediante la vinculación de diferentes actores como las citocinas, las adipocinas y las proteínas mediadas por diferentes tejidos.
5) Además, considerando el alto cumplimiento observado, este estudio alentó la investigación adicional en ensayos a más largo plazo.
Para estandarizar y controlar la ingesta de compuestos bioactivos, la intervención se brindó a través de un producto de cereal validado enriquecido en reemplazo del producto de cereal consumido habitualmente.
Las limitaciones del estudio incluyeron el hecho de que la población objetivo tuvo una circunferencia de cintura alta pero fue heterogénea en términos de perfil metabólico, lo que llevó a variabilidad en las respuestas metabólicas y un tamaño de población limitado.
Además, para abordar la hipótesis del intestino permeable, la medición de la zonulina, un biomarcador clave de la permeabilidad intestinal, habría proporcionado información valiosa sobre la función de la barrera intestinal, revelando potencialmente si la intervención afectó la permeabilidad intestinal, un factor estrechamente vinculado a los trastornos metabólicos y la inflamación sistémica.
Además, los posibles conocimientos sobre la funcionalidad de la microbiota intestinal quedaron sin explotar debido a la profundidad limitada de la secuenciación.
Esta valiosa información podría haber proporcionado una comprensión más matizada del papel de las bacterias en las respuestas de los sujetos.
Dada la multiplicidad de criterios, la inflación del riesgo alfa hace que el análisis de subgrupos sea complejo; sin embargo, habría sido valioso identificar los determinantes de la respuesta a la intervención mediante la realización de análisis de subgrupos de los respondedores y los no respondedores en función de las características iniciales.
Finalmente, los resultados prometedores con respecto a todos los parámetros exploratorios de esta prueba de concepto necesitarán una mayor confirmación en ensayos clínicos de seguimiento.
En conclusión, una intervención dietética multifuncional de 2 meses fue eficaz para mejorar el perfil inflamatorio intestinal y modular la composición de la microbiota intestinal, incluidos los cambios en los microbios beneficiosos.
Estos resultados, combinados con el alto nivel de cumplimiento de la ingesta de productos entre los participantes, indicaron el potencial de los enfoques dietéticos multifuncionales con impacto en múltiples objetivos como estrategias efectivas para abordar la inflamación intestinal y la salud metabólica en sujetos con sobrepeso y obesidad con riesgo de MC.
* Hornero-Ramirez H, Morisette A, Marcotte B, Penhoat A, Lecomte B, Panthu B, Lessard Lord J, Thirion F, Van-Den-Berghe L, Blond E, Simon C, Caussy C, Feugier N, Doré J, Sanoner P, Meynier A, Desjardins Y, Pilon G, Marette A, Cani PD, Laville M, Vinoy S, Michalski MC, Nazare JA. Multifunctional dietary approach reduces intestinal inflammation in relation with changes in gut microbiota composition in subjects at cardiometabolic risk: the SINFONI project. Gut Microbes. 2025 Dec;17(1):2438823. doi: 10.1080/19490976.2024.2438823. Epub 2024 Dec 22. PMID: 39710576.
