Inicio temprano de inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 en la insuficiencia cardíaca aguda
Investigadores franceses realizaron una revisión sistemática y un metaanálisis de la literatura disponible cuya finalidad había sido analizar el rol la inclusión precoz de iSGLT2 en el tratamiento de pacientes portadores de insuficiencia cardíaca aguda, y publicaron sus resultados en la edición del 7 de abril de 2025 del Journal of The American Heart Association*.
Este será el tema del cuál se ocupará hoy la NOTICIA DEL DÍA.
Iniciaron su revisión indicando que la insuficiencia cardíaca aguda (ICA) se refiere a la aparición rápida o gradual de síntomas o signos de insuficiencia cardíaca (IC), lo suficientemente grave como para dar lugar a una visita no planificada o un tratamiento intravenoso, pero, sobre todo, al ingreso hospitalario o a una visita al servicio de urgencias.
Continuaron señalando que a pesar de los avances recientes, la ICA sigue siendo una de las principales causas mundiales de hospitalizaciones y muerte y, por lo tanto, una pesada carga organizativa y financiera para los sistemas de atención sanitaria.
Es importante destacar que se espera que esta carga aumente y ya ha tenido un fuerte impacto negativo en los propios pacientes, con una tasa de mortalidad intrahospitalaria del 5% al 10% y una tasa de mortalidad al año tras el alta del 25% al 30%, lo que insta a mejorar el tratamiento específico.
Desde esta perspectiva, la relativamente reciente inclusión de los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa 2 (SGLT2is por sus siglas en inglés de sodium–glucose cotransporter 2 inhibitors) representó un avance importante, demostrando una eficacia única en todo el espectro de la IC crónica para reducir las hospitalizaciones recurrentes y la muerte cardiovascular, lo que resultó en una recomendación de clase I para el tratamiento de base de todos los pacientes con IC tanto en las guías de 2022 del Colegio Americano de Cardiología/Asociación Americana del Corazón/Sociedad de Insuficiencia Cardíaca de EEUU como en la actualización de 2023 de las guías europeas de 2021, independientemente de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) o la presencia de diabetes.
En entornos de ICA, se han intentado muchos tratamientos específicos novedosos sin producir mejoras significativas e incluso mostrando resultados decepcionantes en la tasa de mortalidad.
Hasta hace poco, el tratamiento inicial habitual de la ICA consistía principalmente en terapia diurética y abordar desencadenantes específicos, al mismo tiempo que se iniciaba y aumentaba la dosis de la terapia médica dirigida por las guías (GDMT por sus siglas en inglés de guideline‐directed medical therapy) lo antes posible.
Dados los prometedores resultados de los iSGLT2 en la IC crónica, varios ensayos controlados aleatorizados han buscado evaluar su relevancia en la ICA, demostrando una eficacia consistente en la descongestión, aunque con evidencia limitada de mejora de la supervivencia, y preocupaciones persistentes sobre la aparición de eventos adversos como lesión renal aguda (LRA), cetoacidosis o infecciones del tracto urinario, lo que representa posibles limitaciones para su introducción temprana, como se destaca en las guías estadounidenses y europeas.
Sin embargo, muchos de estos estudios no tuvieron el poder estadístico suficiente para estudiar puntos finales impactantes como la muerte por cualquier causa o las tasas de rehospitalización y pueden estar sujetos a sesgos debido a la pequeña escala de las poblaciones de pacientes o al número limitado de centros participantes.
Por lo tanto, se realizó un metaanálisis de datos agrupados para evaluar la eficacia y seguridad del inicio temprano de la terapia complementaria con SGLT2i en pacientes hospitalizados por ICA.
Reiterando lo dicho a manera de resumen, estudios observacionales y ensayos controlados aleatorizados de pequeño tamaño han sugerido los beneficios de la introducción temprana de inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) en la insuficiencia cardíaca aguda (ICA).
Sin embargo, la evidencia actual sobre su eficacia y seguridad en este contexto clínico sigue siendo limitada.
Por lo tanto se realizó una revisión sistemática y un metaanálisis para evaluar la eficacia y la seguridad del uso temprano de iSGLT2 en la ICA.
A tales efectos, se realizaron búsquedas en PUBMED/EMBASE/Cochrane desde su inicio hasta el 31 de mayo de 2024 para encontrar ensayos controlados aleatorizados que evaluaran los resultados del inicio temprano de iSGLT2 en pacientes con ICA.
Los resultados de eficacia fueron muerte por cualquier causa y rehospitalizaciones por insuficiencia cardíaca.
Los resultados de seguridad incluyeron lesión renal aguda, cetoacidosis, infecciones del tracto urinario, hipotensión e hipoglucemia.
El inicio temprano se definió como realizado antes o poco después del alta (en un plazo de 3 días).
Se realizó un análisis de sensibilidad, incluyendo solo a pacientes con inicio antes del alta.
Se incluyeron siete ensayos controlados aleatorizados que reclutaron a 2320 pacientes.
El uso temprano de iSGLT2 se asoció con una reducción significativa en la muerte por cualquier causa (odds ratio, 0,71 [IC del 95 %, 0,55-0,92; IP del 95 %, 0,55-0,98]) y rehospitalizaciones por IC (odds ratio, 0,73 [IC del 95 %, 0,57-0,94; IP del 95 %, 0,58-0,93]), incluso después de ajustar por la duración del seguimiento.
El inicio de iSGLT2 antes del alta arrojó resultados consistentes para los resultados de eficacia.
Los resultados de seguridad no se pudieron determinar de manera útil debido a una baja tasa de eventos que resultó en IC amplios.
El impacto del estado diabético sigue siendo básicamente desconocido debido al pequeño número de ensayos controlados aleatorizados disponibles que investigaran esta población.
Es decir, los autores franceses presentaron el mayor metaanálisis de RCTs que evaluó la eficacia y seguridad del inicio temprano de iSGLT2 en 2320 pacientes hospitalizados por ICA, independientemente de la FEVI o el estado diabético.
Por lo tanto, proporcionaron evidencia de que, en contextos de ICA,
(1) el uso temprano de iSGLT2 se asoció con una reducción de la mortalidad por cualquier causa y las rehospitalizaciones por IC, y
(2) el inicio antes del alta mostró una mejora aún mayor en la supervivencia.
Estos resultados abogaron por el posible inicio de iSGLT2 lo antes posible en pacientes con ICA, de acuerdo con los criterios de inclusión/exclusión utilizados en los estudios.
Aunque los recientes consensos americanos y europeos sobre la IC reafirmaron claramente la necesidad imperativa de implementar una terapia de 4 fármacos (GDMT, guideline‐directed medical therapy) lo antes posible (SGLT2i, β-bloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina/inhibidor del receptor de angiotensina-neprilisina, antagonista del receptor de mineralocorticoides), numerosos estudios identificaron brechas críticas en la velocidad de su introducción, destacando la inercia terapéutica generalizada.
Un aumento rápido de la GDMT a la dosis máxima tolerada también es un punto clave en las directrices americanas y europeas.
Sin embargo, no iniciar la GDMT al alta de una hospitalización por IC se asoció con un riesgo sustancial de que esta terapia nunca se inicie durante los seguimientos posteriores o se inicie con un retraso significativo y un aumento de la mortalidad.
Por el contrario, la mejora de la supervivencia se vió favorecida y fue proporcional al número de GDMT que se pudieron introducir.
Algunos consensos abogaron por la introducción de los 4 pilares al menos en una dosis pequeña, en lugar de priorizar solo 1 familia, pero el nivel de evidencia sigue siendo deficiente.
Las guías de 2022 del Colegio Americano de Cardiología/Asociación Americana del Corazón/Sociedad de Insuficiencia Cardíaca de Estados Unidos también enfatizaron la recomendación de que en pacientes con IC con fracción de eyección reducida que requieren hospitalización, se debe mantener el GDMT preexistente siempre que sea posible.
Además, destacaron que la piedra angular del manejo de la ICA es la efectividad de la estrategia de descongestión, y recomendaron la adición de un segundo diurético junto con los diuréticos de asa cuando la diuresis es inadecuada para aliviar los síntomas.
Este enfoque podría incluir potencialmente el uso de SGLT2is.
Tanto en contextos agudos como crónicos, el temor a los efectos secundarios (IRA, hipotensión, cetoacidosis) suele ser el motivo por el cual los médicos se muestran reacios a introducir y ajustar la dosis de GDMT, según informes tanto estadounidenses como europeos.
El metaanálisis francés demostró que, por el contrario, la introducción de inhibidores del SGLT2 antes del alta pudo realizarse de forma segura, sin aumentar el riesgo de eventos adversos, a la vez que redujo la mortalidad por cualquier causa en un 46 %, en comparación con el 26 % en la cohorte general, incluyendo también a los pacientes con introducción en los 3 días posteriores al alta.
Por lo tanto, su uso generalizado y rápido representó una oportunidad significativa para reducir la mortalidad posterior a una ICA, que sigue siendo inaceptablemente alta.
Los metaanálisis previos más pequeños, que incluyeron solo 3 RCTs, no lograron mostrar una mejora en la tasa de mortalidad, aunque sí confirmaron el progreso en términos de eventos de IC (p. ej., rehospitalizaciones por IC o visitas urgentes) y resultados autoinformados por los pacientes, como la Puntuación total de síntomas del Cuestionario de miocardiopatía de Kansas City.
También hubo un ligero matiz con respecto al momento preciso del inicio de los iSGLT2, en particular debido a la inclusión del ensayo SOLOIST, donde el tratamiento podría introducirse antes del alta o dentro de los 3 días posteriores al alta.
La totalidad de estos datos favorables que respaldaron la introducción temprana de los iSGLT2 representó una oportunidad para abordar la inercia terapéutica en la IC, donde una gran mayoría de los pacientes fueron tratados de manera subóptima, incluso después de un episodio de ICA.
La comprensión de los mecanismos subyacentes a la reducción en la muerte y las rehospitalizaciones con SGLT2is sigue siendo incompleta.
Numerosos estudios realizados tanto en la IC crónica como en la aguda han revelado resultados contradictorios con respecto a sus efectos renales, como el volumen urinario, la excreción urinaria de sodio, el cambio de peso corporal y los péptidos natriuréticos.
Además de estos índices relacionados con la descongestión, los SGLT2is se asocian sistemáticamente con mejoras significativas en los resultados autoinformados, en particular a través de la puntuación del Cuestionario de Miocardiopatía de Kansas City, lo que sugiere un efecto beneficioso sobre el metabolismo celular de los cardiomiocitos, posiblemente no necesariamente relacionado con el efecto diurético.
Podrían tener un impacto más positivo a medida que los pacientes están más enfermos.
Curiosamente, se ha demostrado que los SGLT2is pueden producir efectos cardioprotectores en cardiomiocitos aislados (sin expresión de SGLT2) y en modelos animales en los que se ha suprimido la expresión de SGLT2.
Por lo tanto, se justifican estudios más detallados para comprender los verdaderos mecanismos de acción de los SGLT2 que conducen a mejores resultados cardíacos.
Estos metaanálisis presentan varias limitaciones que deben tenerse en cuenta.
En primer lugar, la duración de la intervención y el seguimiento fueron variables en todos los ensayos, aunque la validación de los resultados de eficacia y seguridad tras estandarizarlos como índices de incidencia ayuda a mitigar el impacto de este sesgo.
Debido al pequeño número de ECA incluidos, fue difícil detectar la heterogeneidad de los efectos, y las medidas de heterogeneidad pueden no ser fiables.
Desafortunadamente, una parte significativa de los análisis relativos a los resultados de seguridad estudiados aquí estuvo limitada por el bajo número de eventos observados, lo que resultó en intervalos de confianza (IC) amplios que abarcaron el efecto neutro y una gama de posibles efectos que van desde el beneficio hasta el daño.
De hecho, los iSGLT2 ya se han distinguido por su tasa relativamente baja de eventos adversos, en particular para la cetoacidosis, lo que probablemente conlleva una falta de potencia para detectar diferencias significativas en ECA previos.
No obstante, futuros estudios de farmacovigilancia a gran escala en el mundo real podrían ayudar a aclarar formalmente este aspecto en la subpoblación específica de pacientes con ICA.
De igual manera, los resultados de la metarregresión sobre el impacto del estado diabético también podrían haberse visto influenciados por el escaso número de ECA disponibles.
Dada la falta de potencia estadística descrita previamente en los ECA que evaluaron la seguridad de los inhibidores del SGLT2, la acumulación gradual de futuros datos de farmacovigilancia observacional ayudará a aclarar este punto.
Cabe destacar que los resultados estadísticamente significativos en cuanto a la mortalidad por cualquier causa y las rehospitalizaciones por IC se caracterizaron por una baja heterogeneidad entre los estudios, independientemente de si incluyeron exclusivamente pacientes diabéticos o no.
Además, los análisis de sensibilidad realizados tras excluir los ensayos abiertos no confirmaron la mejora en las tasas de mortalidad y las hospitalizaciones por IC.
Sin embargo, el riesgo de sesgo de información no pareció ser sustancial dado el uso de resultados objetivos (muerte por cualquier causa, hospitalización) y definiciones estandarizadas.
Esta diferencia puede no explicarse por un sesgo de publicación, ya que no se encontraron otros RCT, ni siquiera los no publicados, en ClinicalTrials.gov , lo que sugirió más bien una probable falta de potencia tras la exclusión de estos pacientes.
Además, algunas definiciones de eventos adversos fueron inconsistentes en los ensayos, especialmente para IRA, con algunos estudios utilizando una definición basada en una disminución de la tasa de filtración glomerular estimada por debajo de un cierto umbral, mientras que otros utilizaron un aumento del umbral de creatinina.
Aunque ningún ECA especificó restricciones de inclusión en función de los valores de FEVI, todos los ECA incluyeron principalmente pacientes con FEVI media/mediana reducida o levemente reducida, lo que limitó la aplicabilidad estricta a pacientes con FEVI preservada, en quienes se podrían centrar estudios adicionales.
Dada la ausencia de datos disponibles en la mayoría de los RCTs incluidos, no se pudo describir de forma fiable ciertos resultados clínicamente relevantes, en particular los eventos de IC, que abarcan visitas urgentes y hospitalizaciones no planificadas por IC aguda, lo que representa mejor el empeoramiento de la IC.
De forma similar, casi todos los RCTs incluidos (excepto SOLOIST‐WHF) consideraron las rehospitalizaciones por IC en un análisis del tiempo hasta el primer evento.
Sin embargo, también podría ser valioso estudiar la influencia de los iSGLT2 en el número total de rehospitalizaciones, que también es una perspectiva de gran impacto.
Además, todos los RCTs incluidos excluyeron a pacientes con enfermedad renal crónica con una tasa de filtración glomerular estimada <20–30 mL/min, por lo que los resultados no pueden generalizarse a la población con insuficiencia renal grave.
Estudios futuros podrían centrarse en estos entornos particulares dados los resultados prometedores de los iSGLT2 en la ICA.
De manera similar, 5 de los 7 RCTs incluidos (EMPA-RESPONSE-AHF [Empagliflozin in Patients Hospitalized for Acute Heart Failure], EMPULSE, Charaya et al, DAPA-RESPONSE-AHF [Effect of Adjuvant Dapagliflozin on Improving the Treatment of Congestion in Patients With Acute Heart Failure]) excluyeron a pacientes con shock cardiogénico, y por lo tanto no se tienen datos específicos para sacar conclusiones sobre este tema específico.
Cabe destacar que el ensayo EMPASHOCK (Effect at 3 Months of Early Empagliflozin Initiation in Cardiogenic Shock Patients on Mortality, Rehospitalization, Left Ventricular Ejection Fraction and Renal Function; NCT05879276), que planea evaluar los resultados de eficacia y seguridad a los 3 meses para el uso de empagliflozina en shock cardiogénico, proporcionará información valiosa.
Finalmente, este estudio francés incluyó únicamente moléculas ya probadas en contextos de ICA (empagliflozina, dapagliflozina y sotagliflozina).
Estudios futuros podrían incluir también otros inhibidores del SGLT2, como la canagliflozina o la ertugliflozina.
Como conclusiones, la introducción temprana de SGLT2is en pacientes hospitalizados por ICA mejora las tasas de muerte por cualquier causa y de rehospitalización, se puede realizar antes del alta y se debería ofrecer a la mayoría de los pacientes con ICA.
* Cherbi M, Lairez O, Baudry G, Gautier P, Roubille F, Delmas C. Early Initiation of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors in Acute Heart Failure: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Am Heart Assoc. 2025 Apr 7:e039105. doi: 10.1161/JAHA.124.039105. Epub ahead of print. PMID: 40194974.
