¿Las mujeres se benefician igual que los hombres del CDI en prevención primaria?
La NOTICIA de LAHRS que comparten los colegas de CARDIOLATINA, hoy se ocupará de un artículo publicado en Europace de junio donde se formula una intrigante pregunta acerca de si ¿Las mujeres se benefician igual que los hombres del cardiodesfibrilador implantable en prevención primaria*?
Señalan los autores del grupo internacional de Inglaterra, India y Francia, responsables del articulo que tradicionalmente, las mujeres han estado y siguen estando insuficientemente representadas en la investigación en muchas áreas importantes de la cardiología, y las recomendaciones de directrices que también abarcan a las mujeres se basan principalmente en investigaciones realizadas principalmente en hombres.
Sin embargo, hay una causa plausible para creer que el sexo puede tener una influencia potencial en el beneficio derivado de los cardiodesfibriladores implantables, solos o en asociación con la terapia de resincronización cardíaca.
Evaluaron la posible relación entre el sexo y los resultados con el implante de CDI en el contexto de la prevención primaria, al agrupar los resultados de los ensayos MUSTT, MADIT-II, DEFINITE, COMPANION, SCD-HeFT y DANISH en un metanálisis.
Así, agruparon los resultados para pacientes femeninos y masculinos por separado.
Los resultados sugieren que las mujeres como grupo no parecen obtener un beneficio de supervivencia significativo del CDI en prevención primaria, al contrario que los hombres.
Esto, a su vez, también puede haber contribuido a una subestimación relativa del beneficio del CDI entre los hombres cuando se consideran los resultados en total.
Es hora de que las comunidades médicas y de investigación cuestionen activamente el presunto beneficio general de los CDI independientemente del sexo y participen en esfuerzos científicos sistemáticos para evaluar definitivamente el valor de esta intervención en las mujeres.
Las mujeres tradicionalmente han estado y siguen estando insuficientemente representadas en la investigación en muchas áreas importantes de la cardiología. En consecuencia, las recomendaciones de las guías, que también incluyen a las mujeres, se basan principalmente en investigaciones realizadas predominantemente en hombres.
Un ejemplo claro de problemas que surgen de la extrapolación de datos entre géneros ocurre con las guías existentes para el cardiodesfibrilador implantable en prevención primaria (CDI); sin embargo, este problema ha recibido escasa atención hasta el momento.
Actualmente, el CDI está ampliamente indicado para la prevención primaria de la muerte súbita cardíaca (SCD por sus siglas en inglés) en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección baja (≤30-35%), sin diferenciación por sexo.
Esto se basa en gran medida en la evidencia de cuatro ensayos controlados aleatorios principales: SCD-HeFT, MADIT-II, DEFINITE y, en menor medida, del MUSTT.
Además, el estudio COMPANION ha demostrado el beneficio de la terapia de resincronización cardíaca (TRC), con o sin un CDI, en comparación con la terapia médica óptima.
Sin embargo, como suele ser el caso con otras áreas de investigación en cardiología, las mujeres han estado significativamente subrepresentadas en los ensayos de CDI (que van del 9.7% de los pacientes en el ensayo MUSTT al 28.8% en DEFINITE).
Existe una causa plausible para creer que el sexo puede tener una influencia potencial en el beneficio derivado del CDI, solo o en asociación con CRT. En primer lugar, las mujeres tienen un riesgo sustancialmente menor de muerte por todas las causas en comparación con los hombres, con el ensayo SCD-HeFT que muestra que las mujeres tratadas con placebo tienen una mortalidad más baja a los 5 años que los hombres tratados con CDI.
En segundo lugar, hay evidencia que sugiere que las mujeres son menos propensas a desarrollar arritmias ventriculares potencialmente mortales y MS en comparación con los hombres, y ocurre más tarde en la vida en promedio.
En tercer lugar, se ha descrito que las mujeres tienen una mayor probabilidad de respuesta a la TRC en comparación con los hombres.
Por lo tanto, en el contexto de la TRC concomitante, esta mayor tasa de respuesta en las mujeres puede reducir aún más su riesgo de arritmias ventriculares y MSC.
El reciente gran estudio multicéntrico en el contexto de la TRC en prevención primaria ha demostrado que la adición de un desfibrilador podría brindar un beneficio adicional solo en pacientes masculinos bien seleccionados.
Esto es probablemente el resultado del bajo riesgo de MSC entre las mujeres en general, independientemente de la presencia del desfibrilador, especialmente en el contexto de la miocardiopatía dilatada no isquémica.
Los autores evaluaron la posible relación entre el sexo y los resultados con el implante de CDI en el contexto de la prevención primaria, al agrupar los resultados de los ensayos MUSTT, MADIT-II, DEFINITE, COMPANION, SCD-HeFT y DANISH en un metanálisis.
Dado que el primer estudio MADIT tuvo la inducibilidad de la taquicardia ventricular a pesar de la procainamida intravenosa como criterio de inclusión, que actualmente tiene una aplicabilidad limitada en la práctica clínica, se optó por no incluirlo en el presente análisis.
Del mismo modo, los ensayos DINAMIT e IRIS no se incluyeron porque el implante de CDI no se recomienda actualmente después de un infarto agudo de miocardio.
Los resultados fueron agrupados para pacientes femeninos y masculinos por separado. Se usaron modelos de efectos aleatorios dada la heterogeneidad conocida en el diseño de los ensayos incluidos.
Las proporciones de riesgo (HR) se usaron como una medida del efecto del tratamiento y se realizaron comparaciones por parejas para el punto final primario de mortalidad total por cualquier causa.
Como se esperaba, las pacientes femeninas representaron una minoría en todos los ensayos, que variaron del 9.7% de los pacientes en el ensayo MUSTT al 28.8% en DEFINITE o al 32.2% en COMPANION.
Dos estudios incluyeron pacientes con miocardiopatía isquémica solamente (MUSTT y MADIT-II), mientras que DEFINITE y DANISH se enfocaron en pacientes con miocardiopatía no isquémica. SCD-HeFT y COMPANION incluyeron tanto pacientes isquémicos como no isquémicos.
La terapia de resincronización cardíaca se utilizó en los ensayos COMPANION y DANISH. De acuerdo con los criterios del Consenso de Delphi para ensayos controlados aleatorios, la calidad del estudio fue alta ya que todos los estudios tenían un método de aleatorización claramente establecido, grupos de referencia similares con respecto a los predictores pronósticos más importantes, análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis)
En general, 5356 pacientes varones [2377 que recibieron ICD frente a 2979 en terapia médica óptima (OMT) solos] siguieron durante aproximadamente 17 270 pacientes-años y fueron incluídos 1578 pacientes mujeres (735 CDI frente a 843 OMT solos) con un seguimiento de aproximadamente 5231 pacientes-años. Los datos combinados revelaron que, en los hombres, la presencia del CDI se asoció con un menor riesgo de mortalidad en comparación con la OMT sola [HR = 0,75; intervalo de confianza (IC) del 95%: 0,67-0,84; P <0,001; I [ 2 ] = 11%].
Al excluir la comparación CRT-D vs. OMT del ensayo COMPANION, aún se observó una reducción significativa en la mortalidad en el grupo de CDI (HR agrupada = 0,76; IC del 95%: 0,67-0,86; P<0.001).
En contraste con los hallazgos observados entre los hombres, el CDI no se asoció con una mejor supervivencia en pacientes femeninos en comparación con la OMT sola en el análisis agrupado (HR = 0,93; IC del 95%: 0,68 a 1,27; P = 0,63; I = 36 %).
Después de eliminar los datos del ensayo COMPANION, la HR agrupada fue de 1,01 (IC del 95%: 0,73 a 1,39, P = 0,96). Cuando se usaron los datos del seguimiento a largo plazo de MADIT-II, la FC combinada fue de 0,95 (IC del 95%: 0,73-1,22, P = 0,67).
Los resultados antes mencionados sugieren que, en el contexto específico de la prevención primaria, las mujeres como grupo no parecen obtener un beneficio de supervivencia significativo del implante de un cardiodesfibrilador en prevención primaria, al contrario que los hombres.
Esto, a su vez, también puede haber contribuido a una subestimación relativa del beneficio del ICD entre los hombres cuando se consideran los resultados en total. El beneficio limitado del implante para la prevención primaria en mujeres ya había sido sugerido por metanálisis anteriores antes de la publicación del ensayo DANISH.
Todos los ensayos principales que respaldan el uso de CDI de prevención primaria se publicaron a finales de la década de 1990 y principios de la de 2000, con pacientes aleatorizados hace 15-26 años.
El beneficio del CDI se observó consistentemente en todos los ensayos. Sin embargo, no es discutible que el tratamiento y el resultado de los pacientes con insuficiencia cardíaca, tal como se observa en la práctica clínica diaria, hayan cambiado en el último cuarto de siglo.
De hecho, la terapia de fondo y la terapia con dispositivo CRT han mejorado a lo largo del tiempo de los estudios aleatorizados de CDI: por ejemplo, (i) el uso de betabloqueantes aumentó de 69 a 70% en los ensayos MADIT-II y SCD-HeFT a 92% en DANISH y (ii) uso de CRT en el 58% de pacientes DANISH versus no TRC en MADIT-II o SCD-HeFT.
Se ha demostrado que la terapia de resincronización cardíaca reduce el riesgo de MS incluso en ausencia del CDI.
De ahora en adelante, no está claro si la magnitud del beneficio del CDI ha cambiado desde la publicación de MADIT-II o SCD-HeFT.
El ensayo DANISH publicado recientemente ha proporcionado una estimación más actualizada del valor del CDI en pacientes no isquémicos. Este estudio sugirió que los pacientes no isquémicos como grupo no se benefician del CDI, aunque una cohorte más joven todavía puede obtener algún beneficio.
Aunque algunos autores han propuesto que el tamaño relativo del efecto de reducción de la mortalidad del CDI en prevención primaria ha permanecido relativamente constante a lo largo del tiempo independientemente de su etiología, la tasa más baja de eventos generales observada en el ensayo DANISH se tradujo en un tamaño del efecto de reducción de la mortalidad absoluta más bajo y en un número significativamente más alto para tratar.
Es importante destacar que su análisis de subgrupos basado en el sexo no mostró ningún beneficio o tendencia para el beneficio en las mujeres (HR = 1.03, P = 0.92), un hallazgo similar al de los ensayos SCD-HeFT y DEFINITE.
Existe evidencia razonable que sugiere que los CDI pueden ser de menor beneficio en las mujeres. Las mujeres en general tienen una menor susceptibilidad a la arritmia ventricular en comparación con los hombres y son menos vulnerables a la muerte súbita.
Además, menos muertes son repentinas, independientemente de la gravedad de la insuficiencia cardíaca.
Aunque el hecho de que las mujeres tengan una mayor prevalencia de miocardiopatía no isquémica puede explicar parte de esta variabilidad, su menor riesgo arrítmico se observa independientemente de la presencia / ausencia de enfermedad arterial coronaria.
Las causas subyacentes del perfil arrítmico menos agresivo de las mujeres no están claras. Se han propuesto varios mecanismos: diferencias hormonales que afectan la vulnerabilidad arrítmica, diferente respuesta autonómica al estrés, grado de activación vagal, diferencias en la repolarización cardíaca, variantes genéticas que influyen en los receptores adrenérgicos, adherencia a un estilo de vida de bajo riesgo y factores nutricionales, conductuales y psicológicos.
También es digno de mención que, en general, las mujeres responden mejor a la TRC que los hombres.
Los respondedores y super respondedores a CRT tienen un menor riesgo de arritmias ventriculares.
Dos metanálisis recientes revelaron que (i) el beneficio potencial del CDI en estudios de TRC disminuye con un porcentaje creciente de pacientes mujeres y (ii) el riesgo de MSC entre pacientes con marcapasos-CRT disminuye con un porcentaje cada vez mayor de pacientes femeninas .
La adición de un desfibrilador podría brindar beneficios adicionales solo en pacientes masculinos bien seleccionados.
En nuestro estudio de cohortes multicéntrico de pacientes con TRC de prevención primaria, se ha demostrado que la posible falta de beneficio del CDI en pacientes con TRC en mujeres era probablemente el resultado de su riesgo mucho menor de MS (especialmente en aquellas con miocardiopatía dilatada no isquémica).
De hecho, entre las mujeres con un marcapasos biventricular, solo el 2,2% del exceso de mortalidad en comparación con el desfibrilador CRT se relacionó con la MS.
Los análisis de subgrupos nunca deben ser sobreinterpretados, ya que la causalidad verdadera solo puede ser evaluada inequívocamente a través de un ensayo controlado aleatorizado.
Sin embargo, aunque el metaanálisis presentado, basado en análisis de subgrupos, debe considerarse principalmente como generador de hipótesis, nuestros hallazgos deberían requerir más investigación para aclarar específicamente el papel de los CDI en las mujeres. Ahora es el momento para que las comunidades médicas y de investigación cuestionen activamente el presunto beneficio general de los CDI independientemente del sexo y participen en esfuerzos científicos sistemáticos para evaluar definitivamente el valor de esta intervención en las mujeres.
* Barra S, Providência R, Boveda S, Narayanan K, Virdee M, Marijon E5, Agarwal S. Do women benefit equally as men from the primary prevention implantable cardioverter-defibrillator? Europace. 2018 Jun 1;20(6):897-901. doi: 10.1093/europace/eux203.
