Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 frente a sitagliptina en la insuficiencia cardíaca y la diabetes tipo 2
Un estudio observacional de cohortes llevado adelante por investigadores del Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School de Boston, USA, que analizó el rol de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 frente a sitagliptina en la insuficiencia cardíaca y la diabetes tipo 2*, fue publicado en la edición del 25 de junio de 2023 del European Heart Journal, será hoy comentado en la NOTICIA DEL DÍA.
Señalan los autores que la diabetes mellitus tipo 2 y la insuficiencia cardíaca (IC) son condiciones que frecuentemente coexisten, con hasta un 22% de adultos mayores con diabetes tipo 2 que también tienen IC.
Es importante destacar que la presencia de diabetes en pacientes con IC se asocia con una supervivencia reducida y tasas de hospitalización más altas.
Más de la mitad de los pacientes con IC tienen una fracción de eyección levemente reducida o conservada (HFmrEF/HFpEF) y su prevalencia está aumentando debido al envejecimiento de la población y al aumento de factores de riesgo como la obesidad y la diabetes.
Aunque la morbilidad y la mortalidad en la HFpEF pueden ser tan altas como en la HFrEF, las opciones de tratamiento modificador de la enfermedad en la HFpEF han sido limitadas.
Ensayos controlados aleatorizados han demostrado que los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2i) mejoran los resultados cardiovasculares en pacientes con HFrEF, independientemente del estado de la diabetes, y SGLT2i ahora se recomienda fuertemente como piedra angular de la terapia médica en estos pacientes.
Recientemente, los ensayos EMPEROR-Preserved y DELIVER demostraron que SGLT2i también mejoró los resultados cardiovasculares en pacientes con HFpEF.
Un metaanálisis de cinco ensayos de IC mostró que SGLT2i redujo el compuesto de muerte cardiovascular u hospitalización por IC [hazard ratio (HR) 0,77; Intervalo de confianza (IC) del 95 %: 0,72–0,82] en comparación con el placebo, con beneficios constantes en la fracción de eyección.
Aunque estos datos proporcionan una fuerte evidencia de la eficacia cardiovascular de SGLT2i en pacientes con IC, se necesitan datos complementarios para comprender su eficacia cardiovascular en un amplio grupo de pacientes con IC en la práctica clínica habitual.
Además, sigue sin estar claro si todos los agentes dentro de la clase SGLT2i confieren beneficios similares en pacientes con IC.
Por lo tanto, se utilizaron datos a nivel nacional de beneficiarios de Medicare de EE. UU. para evaluar la eficacia de SGLT2i en adultos mayores con IC y diabetes tipo 2 en la práctica clínica habitual.
Los objetivos secundarios fueron investigar si había alguna diferencia entre los agentes dentro de la clase SGLT2i o para la fracción de eyección reducida y preservada.
La eficacia de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2i) en pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) en la práctica clínica habitual no se ha estudiado de forma exhaustiva.
Este estudio tuvo como objetivo evaluar la eficacia comparativa de SGLT2i frente a sitagliptina en adultos mayores con IC y diabetes tipo 2 e investigar si había alguna diferencia entre los agentes dentro de la clase SGLT2i o para la fracción de eyección reducida y preservada.
Utilizando los datos de reclamaciones de Medicare (abril de 2013 a diciembre de 2019), se incluyeron 16 253 iniciadores de SGLT2i frente a 43 352 iniciadores de sitagliptina de ≥65 años con diabetes tipo 2 e IC.
El resultado primario fue un compuesto de mortalidad por todas las causas, hospitalización por IC o visita urgente que requirió diuréticos intravenosos; los resultados secundarios incluyeron sus componentes individuales.
Se utilizó la regresión de Cox ponderada por estratificación fina de puntuación de propensión para ajustar 100 características previas a la exposición.
La edad media fue de 74 años; El 49,8% fueron mujeres.
El inicio de SGLT2i frente a sitagliptina se asoció con un menor riesgo del resultado compuesto primario [índice de riesgo ajustado (HR) 0,72; intervalo de confianza del 95% 0,67-0,77]. Los HR ajustados fueron 0,70 (0,63-0,78) para mortalidad por todas las causas, 0,64 (0,58-0,70) para hospitalización por IC y 0,77 (0,69-0. 86) para visita urgente que requierió diuréticos intravenosos.
Se observaron asociaciones similares con el resultado compuesto primario para los tres agentes dentro de la clase SGLT2i, para fracción de eyección reducida y preservada, y subgrupos basados en datos demográficos, comorbilidades y otros tratamientos de IC.
Los HR calibrados por sesgo para el criterio principal de valoración utilizando resultados de control negativos y positivos oscilaron entre 0,81 y 0,89, lo que sugiere que el beneficio observado no se puede explicar completamente por la confusión residual.
En este gran estudio nacional de beneficiarios mayores de Medicare en los EE. UU. con IC y diabetes tipo 2, se encontró que el uso de SGLT2i se asoció con un riesgo reducido del criterio principal de valoración compuesto de mortalidad por todas las causas y empeoramiento de la IC en comparación con sitagliptina, así como una reducción del riesgo de sus componentes individuales.
Los beneficios parecieron ser consistentes entre los agentes individuales dentro de la clase SGLT2i (canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina) y entre el estado de fracción de eyección previsto.
Además, las asociaciones fueron similares entre los subgrupos de datos demográficos, comorbilidades y medicamentos basales para la insuficiencia cardíaca.
Este estudio tuvo importantes implicancias clínicas.
Se espera que el número de pacientes con IC aumente debido al envejecimiento de la población y al aumento de los factores de riesgo cardio-renales-metabólicos asociados.
Estos resultados sugieren que la eficacia cardiovascular de SGLT2i observada en entornos de ensayos controlados es consistente en el amplio grupo de pacientes con IC y diabetes tipo 2 de la práctica clínica habitual.
Varios ensayos aleatorios han evaluado los efectos de SGLT2i en los resultados cardiovasculares en pacientes con IC, con o sin diabetes.
Un metaanálisis reciente reunió datos de cinco ensayos controlados aleatorios de SGLT2i (EMPEROR-Reduced, EMPEROR-Preserved, DAPA-HF, DELIVER y SOLOIST-WHF) y encontró que SGLT2i redujo el riesgo de muerte cardiovascular u hospitalización por IC HR 0,77, IC 95% 0,72-0,82); este efecto fue idéntico en pacientes con diabetes tipo 2 (0,77; 0,70-0,84).
Además, SGLT2i también redujo el riesgo de hospitalización por IC (HR 0,72; IC 95 % 0,67–0,78), muerte cardiovascular (0,87; 0,79–0,95) y mortalidad por todas las causas (0,92; 0,86–0,99).
De acuerdo con estos hallazgos, se observó que el uso de SGLT2i se asoció con una reducción del criterio de valoración compuesto de mortalidad por todas las causas, hospitalización por IC o visita urgente que requirió diuréticos intravenosos (HR 0,72). ;IC 95% 0,67-0,77).
También se encontraron reducciones en la hospitalización por IC, muerte cardiovascular y muerte por todas las causas.
Cabe destacar el beneficio temprano de SGLT2i impulsado por una reducción temprana de la hospitalización por insuficiencia cardíaca, con resultados estadísticamente significativos en el día 5 de seguimiento.
En línea con el metaanálisis (que solo incluía dapagliflozina y empagliflozina), se encontró un beneficio consistente entre los agentes dentro de la clase SGLT2i, incluida la canagliflozina.
Además, los resultados fueron consistentes para la HFrEF y la HFpEF predichas.
Sin embargo, el beneficio de mortalidad observado en el estudio fue más fuerte que la estimación combinada del metaanálisis, especialmente para HFpEF.
Mientras que EMPEROR-Preserved y DELIVER no mostraron ningún beneficio para la muerte por todas las causas (HR combinado 0,97; IC del 95 %: 0,88–1,06), este estudio encontró un HR de 0,70 (IC del 95 %: 0,63–0,79).
La fuerte señal de mortalidad en este subgrupo basado en Medicare sugiere una confusión residual, aunque las estimaciones mostraron un beneficio incluso después de ajustar por la confusión restante no medida.
Cabe destacar que se han observado beneficios en la mortalidad en el ensayo EMPA-REG OUTCOME de pacientes con diabetes tipo 2 (HR 0,68; IC 95 % 0,57–0,82) y el ensayo DAPA-HF de pacientes con HFrEF (HR 0,83; IC 95% 0,71-0,97).
Además, otro metaanálisis que también incluyó resultados cardiovasculares y ensayos renales mostró que SGLT2i redujo la mortalidad por todas las causas (HR 0,85; IC del 95 %: 0,78–0,92; intervalo de predicción del 95 %: 0,68–1,05) y la mortalidad cardiovascular (HR 0,84; 95 % CI 0,77–0,93; intervalo de predicción del 95 % 0,66–1,09), aunque los efectos fueron heterogéneos entre agentes individuales y entre diferentes poblaciones.
Por último, dos pequeños estudios observacionales previos han investigado las asociaciones entre SGLT2i y los resultados cardiovasculares.
Becher et al. analizaron 6805 pacientes del Registro Sueco de Insuficiencia Cardiaca, de los cuales 376 (5,5%) recibieron SGLT2i.
En este análisis, los usuarios de SGLT2i tuvieron un menor riesgo de muerte cardiovascular/hospitalización por insuficiencia cardíaca (HR 0,70; IC del 95 %: 0,52–0,95), lo que fue consistente independientemente de la fracción de eyección.
Además, Lam et al. de Israel compararon a 5307 usuarios de inhibidores de SGLT2i con 5307 usuarios de otros medicamentos para reducir la glucosa que tenían diabetes tipo 2 y mediciones de fracción de eyección disponibles.
Observaron que SGLT2i se asoció con un menor riesgo de hospitalización por IC o muerte (HR 0,57; IC 95 % 0,46–0,70), independientemente de la fracción de eyección.
Estos hallazgos deben interpretarse a la luz del comparador elegido, la sitagliptina DPP4i.
Existe evidencia experimental de que DPP4i potencia los efectos del factor 1 derivado de células estromales (SDF-1), mejorando la fibrosis cardíaca.
El ensayo SAVOR-TIMI encontró que la saxagliptina DPP4i se asoció con un mayor riesgo de IC en comparación con el placebo (HR 1,27; IC del 95 % 1,07–1,51).
Sin embargo, se eligió específicamente la sitagliptina como comparador en este estudio porque el ensayo aleatorizado TECOS no encontró ninguna diferencia entre la sitagliptina o el placebo para la hospitalización por IC (HR 1,00; IC 95% 0,83-1,20) o los resultados cardiovasculares (HR 0,98; 95% IC 0,88 a 1,09), que respaldan la idea de que los efectos de la sitagliptina en los resultados son neutrales.
Las fortalezas de este estudio incluyen su nuevo diseño de usuario de comparador activo, naturaleza nacional, tamaño de muestra grande y ajuste para una gran cantidad de posibles factores de confusión.
Además, se probó la solidez de los hallazgos en varios análisis complementarios.
El conjunto de datos de Medicare también fue adecuado para abordar la pregunta de investigación, ya que la mayoría de los pacientes con IC en los EE. UU. reciben seguro médico a través del programa Medicare.
También se utilizó un algoritmo predictivo validado para diferenciar entre pacientes con HFrEF o HFpEF.
Este modelo de predicción tiene un rendimiento superior en comparación con los códigos de diagnóstico solos, tiene un alto valor predictivo positivo (72 % y 81 % para HFrEF y HFpEF, respectivamente) y se ha demostrado que reproduce con precisión las características de los pacientes y la incidencia de mortalidad por HFrEF y HFpEF.
Este estudio también tuvo limitaciones.
En primer lugar, no es posible descartar posibles factores de confusión residuales. De hecho, este análisis de sensibilidad de calibración de sesgo utilizando dos resultados de control negativo (muerte no cardiovascular y accidente cerebrovascular isquémico) y un resultado de control positivo (hospitalización por insuficiencia cardíaca) indicó que permaneció algo de sesgo después del ajuste de los factores de confusión medidos.
Sin embargo, las estimaciones mostraron un beneficio para SGLT2i incluso después de ajustar el sesgo neto restante (las estimaciones puntuales para el resultado primario después de la calibración del sesgo oscilaron entre 0,81 y 0,89), lo que indica que la confusión residual no puede explicar por completo los efectos beneficiosos observados de SGLT2i.
Los tres resultados de control pueden haber tenido diferentes factores de confusión no medidos, pero condujeron a estimaciones puntuales corregidas similares y, por lo tanto, esta triangulación agrega mayor solidez a los hallazgos.
En segundo lugar, se careció de mediciones de la fracción de eyección y se utilizó un modelo de predicción para identificar el subtipo de IC.
Este modelo puede haber clasificado erróneamente una proporción de pacientes.
En tercer lugar, este estudio tuvo un seguimiento relativamente corto. Los estudios futuros deben investigar los efectos a largo plazo de SGLT2i en pacientes con IC.
Sin embargo, los efectos beneficiosos de SGLT2i en la hospitalización por insuficiencia cardíaca se observan de inmediato y son más fuertes dentro de los primeros 6 meses de seguimiento.
Cuarto, nuestro estudio incluyó solo a pacientes con diabetes tipo 2 debido al número limitado de pacientes con IC sin diabetes concomitante.
Por último, no se adjudicaron las causas de muerte y puede haber una clasificación errónea entre muerte cardiovascular y no cardiovascular.
En conclusión, en la práctica clínica habitual de EE. UU., SGLT2i demostró una eficacia clínica sólida con respecto al resultado compuesto indicativo de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca en adultos mayores con insuficiencia cardíaca y diabetes tipo 2 comórbida en comparación con sitagliptina, sin heterogeneidad aparente entre la clase.
Estos datos observacionales sugieren que SGLT2i previene eventos adversos de insuficiencia cardíaca en una amplia gama de pacientes con insuficiencia cardíaca y diabetes tipo 2.
* Fu EL, Patorno E, Everett BM, Vaduganathan M, Solomon SD, Levin R, Schneeweiss S, Desai RJ. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors vs. sitagliptin in heart failure and type 2 diabetes: an observational cohort study. Eur Heart J. 2023 Jun 25;44(24):2216-2230. doi: 10.1093/eurheartj/ehad273. PMID: 37259575; PMCID: PMC10290872.
