La inflamación sistémica se asocia con fibrosis miocárdica en pacientes con miocardiopatía hipertrófica obstructiva
En la edición del 17 de octubre de 2024 de ESC Heart Failure investigadores chinos publicaron sus hallazgos y conclusiones en relación a la presencia de fibrosis en la miocardiopatía hipertrófica y su eventual vínculo con procesos inflamatorios, que serían los responsables últimos de su aparición y crecimiento*.
Tales serán los comentarios de la NOTICIA DEL DÍA de hoy.
Señalaron los autores iniciando la exposición de su hipótesis, que la miocardiopatía hipertrófica (MCH) es un trastorno hereditario del músculo cardíaco que afecta a entre 1:200 y 1:500 personas en la población general.
Se caracteriza principalmente por un engrosamiento anormal inexplicable del miocardio, obstrucción dinámica y mecánica del tracto de salida del ventrículo izquierdo (TSVI), desorganización de los miocitos y fibrosis miocárdica (FM).
La MCH es una enfermedad de progresión lenta y la FM es un proceso dinámico.
Habib et al. demostraron que la extensión de la FM evaluada mediante imágenes de resonancia magnética cardíaca (RMC) aumentó con una tasa de progresión promedio de 0,5 ± 1,0% por año durante un intervalo de 4,7 años, lo que produjo consecuencias negativas como remodelación del ventrículo izquierdo, disfunción sistólica y diastólica, insuficiencia cardíaca e incluso muerte súbita arrítmica.
La activación sostenida de los miofibroblastos (MyoFBs) y la acumulación excesiva de colágeno en el espacio intersticial son fundamentales en el desarrollo de FM en esta miocardiopatía.
A pesar de varios avances en la evaluación no invasiva de la fibrosis intersticial, particularmente la obtención de imágenes CMR, la evaluación patológica sigue siendo el estándar de oro.
La tinción tricrómica de Masson proporciona información valiosa para identificar y evaluar cuantitativamente el grado de fibrosis intersticial al teñir el colágeno de azul, lo que lo distingue de las fibras musculares normales teñidas de rojo.
La evidencia acumulada sugiere que la miocardiopatía hipertrófica suele ir acompañada de inflamación crónica de bajo grado.
Se han observado niveles elevados de citocinas inflamatorias circulantes e infiltración de células inflamatorias en muestras de miocardio en pacientes con miocardiopatía hipertrófica.
La inflamación reduce la contractilidad miocárdica y facilita la apoptosis y la FM, desempeñando así un papel en la hipertrofia y la remodelación miocárdica.
Además, se han observado asociaciones significativas entre los marcadores inflamatorios y la fibrosis medida mediante CMR y la histopatología miocárdica de muestras de biopsia endomiocárdica, lo que sugiere que la FM puede ser un proceso activo modificado por la respuesta inflamatoria en pacientes con miocardiopatía hipertrófica.
Sin embargo, esta conclusión estuvo limitada por el tamaño de la muestra.
La relación entre la FM intersticial y los marcadores inflamatorios sigue siendo poco estudiada y comprendida.
Por lo tanto, los autores examinaron la relación entre los marcadores de inflamación plasmática circulante y la fibrosis medida mediante la histopatología de muestras de biopsia endomiocárdica obtenidas durante la miectomía septal.
A manera de síntesis de lo hasta aquí expresado, vale reiterar que la inflamación crónica de bajo grado, que se observa a menudo en la miocardiopatía hipertrófica (MCH), promueve una remodelación ventricular adversa.
Este estudio tuvo como objetivo investigar la relación entre los marcadores inflamatorios y la fibrosis miocárdica (FM) en pacientes con MCH.
Para ello incluyó a 102 pacientes con datos basales completos que se sometieron a miectomía septal.
Las muestras de miocardio se tiñeron con tricrómico de Masson y se analizaron para determinar el contenido de colágeno miocárdico y los niveles de fibrosis.
Los niveles plasmáticos de marcadores inflamatorios se midieron utilizando procedimientos de laboratorio estándar.
Se realizaron análisis de regresión logística univariados y multivariados para explorar la relación entre los marcadores inflamatorios y la FM.
Entre los 102 participantes incluidos en el análisis, la edad media fue de 48,9 años, y 69 [67,6%] fueron hombres.
La FM general varió del 2,5% al 40,7% (media = 15,2 ± 8,1%, mediana = 13,0%, RIQ = 9,9%–18,4%).
Los participantes se dividieron en dos grupos según una mediana de fibrosis del 13%.
El grupo de FM alta tuvo un diámetro auricular izquierdo y una fracción de eyección del ventrículo izquierdo más grandes.
Los niveles de interleucina (IL)-2, factor de necrosis tumoral (TNF)-α e interferón (IFN)-α fueron significativamente más altos en pacientes con fibrosis alta en comparación con aquellos con FM baja (2,3 frente a 4,0 pg/ml, 3,1 frente a 3,9 pg/ml, 4,2 frente a 4,7 pg/ml, respectivamente; todos P < 0,05).
En modelos multivariados ajustados por edad, sexo y otras características clínicas, IL-2, IL-5 y TNF-α se correlacionaron con un aumento de fibrosis intersticial [odds ratio (OR): 1,54, intervalo de confianza (IC) del 95 %: 1,10-2,14; OR: 1,42, IC del 95 %: 1,02-1,98; OR: 1,33, IC del 95 %: 1,04-1,70].
Después de un ajuste adicional para los indicadores de imagen, IL-2 y TNF-α siguieron siendo significativos (OR: 1,49, IC del 95 %: 1,06-2,09, P = 0,021; OR: 1,35, IC del 95 %: 1,01-1,80, P = 0,044).
El análisis de correlación entre la inflamación y la fibrosis de reemplazo evaluada por CMR en 97 pacientes reveló que 72 (74,2 %) mostraron realce tardío de gadolinio (LGE).
No se encontró correlación significativa entre los marcadores inflamatorios y la presencia o extensión de LGE.
Por ende, en este estudio, fueron medidas 14 citocinas inflamatorias y los autores las correlacionaron con la gravedad de la FM.
Los niveles de IL-2, TNF-α e IFN-α estuvieron significativamente elevados en pacientes con fibrosis intersticial histopatológica alta en comparación con aquellos con FM baja.
Además, IL-2 y TNF-α mostraron asociaciones significativas con FM alta en modelos de regresión logística multivariada con ajustes completos, lo que sugirió que la inflamación pudo estar involucrada en la patogénesis de la fibrosis en pacientes con MCH.
Sin embargo, no se observó una asociación significativa entre LGE e inflamación.
La fibrosis es una característica patológica importante de la miocardiopatía hipertrófica; sin embargo, su fisiopatología sigue sin estar clara.
Varios estudios han sugerido que su desarrollo está relacionado con el estrés oxidativo, las respuestas inmunitarias y la inflamación.
Se propuso un posible mecanismo patogénico para la fibrosis en la miocardiopatía hipertrófica, lo que sugirió un proceso inflamatorio activo.
El inicio de la regulación positiva de NF-κB en el miocardio se atribuyó a lesiones primarias como la isquemia miocárdica y el estrés mecánico.
Este proceso desencadena la síntesis de citocinas proinflamatorias, la infiltración de células inflamatorias en el miocardio y la activación de MyoFB, lo que en última instancia promueve la deposición de colágeno en la matriz extracelular (ECM) miocárdica y culmina en la fibrosis intersticial miocárdica.
Las citocinas proinflamatorias, las interleucinas y el TNF-α se han documentado en numerosos estudios como componentes integrales del proceso fibrogénico dentro del corazón.
Un estudio previo en el que participaron individuos sin enfermedad cardiovascular conocida mostró una fuerte correlación entre los niveles más altos de marcadores inflamatorios y el aumento de la FM intersticial evaluada por CMR en hombres.
Además, un estudio básico reveló un aumento significativo en la transcripción de mediadores inflamatorios y profibróticos en los tejidos cardíacos de gatos.
Se encontraron concentraciones elevadas de interleucinas y niveles de TNF-α9, y una infiltración leve de células inflamatorias crónicas en el miocardio en pacientes con miocardiopatía hipertrófica.
Estos hallazgos indicaron que las respuestas inflamatorias estuvieron asociadas con la patogénesis de la fibrosis intersticial.
Sin embargo, la relación entre la fibrosis intersticial y los marcadores inflamatorios sigue siendo poco estudiada y comprendida.
Solo un estudio ha investigado la asociación entre los marcadores inflamatorios plasmáticos y la fibrosis patológica cualitativa en pacientes con miocardiopatía hipertrófica.
Aunque los niveles de citocinas tendieron a ser más altos en pacientes con fibrosis histopatológica moderada o marcada, la falta de valores P estadísticamente significativos y los datos limitados de los tejidos de biopsia endomiocárdica dieron como resultado hallazgos no concluyentes.
Hasta donde se sabe, este fue el estudio más grande que abordó la asociación entre la inflamación sistémica y los niveles patológicos de fibrosis en pacientes con miocardiopatía hipertrófica.
Estas observaciones se alinearon parcialmente con estudios previos, que demostraron correlaciones significativas entre los niveles de citocinas (IL-2 y TNF-α) y la extensión de la FM, lo que sugirió el importante papel patogénico de las citocinas en el proceso de fibrosis en la miocardiopatía hipertrófica.
Se midió el porcentaje de fibras de colágeno en la FM intersticial después de la miectomía septal.
La mayoría de los datos sobre la fibrosis se derivaron de estudios de RMC, con evaluaciones cuantitativas o cualitativas limitadas basadas en evaluaciones histológicas.
Un estudio reciente involucró a 30 corazones trasplantados de miocardiopatía hipertrófica terminal y evaluó la fibrosis histológica detallada y sistemática después de la tinción de Mallory, con una FM general que osciló entre el 23,1% y el 55,9%, con un valor medio del 37,3%.
La tasa general de fibrosis en el IVS (por sus siglas en inglés de interventricular septum thickness -grosor del tabique IV) fue de aproximadamente el 11%, con afectación homogénea.
Sin embargo, este método no pudo distinguir entre los diferentes tipos de fibrosis.
En comparación con los resultados aquí presentados, aquellos datos fueron para fibrosis total y más pequeños, posiblemente debido a diferencias en los protocolos de tinción y variaciones poblacionales.
Además, se informó la fracción de área de colágeno (CAF) en 55 pacientes con miocardiopatía hipertrófica de Japón que se sometieron a biopsia endomiocárdica, con una CAF media de 11,7 ± 10,3%, ligeramente inferior a los hallazgos chinos.
Esta diferencia podría atribuirse al hecho de que las biopsias endomiocárdicas se obtuvieron del tabique ventricular derecho y al tamaño más pequeño del tejido de biopsia utilizado.
Por lo general, en la miocardiopatía hipertrófica se encuentran dos tipos de fibrosis: la fibrosis intersticial y la de reemplazo, que difieren en su patología y significado clínico.
En este estudio, los autores analizaron la relación entre los marcadores inflamatorios y ambos tipos de fibrosis.
Los resultados mostraron que la inflamación se asoció con la fibrosis intersticial en lugar de la fibrosis de reemplazo, lo que pudo estar relacionado con los mecanismos de formación de la fibrosis.
Los procesos generales como la inflamación y las mutaciones genéticas conducen a la fibrosis intersticial, mientras que la necrosis de los miocitos da lugar a la fibrosis de reemplazo.
Se requieren más estudios para investigar estos factores.
El TNF-α se descubrió originalmente como un producto de las células inflamatorias, que desempeña un papel importante en la regulación de la función de las células inmunitarias, la inflamación sistémica y la estimulación de la reacción de fase aguda.
Cuando los fibroblastos cardíacos que residen en el epicardio y el endocardio se expanden y activan rápidamente bajo sobrecarga de presión, las células inflamatorias que residen e infiltran el corazón, junto con la liberación simultánea de una cantidad significativa de mediadores profibróticos y proinflamatorios (como el TNF-α), mejoran estos procesos.
Esta citocina puede inducir fibrosis activando las metaloproteinasas de la matriz y los inhibidores tisulares de las metaloproteinasas.
En consecuencia, la estimulación prolongada del TNF-α puede contribuir al desarrollo de fibrosis e hipertrofia en los pacientes.
Un estudio previo demostró este proceso, mostrando que los niveles de TNF – α del miocardio disminuyeron significativamente después de la terapia de reducción septal no quirúrgica en comparación con el valor inicial, acompañado de una reducción de la rigidez de la cámara y la hipertrofia.
La IL-2, sintetizada inmediatamente después de la estimulación antigénica, es un factor importante de crecimiento y diferenciación de los linfocitos T colaboradores.
Se ha demostrado que el aumento de IL-2 refleja la continuación de la inflamación miocárdica en pacientes con miocardiopatía dilatada.
Además, este estudio reveló su asociación con una alta fibrosis, lo que sugirió que la IL-2 pudo estar involucrada en el proceso de fibrosis en la miocardiopatía hipertrófica.
La FM, acompañada de inflamación crónica, es un determinante importante de arritmias malignas, insuficiencia cardíaca y muerte cardíaca en pacientes con miocardiopatía hipertrófica.
La investigación vinculó niveles elevados de factores inflamatorios con alta fibrosis, lo que implicó manifestaciones clínicas significativas a pesar del leve aumento de los biomarcadores inflamatorios.
Por lo tanto, los marcadores inflamatorios sistémicos pudieron servir como biomarcadores de la gravedad de la enfermedad en pacientes con miocardiopatía hipertrófica.
Las condiciones inflamatorias alterables introducen posibilidades clínicas para retrasar la fibrosis y prevenir eventos cardiovasculares en pacientes con esta miocardiopatía.
Además de las terapias tradicionales para la miocardiopatía hipertrófica, como medicamentos e intervenciones quirúrgicas, la inflamación dirigida podría surgir como una nueva estrategia terapéutica.
Como la fibrosis en la miocardiopatía hipertrófica es un proceso de progresión lenta, el tratamiento antiinflamatorio en una etapa temprana puede ayudar a retrasar su curso.
Se necesitan futuros estudios de cohorte a gran escala para determinar el papel de la inflamación crónica en la generación de fibrosis intersticial y la eficacia del tratamiento antiinflamatorio para retrasar su progresión.
Los autores admitieron ciertas limitaciones en su investigación.
En primer lugar, se trató de un estudio de un solo centro con un tamaño de muestra pequeño, centrado en una población de miocardiopatía hipertrófica relativamente joven que se había sometido a cirugía y que en su mayoría presentaba síntomas leves, predominantemente de clase II de la NYHA, que no es representativa de la población general de miocardiopatía hipertrófica y puede haber introducido sesgo de paciente.
Además, los resultados pudieron diferir en pacientes mayores y más mórbidos que requirieron ablación septal con alcohol.
En segundo lugar, las conclusiones de los autores chinos se derivaron del análisis de 14 factores inflamatorios, posiblemente pasando por alto citocinas cruciales adicionales o marcadores inflamatorios que desempeñan un papel en la patología de la miocardiopatía hipertrófica.
Se necesitan estudios futuros para investigar las asociaciones entre otros marcadores inflamatorios, como la familia del colágeno y la supresión soluble de la tumorigenicidad-2, que se ha informado que están asociados con las vías de FM.
Además, el uso creciente del mapeo T1 evaluado mediante CMR como un sustituto no invasivo para la fibrosis de reemplazo podría haber mejorado la exhaustividad del análisis.
Por lo tanto, se justifica una mayor investigación.
Finalmente, las muestras histológicas analizadas se obtuvieron del septo subaórtico extirpado, lo que no representa la extensión de la fibrosis difusa en los pacientes.
Sin embargo, obtener todo el miocardio para la evaluación de la fibrosis es un desafío.
En resumen, los autores demostraron que los marcadores inflamatorios estuvieron asociados con la FM histopatológica en pacientes con miocardiopatía hipertrófica, lo que sugirió que la fibrosis es un proceso activo modificado por una respuesta inflamatoria.
Dada la lenta progresión de la FM en la miocardiopatía hipertrófica, el tratamiento antiinflamatorio en las primeras etapas puede retrasar su progresión.
Se necesitan más estudios para explorar tal desarrollo de la fibrosis en la miocardiopatía hipertrófica, así como los cambios en los marcadores inflamatorios y su papel en dicha progresión.
* Guo X, Zhang J, Huang M, Song C, Nie C, Zheng X, Wang S, Huang X. Systemic inflammation is associated with myocardial fibrosis in patients with obstructive hypertrophic cardiomyopathy. ESC Heart Fail. 2024 Oct 17. doi: 10.1002/ehf2.15109. Epub ahead of print. PMID: 39417989.
