Inhibidores de neprilisina en las complicaciones de la diabetes
La NOTICIA DEL DÍA hoy se propone introducir el razocinio en el difícil campo de la diabetes a través de una novedosa terapéutica orientada a los Inhibidores de neprilisina: ¿constituyen una nueva esperanza para detener las complicaciones cardiovasculares y renales de la diabetes? Este es el tópico del cuál se ocupa una publicación de junio de 2017 debida a autores indios que formulan tal pregunta*.
A pesar de las mejoras sustanciales en el diagnóstico y tratamiento, la diabetes sigue siendo un importante problema de salud pública. Según el informe mundial sobre enfermedades no transmisibles 2014 de la OMS, la diabetes causó 3,7 millones de muertes en el año 2012, y para el año 2030 será la séptima causa de muertes en el mundo.
Entre todas las complicaciones diabéticas, las enfermedades cardiovasculares (ECV) y las enfermedades renales crónicas (ERC) son los principales culpables de la morbilidad y la mortalidad.
La patogénesis de la ECV asociada a la diabetes y la ERC es compleja e interconectada con múltiples cascadas de señalización transmembrana.
Los insultos metabólicos iniciales promovidos por la predisposición genética subyacente, la hiperglucemia y la hiperinsulinemia activan los sistemas de estresores neurohormonales como el sistema nervioso simpático, el sistema de endotelina (ET) y el brazo presor [Ang II (angiotensina II) / ACE (enzima convertidora de angiotensina) / AT1R (receptores Ang II tipo 1)] del sistema renina-angiotensina (RAS por sus siglas en inglés).
La activación de estos sistemas neurohormonales es una de las características consistentes en la gama de enfermedades como hipertensión, insuficiencia cardíaca (IC), accidente cerebrovascular, ECV y ERC, y por lo tanto su bloqueo denota una estrategia terapéutica clave en el tratamiento de estas enfermedades.
Además de la insulina y los fármacos hipoglucemiantes orales, el bloqueo del sistema renina-angiotensina (RAS) denota una farmacoterapia clave para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares (CVD) y renales crónicas (CKD), que son las principales causas de discapacidad y muerte entre pacientes diabéticos.
Junto con los factores estresantes neurohormonales, el cuerpo humano posee potentes sistemas contrarreguladores como el péptido natriurético (NP) y el brazo depresor [Ang / ACE2 / Mas receptors] de RAS, que reducen la presión arterial y median multitud de efectos beneficiosos en el sistema cardiovascular y renal.
La endopeptidasa neutra o neprilisina (NEP) hidroliza los NP y modula sus efectos estructurales y funcionales sobre el corazón, el riñón y otros órganos.
Se ha encontrado que los inhibidores de neprilisina (NEPi por sus siglas en inglés) que son auxiliares del bloqueo de RAS, aumentan la biodisponibilidad de los péptidos natriuréticos (NP) protectores, lo que a su vez conduce a su función en la protección contra las complicaciones diabéticas y beneficia al sistema cardio-renal.
Sin embargo, NEPi solos no eran suficientes para combatir las enfermedades cardiovasculares como lo exige la farmacoterapia estándar. Con base en la comprensión actual de los sistemas neurohormonales, los inhibidores de doble acción de neprilisina y brazo presor (Ang II / ACE / AT1R) de RAS se han desarrollado y se encontró que son beneficiosos para controlar la ECV y la ERC en diabéticos y no diabéticos.
En estudios experimentales y clínicos, se descubrió que los inhibidores de la vasopeptidasa (VPi) (combinación de ACEi / NEPi, por ejemplo, Omapatrilat) son protectores contra la hipertensión, la insuficiencia cardíaca y la insuficiencia renal crónica.
A pesar de la prometedora protección cardiovascular y renal, el desarrollo de VPi se detuvo debido a la mayor frecuencia de angioedema que ocasionaban.
Estos hallazgos impulsaron el desarrollo de inhibidores de la neprilisina del receptor de la angiotensina (ARNi), que distribuyen los efectos beneficiosos de los bloqueadores del receptor de la angina II (ARB) y NEPi con un riesgo reducido de angioedema en comparación con la combinación de ACEi / NEPi.
Se ha informado que LCZ696, el primer representante de ARNi, es una combinación de dos mitades: un ARB (Valsartan) y un NEPi (Sacubitril) similar al Omapatrilat, de doble acción, inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina e inhibidor de NEP, muestra efectos antihipertensivos, antiateroscleróticos, sensibilizantes a la insulina, cardiovasculares y renoprotectores superiores a los inhibidores de la ECA en modelos animales experimentales para la diabetes.
En ensayos clínicos en sujetos hipertensos, Omapatrilat aumentó el riesgo de angioedema debido a lo cual se dificultó su posterior desarrollo como fármaco antihipertensivo. Este evento provocó el desarrollo de inhibidores de la neprilisina del receptor de la angiotensina (ARNi).
El primer representante de ARNi, LCZ696 (Sacubitril / Valsartan) detuvo el deterioro funcional cardiovascular y renal y, por lo tanto, protegió contra la ERC y la ECV. Recientemente, LCZ696 fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. Para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.
Esta revisión concisa que se comenta intentó resumir los informes actualmente disponibles sobre NEPi como una intervención terapéutica para tratar la ECV y la ERC asociadas con la diabetes.
Se ha informado que LCZ696 mejora las funciones cardíacas y atenúa la fibrosis a través de la inhibición del factor de crecimiento transformante-β (TGF-ß) en la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida en ratones diabéticos inducidos por estreptozotocina (STZ).
La inhibición óptima del receptor AT1-neprilisina por Thiorphan (NEPi) e Irbesartan (ARB) tiene efectos cardioprotectores superiores en comparación con el bloqueo AT1R solo en ratas hipertensas.
Es importante destacar que la misma combinación muestra mejor renoprotección que ARB solo en ratas diabéticas. Los informes mencionados anteriormente han destacado a los ARNi como posibles objetivo para el manejo de las complicaciones diabéticas.
Esta revisión tuvo como objetivo presentar una descripción detallada de los NEPi independiente y combinado para el tratamiento de la diabetes y discutir su potencial para detener el deterioro funcional cardiovascular y renal en estos pacientes.
* Malek V, Gaikwad AB. Neprilysin inhibitors: A new hope to halt the diabetic cardiovascular and renal complications? Biomed Pharmacother. 2017 Jun;90:752-759. doi: 10.1016/j.biopha.2017.04.024. Epub 2017 Apr 15.
