Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o los bloqueadores del receptor de angiotensina en la infección por SARS-CoV-2 en pacientes adultos.

Escasos pocos meses han transcurrido desde la comunicación de los primeros casos de COVID 19 ocurridos en Wuhan, China. Nada ha impedido a pesar de ello, que a la hora de redactarse esta NOTICIA, 19305 citas son halladas en PubMed con la simple estrategia de búsqueda “covid 19”.

En este vertiginoso recorrido idas y vueltas se han dado ante ciertas afirmaciones que posteriormente fueron negadas; tal, como ejemplo el lugar que se dió a la hidroxicloroquina en el tratamiento. primero llevada al altar al punto de ser recomendadada como cura por algún desinformado Presidente, luego echada al basurero de los descartable por sus conocidos efectos sobre el QT y sus aparentes nulos afectos sobre el proceso y nuevamente reivindicada por nuevas investigaciones.

Idéntico ha acontecido en relación a los riesgos e impacto de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o los bloqueadores del receptor de angiotensina en la infección por SARS-CoV-2 en pacientes adultos.

Sobre este tema, el 15 de mayo de 2020, fueron publicados en el Annals of Internal Medicine los resultados de una revisión llevada a cabo por autores de Portland, Oregon en los EEUU. que será motivo de la NOTICIA DEL DÍA de hoy.

Efectivamente, existió y existe la preocupación de que los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y los bloqueadores de los receptores de angiotensina (BRA) aumenten la susceptibilidad al coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2, el agente viral que causa la enfermedad COVID-19) y la probabilidad de determinar un curso más grave. 

Los primeros informes de Wuhan, China, mostraron que la hipertensión y la diabetes eran comunes entre los pacientes con COVID-19 y se asociaron con peores resultados. 

Aunque estos primeros estudios no especificaron si los pacientes estaban usando IECA o BRA antes de infectarse, estos medicamentos se usan ampliamente para tratar la hipertensión y la diabetes.

El mecanismo propuesto por el cual los IECA y los BRA podrían desempeñar un papel en la evolución del COVID-19 es a través de la regulación positiva de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), que se supone que actúa como un receptor funcional para que el SARS-CoV-2 ingrese a las células huésped. 

La enzima convertidora de angiotensina 2 existe principalmente como una monocarboxipeptidasa unida a la membrana con una expresión robusta en tejidos como pulmón, vasculatura, intestino y riñón. 

Por otro lado, una forma soluble o circulante de ACE2 (sACE2) tiene efectos cardiovasculares en el sistema renina-angiotensina.

En relación con la patogénesis viral, se demostró que sACE2 bloquea la entrada viral de SARS en las células y ahora se está considerando como una terapia potencial.

Sin embargo, la enzima convertidora de angiotensina 2 es distinta y no está directamente relacionada con el uso clínico de los IECA o BRA, ni con sus mecanismos de acción. 

Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina se dirigen a la enzima convertidora de angiotensina 1 (ACE) para inhibir la conversión de angiotensina I a angiotensina II, reduciendo así los niveles de angiotensina II disponibles para unir y activar el receptor de angiotensina tipo 1 (AT1), que media la mayor parte del vasopresor efectos de la angiotensina II. 

Los bloqueadores de los receptores de angiotensina funcionan uniéndose a los receptores AT1 y bloqueando directamente las acciones de la angiotensina II. A diferencia de ACE, que actúa para generar angiotensina II, ACE2 degrada la angiotensina II en angiotensina y, por lo tanto, es un regulador negativo del sistema renina-angiotensina.

Aunque postulado como un mecanismo para una mayor susceptibilidad al SARS-CoV-2, la regulación positiva de ACE2 debido a ACEI o ARB no se ha demostrado consistentemente en estudios en humanos y animales. 

Además de la exposición a los ACEI y ARB, se están explorando otros mecanismos de regulación positiva de ACE2, incluida la exposición a agentes antiinflamatorios no esteroideos y diuréticos tiazídicos, consumo de tabaco, diabetes y citocinas producidas por el cuerpo en respuesta a infecciones virales. 

Finalmente, los polimorfismos en el gen Ace2 en humanos anteriormente se asociaron con hipertensión y diabetes, lo que sugiere que existe cierta determinación genética de los niveles y la función de ACE2.

Paradójicamente, también se proponen mecanismos por los cuales los IECA y los BRA pueden ser protectores en la infección por SARS-CoV-2. 

Los estudios en animales han encontrado que la supresión directa de angiotensina II con IECA y el antagonismo del receptor AT1 con ARB pueden promover y estabilizar los complejos de la membrana celular entre los receptores ACE2 y AT1. 

En teoría, estos complejos pueden reducir la capacidad del virus para ingresar a las células huésped. La supresión de la angiotensina II también puede prevenir la lesión pulmonar aguda mediada por virus y otras disfunciones orgánicas, que es otro mecanismo propuesto por el cual el uso de IECA y BRA puede ser beneficioso en COVID-19.

La incertidumbre sobre el papel de los IECA y los BRA en el curso de la enfermedad COVID-19 ha generado varias preguntas para los médicos. Los objetivos de esta revisión sistemática fueron sintetizar evidencia relacionada con las siguientes preguntas:

• ¿El uso de IECA o BRA en adultos antes de la infección con SARS-CoV-2 aumenta el riesgo de COVID-19?
• ¿El uso de estos medicamentos antes de la infección está asociado con una enfermedad COVID-19 más grave y con peores resultados?
• ¿Cuáles son los beneficios y los daños de iniciar estos medicamentos como tratamiento para pacientes con COVID-19?

Por lo tanto el propósito de esta revisión fue evaluar, de manera continua, si el uso de IECA o BRA aumenta el riesgo de infección por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) o si está asociado con peores resultados de la enfermedad de COVID-19, y evaluar la eficacia de estos medicamentos para el tratamiento con COVID-19.

Para ello se recurrió como fuentes de datos a MEDLINE (Ovid) y la Base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas desde 2003 hasta el 4 de mayo de 2020, con vigilancia planificada en curso durante 1 año; la base de datos de la Organización Mundial de la Salud de publicaciones COVID-19 y medRxiv.org hasta el 17 de abril de 2020; y ClinicalTrials.gov hasta el 24 de abril de 2020, con vigilancia planificada en curso.

Se realizó una selección de estudios de observación y ensayos en adultos que examinaron las asociaciones y los efectos de los IECA o BRA sobre el riesgo de infección por SARS-CoV-2 y la gravedad y mortalidad de la enfermedad y se procedió a la extracción de datos mediante abstracción de un solo revisor confirmada por otro, evaluación independiente por 2 revisores de la calidad del estudio y evaluación colectiva de la certeza de la evidencia, procediéndose finalmente a la síntesis de datos: dos estudios de cohorte retrospectivos encontraron que el uso de IECA y BRA no se asoció con una mayor probabilidad de recibir un resultado positivo de la prueba de SARS-CoV-2, y 1 estudio de casos y controles no encontró asociación con la enfermedad COVID-19 en una comunidad grande (evidencia de certeza moderada). 

Catorce estudios de observación, que involucraron a un total de 23 565 adultos con COVID-19, mostraron evidencia consistente de que ninguno de los medicamentos se asoció con una enfermedad más grave de COVID-19 (evidencia de alta certeza). Cuatro ensayos aleatorios registrados planean evaluar los IECA y los BRA para el tratamiento de COVID-19.

Como limitación de estos resultados, los autores señalan que la mitad de los estudios fueron pequeños y no se ajustaron para variables de confusión importantes.

Por lo tanto, la conclusión a la que arriban fue que la evidencia de alta certeza sugiere que el uso de IECA o BRA no está asociado con la enfermedad COVID-19 más grave, y la evidencia de certeza moderada sugiere que no hay asociación entre el uso de estos medicamentos y los resultados positivos de la prueba de SARS-CoV-2 entre pacientes sintomáticos. Aún no se sabe si estos medicamentos aumentan el riesgo de enfermedad leve o asintomática o si son beneficiosos en el tratamiento con COVID-19.

* Katherine Mackey, Valerie J King, Susan Gurley, Michael Kiefer, Erik Liederbauer, Kathryn Vela, Payten Sonnen, Devan Kansagara. Risks and Impact of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors or Angiotensin-Receptor Blockers on SARS-CoV-2 Infection in Adults. Ann Intern Med. 2020 May 15; M20-1515. doi: 10.7326/M20-1515. Online ahead of print.