La Galectina-4 se asocia con diabetes y obesidad en la insuficiencia cardíaca
Investigadores de Suecia y Sudáfrica publicaron en la edición del 20 de noviembre de 2023 del Scientific Reports los resultados y conclusiones de un estudio que reveló que la Galectina-4 se asocia con diabetes y obesidad en una población con insuficiencia cardíaca*.
La galectina -4 es una proteína que en humanos está codificada por el gen LGALS4.
Las galectinas son una familia de proteínas de unión a beta-galactósidos implicadas en la modulación de las interacciones célula-célula y célula-matriz.
LGALS4 es una lectina de tipo S que está fuertemente subexpresada en el cáncer colorrectal.
La proteína LGALS4 de 323 aminoácidos contiene dos dominios de reconocimiento de carbohidratos homólogos de aproximadamente 150 aminoácidos y todos los aminoácidos normalmente se conservan en galectinas
La prevalencia e incidencia de insuficiencia cardíaca (IC) en personas con diabetes es muy alta y la mortalidad, así como el riesgo de rehospitalización debido a IC, es mucho mayor en personas con diabetes, en comparación con aquellos que no la padecen.
Por otro lado, el riesgo de diabetes aumenta en personas con IC.
En un estudio reciente de una cohorte multinacional de 9.428 pacientes ambulatorios con insuficiencia cardíaca, la prevalencia de diabetes llegó casi al 40%.
Sin embargo, el tratamiento de la diabetes en pacientes con insuficiencia cardíaca concomitante es complejo ya que se ha demostrado que el uso de varios medicamentos para la diabetes de uso común afecta el riesgo de eventos adversos en estudios observacionales y ensayos controlados aleatorios.
Para mejorar la estratificación del riesgo y optimizar el tratamiento dentro del área, existe una necesidad urgente de una comprensión más profunda de las vías fisiopatológicas relacionadas con la diabetes y la insuficiencia cardíaca.
Galectina-4 (Gal-4) es parte de la familia de galectina de 15 pequeñas proteínas lectinas y se expresa casi exclusivamente en el tracto gastrointestinal de sujetos sanos.
Esto lo ha convertido en un candidato interesante como marcador de cáncer, ya que es inducido por varias neoplasias malignas.
Gal-4 realiza varias funciones, incluida la adhesión celular y la inducción de señalización intracelular.
Otra función de Gal-4 es la estabilización de balsas lipídicas para el transporte apical de proteínas desde el aparato de Golgi a la membrana apical del enterocito.
Los enterocitos son las células más abundantes del epitelio intestinal.
Principalmente, se encargan de la absorción de nutrientes y la secreción de agua y cloro al lumen intestinal.
Son CÉLULAS EPITELIALES diferenciadas como MICROVELLOSIDADES apicales orientadas hacia la luz intestinal. Los enterocitos son mas abundantes en el INTESTINO DELGADO que en el INTESTINO GRUESO. Sus microvellosidades aumentan el área de la superficie de la luz de la célula de 14 a 40 veces.
Esto es interesante porque una de las proteínas transportadas es la proteasa dipeptidil peptidasa-4 (DPP4), que es bien conocida por la escisión e inactivación de las dos incretinas más comunes: el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP por sus siglas en inglés) y el péptido derivado del proglucagón similar al glucagón. péptido-1 (GLP-1).
La inactivación de GIP y GLP-1 por DPP-4 conduce a varios efectos cardiometabólicamente adversos, incluyendo disfunción endotelial, resistencia a la insulina e hiperlipidemia.
Existe una asociación establecida entre la diabetes y las vías relacionadas con la respuesta inflamatoria, los componentes de la matriz extracelular y la fibrosis cardíaca, y los estudios han revelado la asociación de Gal-4 con la IC y la diabetes.
Al estudiar sujetos obesos en una población general, previamente se informó una asociación entre niveles más altos de Gal-4 y sujetos obesos con antecedentes de hospitalización y que esta asociación solo fue significativa en sujetos con diabetes.
Además, también se ha demostrado previamente una asociación entre niveles más altos de Gal-4 y prevalencia e incidencia de diabetes, en un estudio de cohorte de una sola población.
En mujeres con diabetes mellitus gestacional (DMG), los niveles de Gal-4 estaban aumentados en la placenta, en comparación con aquéllas no diabéticas.
En cuanto a la asociación de Gal-4 con la IC, Bouwens et al. revelaron una fuerte asociación entre niveles más altos de Gal-4, así como su mayor cambio en el tiempo, y resultados adversos en pacientes con IC .
Otro estudio reveló resultados similares, ya que los niveles de Gal-4 eran mayores en pacientes con IC grave, en comparación con los controles, y también se asociaban con mortalidad por todas las causas.
Además, en una población general, se ha demostrado previamente que los niveles elevados de Gal-4 se asociaban con incidentes de IC, así como con enfermedades cardiovasculares (ECV) y mortalidad.
Sin embargo, los estudios que investigan el papel de Gal-4 en la diabetes y la insuficiencia cardíaca concomitantes son escasos y, hasta donde es sabido, ningún estudio ha explorado la asociación entre Gal-4 y la obesidad.
Utilizando proteómica múltiple, se ha informado previamente de una asociación entre un nivel elevado de Gal-4 y la prevalencia de diabetes en sujetos con IC.
El propósito de este estudio fue confirmar estos hallazgos e investigar más a fondo esta asociación, así como la de Gal-4 con la obesidad y las hormonas incretinas, dentro de una población sueca con insuficiencia cardíaca.
Además, considerando el aumento de la fibrosis miocárdica observada en personas con diabetes, una condición atribuida a diversos mecanismos biológicos y moleculares, se realizaron análisis estratificados para investigar las asociaciones entre Gal-4 y la etiología y el fenotipo de la IC.
Anteriormente se informó una asociación entre niveles altos de galectina-4 (Gal-4) y la prevalencia de diabetes en sujetos con insuficiencia cardíaca (IC).
El propósito de este estudio fue confirmar estos hallazgos, así como investigar más a fondo esta asociación, en una población sueca con insuficiencia cardíaca.
Además, un segundo objetivo fue explorar la asociación de Gal-4 con la obesidad y los biomarcadores del metabolismo y la insuficiencia cardíaca.
Gal-4 se midió utilizando una técnica de matriz de extensión de proximidad en 324 pacientes hospitalizados con insuficiencia cardíaca dentro de la cohorte del ensayo de investigación de insuficiencia sueca HeArt y bRain.
La obesidad se definió como un IMC ≥ 30.
Se utilizaron modelos de regresión logística multivariado para explorar las asociaciones entre Gal-4 y diabetes/obesidad, y modelos de regresión lineal para explorar las asociaciones entre Gal-4 y biomarcadores.
Un total de 309 participantes (29,1% mujeres; edad media 74,8 años) proporcionaron datos completos para el análisis de las asociaciones entre Gal-4 y diabetes.
Además, para el análisis del fenotipo de la insuficiencia cardíaca, se dispuso de datos completos de 230 sujetos.
Gal-4 se asoció positivamente con la prevalencia de diabetes (OR 2,60; IC 95% 1,56–4,32).
En modelos multivariados, los niveles de Gal-4 se asociaron significativamente con la obesidad, pero solo en sujetos con diabetes (OR 2,48; 1,09–5,62).
Además, Gal-4 demostró una asociación significativa con la incretina polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP por sus siglas en inglés), así como con biomarcadores de insuficiencia cardíaca.
En los análisis estratificados, la asociación entre Gal-4 y diabetes fue prominente en pacientes con fracción de eyección reducida (n = 160, OR 3,26; IC 95% 1,88–5,66), mientras que no se observó en aquellos que no la presentaban (n = 70, 1,96 (0,75–5,10)).
En este estudio observacional transversal, los niveles más altos de Gal-4 en pacientes con insuficiencia cardíaca se asociaron con niveles más altos de GIP.
Además, los niveles elevados de Gal-4 se asociaron con una mayor probabilidad de diabetes y obesidad.
Esta asociación fue particularmente pronunciada en individuos con insuficiencia cardíaca caracterizada por una fracción de eyección reducida.
Además, los niveles de Gal-4 estaban significativamente elevados en pacientes con insuficiencia cardíaca, diabetes y obesidad.
Entre los pacientes con insuficiencia cardíaca, los niveles elevados de Gal-4 se relacionaron notablemente con la diabetes existente y niveles más altos de glucosa, junto con la incretina GIP.
Además, los niveles elevados de Gal-4 se asociaron significativamente con una mayor probabilidad de obesidad, pero esta asociación se observó exclusivamente en pacientes diabéticos.
Además, los niveles de Gal-4 estaban elevados en pacientes con insuficiencia cardíaca (IC).
En análisis estratificados, se reveló que Gal-4 exhibía distintas asociaciones tanto con la diabetes como con la obesidad en pacientes específicamente diagnosticados con HFrEF.
Estos resultados confirman el papel de Gal-4 en la diabetes y la insuficiencia cardíaca concomitantes, al tiempo que revelan nuevos hallazgos sobre el papel de Gal-4 en la obesidad y su relación con el GIP en pacientes con insuficiencia cardíaca.
Gal-4, un miembro de la familia de proteínas de unión a β-galactósido, contiene dos dominios de reconocimiento de carbohidratos dentro de una única cadena peptídica.
Se expresa predominantemente en las células epiteliales del tracto intestinal, y se secreta en el espacio extracelular, donde se localiza en el borde en cepillo.
Aunque los dos dominios comparten un 40% de similitud en la secuencia de aminoácidos, exhiben distintas propiedades de unión a varios ligandos.
Esta característica única permite que Gal-4 sirva como un reticulante y regulador crucial en numerosos procesos biológicos.
La investigación destaca sus importantes funciones en la estabilización de las balsas lipídicas, la facilitación del tráfico apical de proteínas, la participación en la cicatrización de heridas, la influencia en la inflamación intestinal y la contribución a la progresión tumoral, entre otras funciones.
En la última década, Gal-4 también ha sido implicada en la insuficiencia cardíaca y la diabetes.
La asociación observada entre Gal-4 y la IC en este estudio, aunque atenuada tras el ajuste completo, junto con la observación de niveles más altos de Gal-4 en estos sujetos con, probablemente surja de una interacción compleja de procesos biológicos.
Gal-4 puede unirse al CD14 en los monocitos e inducirlos a diferenciarse en macrófagos a través de la vía de señalización MAPK, regulando así la inflamación y puede desempeñar un papel en la inflamación crónica de bajo grado observada en la IC, contribuyendo a la aterosclerosis y formación de placa.
De hecho, previamente se demostró que los niveles de Gal-4 aumentan en ratones y humanos con prevalencia de accidentes cerebrovasculares.
Hay investigaciones limitadas sobre si Gal-4 está específicamente involucrado en la fibrosis.
Sin embargo, como se indica en una revisión de Yu et al., se cree que las galectinas tienen funciones similares y significativas en el proceso fibrótico al promover que los miofibroblastos secreten matriz extracelular.
Esto es particularmente pertinente, ya que los procesos fibróticos a menudo intervienen para reemplazar el tejido miocárdico dañado en la IC.
Las cicatrices fibróticas en el músculo cardíaco se desarrollan principalmente después de un infarto de miocardio.
Sin embargo, otras condiciones, incluyendo la cardiopatía hipertensiva y la miocardiopatía hipertrófica diabética, también pueden contribuir a la aparición de fibrosis cardíaca.
Por otro lado, la diabetes ejerce un impacto directo sobre el miocardio y se sabe que altera la función microvascular, lo que potencialmente hace que el miocardio sea más susceptible al daño isquémico.
La asociación de Gal-4 con el metabolismo de la glucosa, la diabetes y la obesidad, como se observa en este estudio, podría ser significativa en el contexto de la
IC, que a menudo va acompañada de perturbaciones metabólicas.
La asociación entre Gal-4 y diabetes en sujetos con HFrEF parece estar influenciada por varios factores complejos.
Estudios anteriores han demostrado que los marcadores inflamatorios estaban más fuertemente correlacionados con la HFrEF, mientras que los marcadores biomecánicos de estrés cardíaco como el BNP mostraron una asociación más fuerte con la HFrEF.
Dado el descubrimiento de asociaciones entre Gal-4 y NT-proBNP, ST2 y Gal-3, todos los cuales sirven como biomarcadores que indican la gravedad de la insuficiencia cardíaca, se sugirió un vínculo potencial entre la expresión de Gal-4 y la gravedad de la insuficiencia cardíaca.
Este hallazgo puede implicar que Gal-4 desempeña un papel en los procesos fisiopatológicos que subyacen a la progresión de la insuficiencia cardíaca.
Además, la participación de Gal-4 en la diabetes se alinea con las anomalías metabólicas que se observan a menudo en la insuficiencia cardíaca, lo que potencialmente refuerza su asociación con la diabetes.
La interacción de varios factores también puede contribuir a esta asociación observada.
Sin embargo, la observación de que Gal-4 se asocia con diabetes exclusivamente en sujetos con HFrEF podría verse influenciada por limitaciones en el poder estadístico en los análisis estratificados, dado el tamaño de cohorte relativamente pequeño de 70 individuos con HFrEF, de los cuales 27 (38,6%) tenían diabetes.
Sin embargo, son imprescindibles más estudios mecanicistas para corroborar y comprender de manera integral la asociación matizada entre Gal-4 y la diabetes dentro de distintos fenotipos de insuficiencia cardíaca.
En condiciones normales, Gal-4 es una proteína que se encuentra intracelularmente, dentro del tracto gastrointestinal o en el borde en cepillo de los enterocitos.
Sin embargo, aquí se encontraron niveles elevados de Gal-4 en plasma.
Se especuló si esto se debe a una función de barrera intestinal deteriorada.
Se han encontrado niveles elevados de Gal-4 en la lámina propia de ratones con colon dañado, así como en el suero de recién nacidos con emergencias gastrointestinales.
Ambos estudios implicaron que los niveles elevados de Gal-4 se debían a un tracto digestivo dañado.
Se ha sugerido que la IC puede provocar hipoperfusión gastrointestinal, provocando edema de la pared y alteración de la función de la barrera intestinal.
Gal-4 facilita el transporte de proteínas, incluida la DPP4, en los enterocitos.
Los inhibidores de DPP4 en el tratamiento de la diabetes pueden suponer un riesgo de insuficiencia cardíaca.
La inflamación puede alterar la función intracelular de Gal-4, afectando la función de DPP4 y elevando los niveles de GIP y GLP-1.
Curiosamente, en este estudio se encontró que Gal-4 está significativamente asociado con GIP, así como con diabetes.
Si los niveles elevados de Gal-4 circulante encontrados en este estudio están relacionados con una menor capacidad para transportar DPP4 y, por lo tanto, aumentan las probabilidades de diabetes, está más allá del alcance de este estudio.
En cuanto a los estudios de aleatorización mendeliana, lamentablemente faltan estudios con el poder estadístico adecuado que investiguen Gal-4 y estudios sobre diabetes.
Los resultados del estudio deben interpretarse a la luz de sus limitaciones.
Una limitación es que se carecía de datos sobre los parámetros de eco para el 26% de la población del estudio, lo que podría reducir el poder estadístico.
Faltan datos en este sentido porque los pacientes ingresados por insuficiencia cardíaca en salas de medicina general tenían menos probabilidades de someterse a una ecocardiografía al momento del ingreso hospitalario en comparación con los ingresados en departamentos de cardiología especializados.
Sin embargo, es probable que esto pueda llevar a una subestimación de los efectos observados, en lugar de a una sobreestimación.
La aplicación de los resultados en todas las poblaciones con insuficiencia cardíaca es limitada ya que los datos se recopilaron en un único hospital regional y los participantes eran principalmente de ascendencia blanca.
El diseño transversal del estudio limita cualquier inferencia causal.
Concluyendo, entre los pacientes con insuficiencia cardíaca, los niveles elevados de Gal-4 se asociaron con niveles más altos de GIP.
Además, los niveles elevados de Gal-4 se asociaron con una mayor probabilidad de diabetes y obesidad, y esta asociación fue particularmente pronunciada en personas con insuficiencia cardíaca caracterizada por una fracción de eyección reducida.
Además, los niveles de Gal-4 eran significativamente más altos en pacientes con insuficiencia cardíaca, diabetes, obesidad y aquellos con etiología de insuficiencia cardíaca isquémica, en comparación con aquellos sin ella.
Estos hallazgos resaltan la relevancia potencial de Gal-4 en el contexto de la insuficiencia cardíaca y sus aspectos metabólicos y cardiovasculares relacionados.
Se justifica realizar más investigaciones para dilucidar los fundamentos mecanicistas y las implicaciones clínicas de estas asociaciones.
* Dieden A, Gudmundsson P, Korduner J, Molvin J, Zaghi A, Nezami Z, Bachus E, Holm H, Jujic A, Magnusson M. Galectin-4 is associated with diabetes and obesity in a heart failure population. Sci Rep. 2023 Nov 20;13(1):20285. doi: 10.1038/s41598-023-47426-9. PMID: 37985679; PMCID: PMC10662206.
