La caracterización genética de las variantes de KCNQ1 mejora la estratificación del riesgo en pacientes con síndrome de QT largo tipo 1
En las últimas décadas, avances significativos en biología molecular han allanado el camino para una comprensión cada vez más sólida de la desconcertante relación entre los hallazgos genéticos y la expresión clínica relacionada.
Sin embargo, desentrañar la compleja interacción entre genotipo y fenotipo sigue siendo particularmente difícil para los genes que codifican proteínas que actúan en sistemas multicomponentes y tienen funciones específicas de la célula, como los genes del canal de potasio (K + ).
Entre ellos, el gen KCNQ1 , ubicado en 11p15.5, codifica la subunidad alfa del canal Kv7.1, conduciendo el componente lento de la corriente rectificadora retardada de K + ( I Ks ).
La principal isoforma del canal humano es una proteína tetramérica de 676 aminoácidos, resultante del coensamblaje de 4 subunidades alfa, cada una de las cuales contiene 6 segmentos transmembrana (S1 a S6) con un extremo amino ( n )- y carboxilo (C)-terminal.
Kv7.1 se expresa en múltiples tejidos, incluidos, entre otros, el corazón y la estría vascular del conducto coclear.
En el corazón, I Ks desempeña un papel clave en el proceso de repolarización de las células del miocardio.
En el oído interno, I Ks es crucial para garantizar la homeostasis del K + en la endolinfa .
En este contexto, se ha demostrado que las mutaciones de pérdida de función en KCNQ1 dan lugar a una reducción de I Ks , una repolarización cardíaca prolongada y arritmias ventriculares relacionadas con el alargamiento del intervalo QT.
Sin embargo, pueden surgir diferentes fenotipos clínicos según el grado de deterioro de I Ks .
Las mutaciones homocigóticas o heterocigóticas compuestas de KCNQ1 , que conducen a la supresión completa o casi completa de I Ks , se asocian al síndrome de Jervell y Lange-Nielsen tipo 1 (JLNS).
El síndrome de Jervell y Lange-Nielsen tiene una prevalencia que varía de uno a seis casos por millón de nacimientos y se caracteriza por sordera neurosensorial bilateral congénita y un alto riesgo acumulativo de muerte súbita cardíaca (estimado entre el 20 y el 30%).
Las variantes patogénicas heterocigotas del gen KCNQ1 se asocian, en cambio, al síndrome de QT largo tipo 1 (LQT1).
El síndrome de QT largo tipo 1 representa la forma más común (45 %) de los casos genotipados de síndrome de QT largo (LQTS), que sigue un patrón de transmisión autosómico dominante.
El riesgo de muerte súbita cardíaca es mucho menor, oscilando entre el 1,3 y el 0,05 % por año.
Debido a la naturaleza extremadamente rara de la enfermedad, solo estudios limitados o series de casos anecdóticos han explorado la expresión fenotípica y el curso clínico de portadores heterocigotos de variantes patogénicas de JLNS en comparación con otros portadores de variantes LQT1.
Evidencias previas parecen apoyar la hipótesis de que las variantes de JLNS, en un estado heterocigoto, generalmente se asocian a un fenotipo no penetrante (los pacientes son asintomáticos y con QTc normal o limítrofe).
Sin embargo, pocos informes de casos han señalado recientemente que algunas variantes de KCNQ1 asociadas a JLNS en el estado homocigoto pueden causar LQT1 en el estado heterocigoto.
Sin embargo, la prevalencia y la gravedad de las variantes patogénicas que causan JLNS en el estado homocigoto y LQT1 en el estado heterocigoto aún siguen siendo desconocidas y requieren estudios adicionales.
Sobre esta base, el objetivo de este estudio fue caracterizar y comparar a los pacientes portadores de variantes patogénicas de KCNQ1 en estado heterocigoto y homocigoto.
Los autores tuvieron tres objetivos específicos:
(1) evaluar la prevalencia de variantes de JLNS que causan LQT1 en el estado heterocigoto,
(2) evaluar el curso clínico de los portadores heterocigotos de JLNS en comparación con otros portadores de variantes de LQT1, y
(3) evaluar los predictores fenotípicos y genotípicos de eventos arrítmicos (EA) en portadores de variantes de KCNQ1 .
Resumiendo lo expresado hasta aquí, las mutaciones de KCNQ1 causan prolongación del intervalo QTc, lo que aumenta el riesgo de arritmias potencialmente mortales.
Las mutaciones heterocigóticas [síndrome de QT largo tipo 1 (LQT1)] son comunes.
Las mutaciones homocigóticas de KCNQ1 causan el síndrome de Jervell y Lange-Nielsen tipo 1 (JLNS) con sordera y mayor riesgo de muerte súbita cardíaca.
Las variantes de KCNQ1 que causan JLNS o LQT1 podrían tener expresiones fenotípicas distintas en pacientes heterocigóticos.
El objetivo de este estudio fue evaluar la duración del intervalo QTc y la incidencia de eventos cardíacos relacionados con el síndrome de QT largo según la presentación genética.
Inscribieron a pacientes con LQT1 o JLNS con variantes de KCNQ1 de clase IV/V de la clínica de arritmia hereditaria donde se desempeñan entre septiembre de 1993 a enero de 2023.
Se recogieron antecedentes médicos, ECG y seguimiento.
Además, realizaron una revisión exhaustiva de la literatura sobre variantes de JLNS.
Se compararon las curvas de supervivencia entre los grupos y los modelos de regresión de Cox multivariados; identificaron factores de riesgo genéticos y clínicos.
Entre los 789 portadores de la variante KCNQ1 , se identificaron 3 grupos:
30 JLNS,
161 portadores heterocigotos de variantes JLNS (HTZ-JLNS) y
550 portadores heterocigotos de LQT1 de variantes no JLNS (HTZ-Non-JLNS).
En el momento del diagnóstico, la edad media fue de
3,4 ± 4,7 años para JLNS,
26,7 ± 21 años para HTZ-JLNS y
26 ± 21 años para HTZ-no-JLNS;
el 55,3 % fueron mujeres; y el QTc medio fue de
551 ± 54 ms para JLNS,
441 ± 32 ms para HTZ-JLNS y
467 ± 36 ms para HTZ-no-JLNS.
Los pacientes con mutaciones heterocigotas de JLNS (HTZ-JLNS) representaron el 22 % de los portadores heterocigotos de la variante KCNQ1 y tuvieron un menor riesgo de eventos cardíacos que los portadores heterocigotos de la variante no-JLNS (HTZ-no-JLNS) [cociente de riesgos instantáneos (HR) = 0,34 (0,22–0,54); P < 0,01].
Después del análisis multivariado, cuatro parámetros genéticos se asociaron independientemente con los eventos:
haploinsuficiencia [HR = 0,60 (0,37–0,97); P = 0,04],
localización de poros [HR = 1,61 (1,14–1,2,26); P < 0,01],
localización C-terminal [HR = 0,67 (0,46–0,98); P = 0,04] y
grupo [HR = 0,43 (0,27–0,69); P < 0,01].
Los portadores heterocigotos de variantes JLNS tienen un riesgo menor de eventos arrítmicos cardíacos que otros pacientes con LQT1.
Los autores discutieron que el presente estudio fue un análisis sistemático de las variantes de pérdida de función del gen KCNQ1 , basado en una gran cohorte con un seguimiento de 30 años, que aportó nuevos conocimientos sobre los portadores de la variante JLNS, tanto homocigotos como heterocigotos.
Demostraron que entre un tercio y un cuarto de los pacientes con LQT1 fueron portadores de variantes JLNS.
Estos pacientes tuvieron fenotipos menos graves, y esta diferencia clínica podría explicarse en parte por la caracterización genética.
En cuánto a la perspectiva epidemiológica, señalaron que el síndrome de Jervell y Lange-Nielsen es una enfermedad rara y determinar su prevalencia precisa es un desafío debido a las variaciones en los métodos de cálculo entre los estudios, con estimaciones que van desde 1,6/millón a 1/200 000 niños.
Dada la rareza de esta patología, la cohorte de 30 pacientes parece representar una proporción significativa de los sujetos con JLNS en Francia.
Además, de las 20 variantes patogénicas detectadas en la población JLNS que analizaron, el 35% de ellas nunca habían sido descritas en la literatura, lo que hizo que el estudio sea una contribución importante al intento de repertoriar variantes relacionadas con JLNS.
Además, el 22% de la población estuvo representada por portadores heterocigotos de variantes relacionadas con JLNS, cifra que aumentó al 34% si se añadían variantes adicionales relacionadas con JLNS descritas en la literatura y recuperadas en la población LQT1.
Este sorprendente resultado puede sugerir que entre un cuarto y un tercio de los pacientes diagnosticados con LQT1 son portadores de una variante relacionada con JLNS en un estado heterocigoto.
Hasta donde los autores reconocen saber, este estudio proporcionó por primera vez la evidencia de la detección relativamente frecuente de una variante heterocigota relacionada con JLNS entre pacientes diagnosticados con LQT1.
En cuanto a la perspectiva clínica de sus hallazgos,
corroborando los resultados de los estudios previos, confirmaron claramente la historia natural grave del JLNS.
De hecho, el 87% de los pacientes se volvieron sintomáticos, experimentaron al menos un EA, y el 30% experimentó un SAE (por sus siglas en inglés de severe arrhythmic events) durante el seguimiento.
Los eventos de avance durante el tratamiento médico fueron comunes: el 67% de los pacientes sufrieron un SAE a pesar de estar bajo tratamiento con betabloqueantes (nadolol en la mayoría de los casos).
El fracaso del tratamiento con betabloqueantes se describió de manera similar, con un 51% de pacientes que permanecieron o se volvieron sintomáticos a pesar del tratamiento con betabloqueantes.
Sin embargo, la principal y novedosa contribución de este estudio fue arrojar luz sobre el fenotipo que caracteriza a los portadores de la variante HTZ-JLNS, en comparación con otros pacientes con LQT1 (HTZ-Non-JLNS).
El trabajo señaló que la tasa de EA fue significativamente menor entre los pacientes con HTZ-JLNS (13%) en comparación con los pacientes con HTZ-Non-JLNS (33%) con un seguimiento promedio comparable de 33 y 32 años respectivamente.
Vale la pena señalar que se corroboró la solidez de este resultado con varios análisis adicionales.
En primer lugar, confirmaron los resultados después de censurar el seguimiento tras la introducción del betabloqueante, así como a los 41 años de edad [HR 0,37 (0,23-0,59); P < 0,01], para evitar interferencias de otras enfermedades cardiovasculares (p. ej., enfermedades de las arterias coronarias) que pueden afectar potencialmente a los puntos finales cardíacos predefinidos.
En segundo lugar, demostraron que no solo los miembros heterocigotos de la familia JLNS, sino también los portadores de la variante heterocigota JLNS no relacionados diagnosticados inicialmente con LQT1 tuvieron significativamente menos eventos en comparación con otros casos de LQT1.
En tercer lugar, realizaron un examen detallado de la literatura, lo que les permitió detectar 16 variantes adicionales asociadas a JLNS, según la literatura, entre los 89 pacientes incluidos previamente en el grupo original HTZ-Non-JLNS.
Sobre esta base, la comparación entre los nuevos grupos basados en la literatura HTZ-JLNS y HTZ-No-JLNS demostró un riesgo persistentemente menor de EA [HR 0,51 (0,37-0,70)] entre los pacientes portadores de una variante heterocigótica JLNS en comparación con otros casos de LQT1.
Por lo tanto, los resultados observados, respaldaron la hipótesis de un verdadero efecto de clase que asocia a cualquier portador heterocigótico de la variante JLNS con un mejor pronóstico, acompañado de un menor riesgo de EA.
Teniendo en cuenta tanto los conocimientos epidemiológicos como clínicos, proporcionaron aquí información pronóstica clínicamente relevante para un subconjunto significativo de la población LQT1.
En relación a la perspectiva mecanicista hacia el perfeccionamiento de la estratificación del riesgo
los análisis encontraron cuatro moduladores independientes del riesgo arrítmico entre pacientes heterocigotos para KCNQ1 :
intervalo QTc > 500 ms,
HI (haploinsufficiency),
localización de la variante (región C-terminal vs. ubicación del poro) y
variantes relacionadas con JLNS.
Para entender esta correlación genotipo-fenotipo, es necesaria una lectura fisiopatológica de los resultados.
Como era de esperar, este trabajo confirmó la importancia de la prolongación del QTc en la estratificación del riesgo arrítmico, como lo demostró el equipo de Priori et al . duplicando el riesgo de EA en el caso de QTc > 500 ms.
Sin embargo, el intervalo QT es un marcador insuficiente, ya que las torsades de pointes pueden ocurrir en pacientes con intervalo QTc normal o ligeramente prolongado.
Como se describió previamente, encontraron una tasa significativamente mayor de mutaciones sin sentido erróneo y, por lo tanto, de variantes probables de HI entre los portadores de variantes JLNS (homocigotos y heterocigotos) en comparación con otros pacientes LQT1 (50, 48 y 12 %, respectivamente).
Considerando la estructura tetramérica del canal funcional I Ks , tales mutaciones conducen de hecho a proteínas truncadas o degradación de ARN, evitando su coensamblaje para formar canales funcionales.
Este fenómeno explica por qué, en un estado homocigoto, la ausencia completa o casi completa (<10%) de I Ks se asocia a un fenotipo más grave, cargado de sordera neurosensorial bilateral y alto riesgo arrítmico potencialmente mortal.
Los pacientes JLNS heterocigotos, en cambio, expresan un fenotipo más leve ya que I Ks está asegurado por el coensamblaje de proteínas normales, codificadas por el alelo de tipo salvaje.
El fenotipo más severo de los portadores de la variante HTZ-Non-JLNS puede explicarse por el coensamblaje de proteínas de tipo salvaje y mutadas, que produce canales no funcionales y altera severamente las propiedades de I Ks al capturar subunidades de tipo salvaje.
Este aspecto también contribuye a explicar por qué, en estos casos, los pacientes expresan un fenotipo cardíaco aislado sin defectos auditivos.
Como lo demostraron elegantemente Bhuiyan et al , «el oído puede arreglárselas con menos que el corazón», ya que un fenotipo auditivo parece surgir solo en caso de un nivel de proteína codificada por KCNQ1 < 10%.
Sin embargo, paradójicamente, si la ausencia completa de proteínas I Ks no es tolerada por el oído, como lo ejemplifica la aparición de sordera bilateral, es soportada por el corazón y aún compatible con la vida.
De hecho, el proceso de repolarización ventricular involucra varias corrientes repolarizadoras y, de acuerdo con el concepto de reserva de repolarización cardíaca, los defectos de corrientes individuales pueden amortiguarse si otras corrientes de repolarización están intactas.
En este trabajo, de manera similar al estudio de Moss et al . , se asumió que la HI (≤50 % de deterioro de la función del canal) era el efecto funcional resultante de las mutaciones sin sentido erróneo, incluidas las mutaciones truncantes, las mutaciones por desplazamiento del marco de lectura y las mutaciones de empalme.
Dado que el efecto de la mutación sin sentido a veces puede ser inesperado, lo que lleva a HI en lugar de un efecto DN (dominante negativo), también realizaron un examen detallado de la literatura para cada mutación sin sentido recuperada en la población de estudio y realizaron nuevos análisis basados en la clasificación de variantes basada en la literatura.
Este enfoque confirmó la mayor tasa de variantes probables de HI entre los portadores de la variante JLNS (homocigotos y heterocigotos) en comparación con otros pacientes con LQT1 (63 % frente a 64 % frente a 30 %, P < 0,005).
También confirmaron el riesgo reducido de EA asociado a HI.
Los resultados también corroboraron los pocos estudios previos que han explorado la relación entre la ubicación de la variante y el fenotipo clínico.
Por el contrario, una variante ubicada en el poro (residuos 283-327) fue un predictor significativo de un fenotipo más grave en los análisis univariados y multivariados.
Los resultados observados por los autores, difieren ligeramente del estudio de Moss et al . que demostró un mayor riesgo asociado a mutaciones transmembrana (residuos 120-355), sin ninguna diferencia significativa en la tasa de eventos entre pacientes con variantes de la región del poro (residuos 285-355) frente a mutaciones sin poro.
Sin embargo, mencionaron que dicha diferencia puede explicarse en parte por una definición diferente de variante de poro entre los dos estudios, con la inclusión en la región del poro del segmento S6 (residuos 328-355) en el estudio de Moss et al .
Además de los parámetros analizados anteriormente, la presencia de una variante relacionada con JLNS permaneció asociada de forma independiente y negativa con la ocurrencia de eventos.
Por lo tanto, este factor probablemente no podría explicarse por la duración del QTc, el HI o la localización de la variante.
Dado que los efectos funcionales in vitro de la variante no siempre reflejan el efecto in vivo , es posible que los estudios funcionales, la mayoría de los cuales datan de principios de la década de 2000, hayan subestimado el efecto HI de las variantes de JLNS.
La localización de las variantes se llevó a cabo en un modelo de proteína lineal que podría verse obstaculizado por las complejidades del modelado 3D36 de la estructura del canal, lo que dificulta conocer la ubicación precisa del impacto de una mutación en el canal.
Como se describió recientemente, los pacientes portadores de variantes en ambos alelos KCNQ1 (homocigotos o heterocigotos compuestos), ya sean sordos o no, parecen tener un mal pronóstico.
Es concebible que las variantes no JLNS en el estado homocigoto sean demasiado graves y no sean vitales.
Más allá de la consideración mecanicista, la evaluación de un evento de 15 años según QTc, HI y ubicación de la variante permite un esquema de estratificación de riesgo más personalizado y refinado
Los autores señalaron limitaciones referentes a su investigación.
En primer lugar, el presente trabajo se basó principalmente en datos de pacientes recopilados retrospectivamente.
Como todos los análisis se realizaron en registros retrospectivos, dicho enfoque podría dificultar la recopilación rigurosa de eventos cardíacos, que podrían haber sido subestimados.
En segundo lugar, incluso si la población de JLNS homocigota y heterocigota fuera cuantitativamente notable, considerando la rareza de la enfermedad, aún podría haber tenido poca potencia para detectar diferencias significativas adicionales, debido al pequeño tamaño de la muestra.
En tercer lugar, no pudieron excluir haber incluido en el grupo de portadores de variantes no JLNS de LQT1, pacientes con variantes JLNS heterocigotas, que aún no se conocen/describen en la literatura.
Sin embargo, la clasificación errónea de los pacientes (para el estado sintomático y/o la clasificación de la variante) podría haber sesgado potencialmente los resultados hacia una disminución de las diferencias entre los grupos.
En cuarto lugar, en relación con el efecto biofísico de la variante, los estudios funcionales estaban disponibles en la literatura solo para un número limitado de variantes sin sentido.
Por lo tanto, no pudieron excluir haber incorporado alguna variante HI sin sentido entre las mutaciones con efecto DN.
Los resultados subrayaron la necesidad de mejorar la caracterización de los efectos de las variantes biofísicas.
Se necesitan estudios de estructura-función 3D basados en inteligencia artificial (IA) y caracterización biofísica de alto rendimiento con técnicas de fijación de parche para mejorar la estratificación del riesgo.
Para concluir, este estudio proporcionó, por primera vez, evidencia de que las variantes JLNS son mucho más frecuentes de lo que se había estimado previamente y que hasta un tercio de los pacientes diagnosticados con LQT1 son portadores de una variante relacionada con JLNS en el estado heterocigoto.
Confirmaron la historia natural grave de JLNS en laa cohorte y demostraron que el genotipo JLNS heterocigoto se asoció a un mejor pronóstico en comparación con otros portadores de variantes LQT1 no JLNS.
Finalmente, más allá del predictor clínico clásico y unánime (QTc), demostraron que la presencia de variantes relacionadas con JLNS, HI y topografía de la variante (región C-terminal vs. ubicación del poro) representaron moduladores independientes del riesgo arrítmico entre los pacientes heterocigotos KCNQ1 .
El estudio destacó la importancia de integrar en el fenotipado clínico una caracterización detallada de las variantes genéticas, que abarque su efecto funcional y ubicación, para refinar mejor la estratificación del riesgo.
* Morgat C, Fressart V, Porretta AP, Neyroud N, Messali A, Temmar Y, Algalarrondo V, Surget E, Bloch A, Leenhardt A, Denjoy I, Extramiana F. Genetic characterization of KCNQ1 variants improves risk stratification in type 1 long QT syndrome patients. Europace. 2024 Jun 3;26(6):euae136. doi: 10.1093/europace/euae136. PMID: 38825991; PMCID: PMC11203906.
