La tirzepatida reduce la masa del VI y el tejido adiposo paracardíaco en la insuficiencia cardíaca relacionada con la obesidad
Un ensayo internacional multicéntrico controlado y aleatorizado que se propuso analizar el rol de la tirzepatida indicada en pacientes obesos que cursan con insuficiencia cardíaca como subestudio SUMMIT CMR, con el objetivo de reducir la adiposidad paracardíaca, fue publicado en la edición del 25 de febrero de 2025 del JACC*.
La NOTICIA DEL DÍA, hoy se ocupará de este tema.
Los autores partieron de señalar que la obesidad es un factor de riesgo conocido para la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (ICFEp) y se considera un fenotipo distintivo con una remodelación más concéntrica en comparación con quienes no presentan obesidad.
La ICFEp relacionada con la obesidad se asocia con un aumento del volumen cardíaco total debido a la expansión del volumen plasmático.
El tejido adiposo epicárdico (TAE) también aumenta en la ICFEp en personas obesas y se asocia con eventos adversos.
El TAE puede contribuir a la ICFEp mediante la acción de las adipocitocinas proinflamatorias secretadas localmente.
El TAE y el tejido adiposo pericárdico también pueden actuar comprimiendo el corazón y dificultando su llenado, a la vez que reducen la secreción de péptidos natriuréticos debido a la disminución de la distensión de la cavidad.
Se ha demostrado que el agonista del receptor del péptido similar al glucagón-1 (AR GLP-1), semaglutida, beneficia a los pacientes con ICFEp relacionada con la obesidad.
Los mecanismos cardíacos pueden estar relacionados con la remodelación inversa del ventrículo izquierdo (VI) o con reducciones en el TAE.
Sin embargo, en el único ensayo aleatorizado de AR GLP-1 en pacientes con ICFEp hasta la fecha, no se observó que la semaglutida afectara la masa del VI ni redujera el TAE, aunque se observaron reducciones favorables en la remodelación auricular izquierda (AI) mediante ecocardiografía.
El ensayo SUMMIT ( NCT04847557 ) demostró que la combinación de AR GLP-1 y agonista del receptor del polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP) tirzepatida condujo a una pérdida de peso significativa y una disminución del 38% en el punto final combinado de muerte y empeoramiento de eventos de insuficiencia cardíaca en la HFpEF relacionada con la obesidad.
El subestudio de resonancia magnética cardíaca (RMC) del ensayo SUMMIT fue diseñado para examinar los efectos de la tirzepatida en la estructura y función cardíacas, con la hipótesis subyacente de que reduciría la masa del VI y el EAT, lo que a su vez podría ser la base de algunos de los efectos beneficiosos en eventos cardiovasculares.
A manera de resumen de lo dicho hasta aquí, vale subrayar que la obesidad es un factor de riesgo conocido para la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (ICFEp) y se considera un fenotipo distintivo con una remodelación más concéntrica.
El tejido adiposo epicárdico (TAE) también aumenta en la ICFEp relacionada con la obesidad y se asocia con eventos adversos.
En cuanto a los objetivos, el subestudio de resonancia magnética cardíaca (RMC) del ensayo SUMMIT tuvo como propósito examinar los efectos de la tirzepatida sobre la estructura y la función cardíaca con la hipótesis subyacente de que reduciría la masa del ventrículo izquierdo (VI) y la TAE en la ICFE relacionada con la obesidad.
Para ello, un total de 175 pacientes con ICFEp relacionada con la obesidad, provenientes del estudio original con tirzepatida (2,5 mg subcutáneos semanales, con aumento máximo de 15 mg semanales) o placebo equivalente, se sometieron a una RMC basal, que consistió en imágenes de cine multiplanar.
Un total de 106 pacientes completaron la RMC y obtuvieron una calidad de imagen adecuada para el análisis de la estructura y función del VI y la aurícula izquierda, así como del tejido adiposo paracardíaco (epicárdico y pericárdico), tanto basalmente como a las 52 semanas.
El criterio de valoración principal preespecificado de este subestudio fueron los cambios intergrupales en la masa del VI.
Así, se observó que la masa del VI disminuyó en 11 g (IC del 95 %: −19 a −4 g) en el grupo tratado (n = 50) cuando se corrigió para placebo (n = 56) ( P = 0,004).
El tejido adiposo paracardíaco disminuyó en el grupo tratado en 45 ml (IC del 95 %: −69 a −22 ml) cuando se corrigió para placebo ( P < 0,001).
El cambio en la masa del VI en el grupo tratado se correlacionó con los cambios en el peso corporal ( P < 0,02) y tendió a correlacionarse con los cambios en la circunferencia de la cintura y la presión arterial ( P = 0,06 para ambos).
El cambio de masa del VI también se correlacionó con los cambios en el volumen telediastólico del VI y los volúmenes telediastólico y telesistólico de la aurícula izquierda ( P < 0,03 para todos).
Discutiendo sus observaciones, los autores afirmaron que el subestudio RMC del ensayo SUMMIT demostró que el tratamiento con tirzepatida en la ICFEp relacionada con la obesidad redujo la masa del VI y el tejido adiposo paracardíaco en comparación con placebo.
La tirzepatida no tuvo efecto, en comparación con placebo, sobre el volumen telesistólico del VI, la función global o regional del VI, ni sobre los volúmenes, la función o la deformación de la AI.
En los pacientes tratados con tirzepatida, la reducción de la masa del VI se asoció con cambios en el peso corporal y tendió a correlacionarse con el perímetro abdominal.
La reducción de la masa del VI tendió a correlacionarse con cambios en la presión arterial sistólica y también se asoció con cambios en el volumen telediastólico del VI, el volumen sistólico, el volumen telediastólico de la AI y el volumen telesistólico de la AI.
Al inicio, la masa media del VI, los volúmenes y la fracción de eyección fueron similares a los de un estudio previo de RMC en una población con ICFEp.
En este último estudio se midió el diámetro de la AI, pero no los volúmenes, por lo que no se puede realizar una comparación.
En el presente estudio, el TAE fue menor que el medido en el estudio de Nakamori et al., mientras que los valores del tejido adiposo paracardíaco fueron similares a lo que se denominó «TAE» en este último estudio.
Las razones de la diferencia entre los estudios no están claras.
En el presente, se tuvo cuidado de diferenciar meticulosamente el tejido adiposo epicárdico y pericárdico utilizando la capa pericárdica visceral como referencia.
Este fue el primer estudio que demostró una reducción en la masa del VI debido a la terapia con GIP/GLP-1 AR en HFpEF relacionada con la obesidad.
Un meta-análisis de 15 ensayos de 898 pacientes con o sin diabetes tratados con GLP-1 AR demostró una reducción en la masa del VI de una media de 4 g, mucho menor que la reducción de 11 g observada en el presente estudio.
En el estudio STEP-HFpEF (Semaglutida en Pacientes con Insuficiencia Cardíaca con Fracción de Eyección Preservada y Obesidad) en una población de pacientes similar al presente estudio, no se observó una reducción de la masa del VI en el grupo de semaglutida durante 52 semanas de terapia, pero esto puede deberse en parte a que la masa del VI se midió por ecocardiografía, que es menos sensible a los cambios en esta medida.
Estudios previos mostraron que, debido a la reproducibilidad mejorada entre estudios de RMC, los tamaños de muestra para ensayos clínicos que buscan buscar cambios en la masa del VI pueden ser significativamente más pequeños en comparación con la ecocardiografía.
Esto se demostró en el presente estudio con un total de 106 pacientes, en comparación con el estudio de Solomon et al., que incluyó a 363 pacientes con masa ventricular izquierda medida mediante ecocardiografía.
También es posible que los efectos de la tirzepatida y la semaglutida sobre la masa ventricular izquierda difieran.
Es posible que el agonismo de GIP con tirzepatida conduzca a una mayor reducción de la masa ventricular izquierda.
Hay escasez de datos con respecto a la reducción de la masa del VI y la mejora de los resultados en la ICFEp.
Se ha demostrado que las presiones de llenado del VI estimadas ecocardiográficamente mejoran con el agonista del receptor GLP-1 en la ICFEp, como se muestra en el subestudio ecocardiográfico STEP-HFpEF con una mejor velocidad de la onda E, la relación de velocidad de entrada mitral temprana/tardía y la velocidad de entrada mitral temprana/velocidad anular mitral diastólica temprana.
El volumen de la AI se redujo en 6 mL con el tratamiento también en el subestudio ecocardiográfico STEP-HFpEF, pero el cambio en los volúmenes de la AI no fue diferente al placebo en el presente estudio.
Esto pudo deberse a una menor potencia en el presente estudio o a que se utilizó un método biplano para analizar los volúmenes de la AI en lugar de un enfoque de Simpson modificado a partir de imágenes de eje corto.
En el metaanálisis de estudios de agonista del receptor GLP-1 en diabetes discutido previamente, la disminución del volumen de la AI de 8 mL fue similar a la observada en el presente estudio, pero no se observaron cambios en el volumen telediastólico del VI.
Subrayaron que el tejido adiposo paracardíaco es un marcador sustituto del tejido adiposo visceral.
Se ha planteado la hipótesis de que el tejido adiposo paracardíaco actúa de manera paracrina, con la liberación de adipocitocinas proinflamatorias y profibróticas y un exceso de ácidos grasos libres con la consiguiente acumulación de lípidos intramiocárdicos e inflamación y fibrosis miocárdica.
El tejido adiposo paracardíaco (tejido adiposo epicárdico y pericárdico) en pacientes con obesidad también puede perjudicar la relajación del VI y aumentar las presiones de llenado cardíaco, debido a los aumentos de la restricción extrínseca en el corazón en la HFpEF relacionada con la obesidad.
Sin embargo, en el estudio actual, el cambio en la grasa paracardíaca estuvo acompañado de disminuciones (no aumentos) en el volumen telediastólico del VI.
Las mediciones de la masa del VI no distinguieron entre el volumen cardiomiocitos y el volumen extracelular (VCE), por lo que se desconoce si la tirzepatida redujo la hipertrofia de los cardiomiocitos, la fibrosis intersticial o ambas.
En un estudio aleatorizado reciente realizado mediante tomografía computarizada sin contraste en un análisis secundario preespecificado del ensayo STOP (Efecto del tratamiento con semaglutida en la progresión de la aterosclerosis coronaria), se demostró que el AR GLP-1 semaglutida redujo la grasa paracardíaca (TAE) en 19,3 mm³ en comparación con placebo en 115 pacientes diabéticos con enfermedad coronaria conocida.
Los resultados principales de este ensayo, es decir, los efectos sobre la aterosclerosis coronaria no calcificada, aún no se han publicado.
En el análisis ecocardiográfico del estudio STEP-HFpEF, no se informaron los efectos de la semaglutida sobre la grasa paracardíaca.
La reducción del volumen de tejido adiposo paracardíaco en el grupo tratado con tirzepatida se debió a la disminución de la grasa pericárdica, no de la epicárdica.
Este hallazgo demuestra la capacidad de la RMC para diferenciar estos dos depósitos de grasa.
El efecto sobre la grasa pericárdica refleja el efecto de la tirzepatida sobre la grasa visceral.
A diferencia del estudio mencionado anteriormente sobre el AR GLP-1, no se observó ningún efecto sobre el volumen de grasa epicárdica, pero la tirzepatida podría tener un efecto sobre la biología del TAE que no se puede discernir mediante RMC.
Los autores admitieron limitaciones del estudio y proyectaron direcciones futuras a esta línea de investigación.
Un total de 58 (33%) de 175 participantes tuvieron imágenes de RMC inadecuadas para el análisis del criterio de valoración principal a pesar de un protocolo sencillo.
Los sitios incluidos en el subestudio SUMMIT CMR pudieron realizar RMC pero no fueron necesariamente expertos en la realización de RMC, y la obesidad puede haber dificultado la adquisición de imágenes, la sincronización electrocardiográfica adecuada y la retención de la respiración.
La única diferencia entre los excluidos o a quienes no se les tomaron imágenes a las 52 semanas y los incluidos en el análisis final fue el país de origen, la etnia y pequeñas diferencias en la altura y la presión arterial sistólica.
Los volúmenes de la aurícula izquierda se analizaron a partir de imágenes biplanares de eje largo en lugar de un método de Simpson modificado a partir de pilas de imágenes de eje corto, lo que puede conducir a una menor reproducibilidad.
El mapeo T1 para medir el VEC no se realizó como parte del protocolo de RMC, en gran parte debido a su complejidad en un ensayo internacional multicéntrico.
La medición de T1 y ECV podría haber sido instructiva en cuanto a si los cambios en la masa del VI con tirzepatida se debieron a una masa reducida de cardiomiocitos, fibrosis intersticial o ambas.
También existe cierta evidencia de que la esteatosis intramiocárdica contribuye a la fibrosis intersticial en la HFpEF, especialmente en mujeres.
Estudios futuros que utilicen el mapeo T1 serán importantes para dilucidar esto.
Además, no se realizó imágenes de realce tardío con gadolinio, aunque es poco probable que esta población demuestre cantidades significativas de fibrosis de reemplazo miocárdico.
La estructura y función del ventrículo derecho no fueron análisis preespecificados en el presente estudio.
Los criterios de valoración más allá del volumen del tejido adiposo podrían volverse importantes en el estudio de la HFpEF.
Los investigadores han demostrado la capacidad de utilizar la RMC para evaluar la composición de ácidos grasos (saturados vs. insaturados) dentro del TAE, y esto puede diferenciar mejor los subtipos de HFpEF y la respuesta a la terapia que el volumen solo.
Como conclusiones, el subestudio CMR del ensayo SUMMIT demostró que el tratamiento con tirzepatida en la ICFEp relacionada con la obesidad condujo a una reducción de la masa del VI y del tejido adiposo paracardíaco en comparación con placebo, y que los cambios en la masa del VI se correlacionaron con la pérdida de peso.
Una reducción de la masa del VI y del tejido adiposo paracardíaco podría contribuir a la reducción de los eventos de insuficiencia cardíaca observados en el ensayo principal SUMMIT.
* Kramer CM, Borlaug BA, Zile MR, Ruff D, DiMaria JM, Menon V, Ou Y, Zarante AM, Hurt KC, Murakami M, Packer M; SUMMIT Trial Study Group. Tirzepatide Reduces LV Mass and Paracardiac Adipose Tissue in Obesity-Related Heart Failure: SUMMIT CMR Substudy. J Am Coll Cardiol. 2025 Feb 25;85(7):699-706. doi: 10.1016/j.jacc.2024.11.001. Epub 2024 Nov 18. PMID: 39566869.
